Alternatyvūs kovos su Alzheimerio liga tikslai: sutelkite dėmesį į astrocitus 2 dalis

2.3. Išsiskleidęs baltymų atsakas ir sugedusi proteostazė

AD yra neurologinė liga, kuriai būdingas visur esantis netinkamai susilankstytų ir agreguotų baltymų ryšys, kurių vaidmuo ligos patogenezėje ir progresavime vis dar neaiškus.

Nervų sistema yra žmogaus smegenų valdymo centras. Tai sudėtinga sistema, atsakinga už visų mūsų kūno dalių funkcionavimą. Ši sistema apima mūsų mąstymą, veiksmus, emocijas, atmintį ir kt. Sveika nervų sistema yra būtina normaliai organizmo veiklai palaikyti ir atminčiai gerinti.

Daugelis žmonių susiduria su neurologinėmis ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio ar Parkinsono liga. Šios ligos gali turėti įtakos žmonių gyvenimo kokybei, tačiau tai nereiškia, kad jie negali turėti sveikos atminties. Yra daug būdų, kaip pagerinti ir pagerinti atmintį, net ir sergant šiomis ligomis.

Pirma, labai svarbu primygtinai reikalauti padidinti smegenų mankštos dažnumą ir intensyvumą. Tai galima pasiekti per įvairias pažinimo veiklas, tokias kaip knygų skaitymas, galvosūkių sprendimas, naujos kalbos mokymasis ar parkūro žaidimai. Tyrimai parodė, kad ši veikla gali sustiprinti smegenų koordinacinį gebėjimą, pagerinti koncentraciją ir pagerinti protinį aiškumą, taip pagerinant atmintį.

Antra, gera mityba ir miegas taip pat labai svarbūs. Kai kuriuose maisto produktuose, pvz., žuvyje ir chia sėklose, gausu omega{0}} riebalų rūgščių, kurios padeda palaikyti smegenų sveikatą. Kita vertus, miegas yra labai svarbus smegenų atsigavimui, nes miegas skatina atminties perdavimą ir konkrečios informacijos išsaugojimą.

Galiausiai, labai svarbu išlaikyti teigiamas emocijas. Ilgalaikis stresas, nerimas, baimė ir kitos emocijos gali paveikti žmonių atmintį. Priešingai, praktikuojant meditaciją, jogą ar kitus atsipalaidavimo būdus, galima sumažinti įtampą ir nerimą, o tai gali padėti pagerinti atmintį.

Apskritai, neurologinės ligos negali sutrukdyti mums turėti sveikos atminties. Taikydami daugybę teigiamų priemonių galime pagerinti savo smegenų veiklą ir skatinti sveiką nervų sistemą, taip siekdami geresnio gyvenimo ir geresnės atminties. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidacinį ir uždegiminį atsaką smegenyse ir taip apsaugoti žmogaus sveikatą. nervų sistema. Be to, Cistanche taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindamas neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šis poveikis gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimams ir neurodegeneracinėms ligoms.

Spustelėkite žinokite būdus, kaip pagerinti smegenų veiklą

Tačiau pagrįsta hipotezė, kad atsiranda reikšmingų baltymų homeostazės (proteostazės) disfunkcijos. Proteostazė yra sudėtinga, nes tam reikia, kad baltymai būtų konkrečios lokalizacijos, agregacijos, koncentracijos ir konformacijos.

Buvo pasiūlyta, kad keli AD įvykiai gali veikti kaip proteostazės trikdžiai, įskaitant NFT [86], neurouždegimą [87], pakitusį kalcio signalą [88], mitochondrijų energijos disbalansą [89] ir oksidacinį stresą [90].

Dauguma jų buvo siejami su endoplazmikretikuliu (ER) stresu [91]. ER yra esminė eukariotų organelė, atsakinga už visų sekrecinių ir membraninių baltymų sintezę ir lankstymą [92].

Fiziologinėmis sąlygomis, kai sintetinami aberrantiniai baltymai, ER eksportuoja juos į citozolį, kur jie nukreipiami į ubikvitino-proteasomų sistemą skaidymui [93].

Sergant AD, didžiulis klaidingai susilankstytų baltymų kaupimasis ER sukelia nesulenktų baltymų atsaką (UPR), sudėtingą signalizacijos sistemos streso atsaką, kuris organizuoja baltymų lankstymąsi ir inicijuoja apoptozę arba autofagiją negrįžtamai pažeistose ląstelėse [94]. Vis daugiau įrodymų rodo, kad ER. atsakas į stresą taip pat gali paveikti medžiagų apykaitos kelius, kurie generuoja A, o tai rodo tiesioginį jo vaidmenį AD etiologijoje.

Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad UPR signalizacijos įvykiai padidina BACE1 lygį, sukeldami A perprodukciją ir skatindami PSEN geno transkripciją [95].

2.4. Papildykite kaskadą ir neurouždegimą

Uždegimas buvo pripažintas pagrindiniu AD patologijos komponentu [96], galinčiu netgi prisidėti prie ligos progresavimo [97, 98]. Nustatyta, kad AD dalyvauja keli transkripcijos veiksniai, susiję su uždegiminiais atsakais.

Pavyzdžiui, CCAAT/stiprintuvą surišančio baltymo (c/EBP) šeimos transkripcijos faktorių skaičius yra padidėjęs AD pacientų smegenyse, palyginti su sveikų kontrolinių asmenų [99], ir buvo nustatyta, kad jis skatina mikroglijos neurouždegiminį atsaką [100]. Kitas pavyzdys yra NF-kB kelias, kuris kontroliuoja citokinų gamybą ir ląstelių išgyvenimą, kuris yra stipriai susijęs su ADneuro uždegimu [101].

Tiek klasikinį, tiek alternatyvų komplemento kelią in vitro sukelia fibrilinis A [102] ir NFT [103]. Ligos ir žmogaus AD gyvūnų modeliuose senatvinės plokštelės kolokalizuojasi su mikroglijomis ir daugeliu komplemento kaskados baltymų [62,104–106]. Be to, žmogaus AD smegenyse yra komplemento aktyvacijos požymių tose pačiose srityse, kuriose yra senatvinių plokštelių ir NFT [107].

Komplemento faktoriai yra padidėję progresuojant AD, greičiausiai kaip bendra reakcija į nenormalų baltymų nusėdimą ir kitus smegenų pažeidimus, atsirandančius AD smegenyse [108–110].

Tai nenuostabu, nes komplemento kaskada yra pagrindinis įgimtos imuninės sistemos veiksnys, skatinantis greitą patogenų, apoptotinių ląstelių ir jų liekanų pašalinimą, taip pat uždegiminio imuninio atsako mastą ir nutraukimą [111]. Kai kurie komplemento kaskados komponentai atlieka pagrindinį vaidmenį genint sinapsę.

Šis procesas yra aktyvus ir esminis nervų sistemos vystymosi metu. Tačiau suaugusiųjų smegenyse jis retai pastebimas, kai manoma, kad jo atsiradimas yra žalingas, kaip ir AD smegenyse. Iš tiesų, AD ir gyvūnų senėjimo modeliuose buvo pranešta apie pernelyg didelį komplemento sukeltą sinapsių genėjimą [112–114].

Nepaisant to, kai kurie žmonių įrodymai rodo komplemento baltymų koncentracijos kraujyje ir smegenų skystyje (CSF) neatitikimą [110], o tai pabrėžia patologijos heterogeniškumą, o tai apsunkina kelią naudojant komplemento baltymus kaip diagnostinius biomarkerius. Tačiau komplemento komponentai taip pat gali būti potencialūs nauji terapiniai taikiniai [111, 115].

Ikiklinikiniuose neurodegeneracinių sutrikimų modeliuose specifinių komplemento baltymų slopinimas turėjo teigiamą poveikį [116, 117]. Deja, kraujo-smegenų barjeras (BBB) ​​nėra prieinamas dabartiniams papildams skirtoms terapijoms, todėl vaistų kūrimas yra sudėtingas [117]. Be to, molekuliniai mechanizmai, kuriais grindžiamas uždegiminis procesas, pastebėtas sergant AD, dar nebuvo iki galo išaiškinti.

Tai galėtų paaiškinti klinikinių tyrimų, atliktų naudojant įprastinius priešuždegiminius vaistus, nesėkmę [118–122]. Neurouždegimas yra sudėtingas gynybinis procesas, labai svarbus smegenų homeostazei išsaugoti, kuris tam tikromis aplinkybėmis tampa žalingas, o tai nėra visiškai suprantama.

Šiuo metu pripažįstama, kad bet koks smegenų pažeidimas skatina glijos ląstelių aktyvaciją gynybiniame, konservatyviame procese, kuriuo siekiama atkurti prarastą homeostazę. Tiek morfologiniai, tiek funkciniai daugiausia, bet ne išimtinai, mikroglijos ir astrocitų modifikacijos atsiranda kartu su uždegimą skatinančia aplinka [19]. ].

Mikrogliacelės, kurios yra imuninės centrinės nervų sistemos (CNS) kontrolieriai, yra pirmosios ląstelės, reaguojančios stipriu uždegiminiu atsaku, todėl suaktyvėja kitų tipų glijos ląstelės, įskaitant astrocitus [123, 124].

Jei dirgikliai, aktyvuojantys glialines ląsteles, yra labai intensyvūs ir (arba) ilgalaikiai ir (arba) jų neatsveria pertraukimo signalas, gali atsirasti reaktyvioji gliozė ir sutrikti normalus smegenų funkcionavimas, o tai netgi gali sukelti neuronų mirtį [125]. Tačiau tikslus laikas ir mechanizmai, kurie neurouždegimą paverčia iš fiziologinio į patologinį procesą, vis dar nėra ištirti [126, 127].

Todėl pagrindinių molekulinių ir ląstelių mechanizmų išaiškinimas leistų mokslininkams sukurti ir išbandyti naujus ir, tikiuosi, veiksmingus farmakologinius gydymo būdus. Pavyzdžiui, neseniai atliktas tyrimas nustatė neigiamą transkripcijos faktoriaus c/EBPb reguliatorių, atsakingą už mikroglijos sukeltą neurouždegimą, kuris galėtų būti naujas AD terapinis taikinys [100].

Pažymėtina, kad c / EBPb taip pat išreiškia astrocitai. Taigi, papildomi tyrimai turėtų apimti galimybes nukreipti skirtingus ląstelių tipus, dalyvaujančius neurouždegiminiame procese.

2.5. Neuroenergetinė hipotezė

Gliukozė yra pagrindinis smegenų energijos kuras, kuris kerta BBB per GLUT1, su membrana susietą gliukozės transporterį. Ir senėjimas, ir AD yra susiję su GLUT1 sumažėjimu [128, 129].

Be to, transgeniniai pelių modeliai rodo ryšį tarp sumažėjusio GLUT1 tankio ir A peptidų kaupimosi [129, 130]. Vyresnio amžiaus žmonėms buvo nustatytas ryšys tarp gliukozės hipometabolizmo ir apoE genotipo [131]. Pagrindinis signalas, tarpininkaujantis gliukozės įsisavinimui ląstelėse, yra kasos hormono insulino sąveika su jo receptoriumi.

AD sergantiems pacientams yra didelis insulino kiekis plazmoje, o mažas CSF insulino ir smegenų insulino receptorių kiekis. Tačiau atsparumas insulinui buvo koreliuojamas su demencija, o {0}tipo diabetu sergantiems pacientams yra daug didesnė rizika susirgti AD [132]. Iš tiesų, gliukozė veikia kaip atminties stiprinimo priemonė, nes neuronų aktyvumas yra glaudžiai susijęs su gliukozės panaudojimu [133].

Naudodami 5xFAD peles kaip AD modelį, Andersen ir kt. parodė, kad neuronų GABA sintezę smegenyse tiesiogiai veikia gliukozės hipometabolizmas astrocituose [134]. Normaliomis sąlygomis astrocitai gamina ATP ir laktatą, kurie išsiskiria maitinti kaimyninius neuronus, vadinamą astrocitų ir neuronų laktato šaudyklėmis, kurios energingai palaiko neuronus, atsižvelgiant į jų didelius energijos poreikius, pvz., veikimo potencialo sudegimą [135–137] .

Šis šaulys yra būtinas ilgalaikiam potencijai [135]. Berchtold ir kt. pranešė, kad daugelis genų, dalyvaujančių mitochondrijų bioenergetikoje, buvo sureguliuoti vyresnio amžiaus asmenims, turintiems lengvą pažinimo sutrikimą (MCI), palyginti su amžiumi atitinkančiomis kontrolėmis, tačiau sumažino visišką AD pacientų reguliavimą [138]. Visi šie įrodymai prisidėjo prie vadinamosios neuroenergetichipotezės, kuri teigia, kad lėtinis progresuojantis smegenų ląstelių badas gali sukelti energijos trūkumo stresą.

Tai sumažina neuronų uždegimą ir sukelia perėjimą nuo kelių, susijusių su fiziologiniu APP metabolizmu, prie patologinių, susijusių su A / taus gamyba [139], galiausiai sukeliančiu AD.

3. Astrocitai kaip AD terapijos taikiniai

Iš pradžių susidomėjimas gliutinėmis ląstelėmis sergant AD daugiausia kilo dėl mikroglijų ląstelių vaidmens imuniniame atsake [140]. Vėliau tapo aišku, kad visų tipų glijos ląstelės tikriausiai buvo susijusios su ligos etiologija ir progresavimu, kaip imuninio atsako veikėjai ir pagrindiniai reguliuojantys elementai, dalyvaujantys molekuliniuose ir ląsteliniuose procesuose, kurie pasikeitė sergant AD [141].

Iš tiesų, ląstelių tipui būdingi transkriptominiai pokyčiai žmogaus AD smegenyse buvo siejami su skirtingais molekuliniais keliais [142]. Glijinės ląstelės yra nevienalytė ląstelių populiacija, kuri atlieka daugybę skirtingų veiksmų, būtinų tinkamam smegenų funkcionavimui [143]. Glijos ląstelės paprastai skirstomos į mikrogliją ir mikrogliją.

Pastarosios turi nervinę kilmę ir apima astrocitus, oligodendrocitus ir NG-2 glia, taip pat žinomas kaip sinantocitai [144]. Mikroglijos yra pagrindinės imunokompetentingos nervų sistemos ląstelės, turinčios neneurinę kilmę. Būdami makrofagai, jie pirmiausia atlieka gynybines funkcijas [145]. Šios ląstelės reguliariai nuskaito supančią aplinką su savo procesais ir pritaiko savo morfologiją bei funkcijas priklausomai nuo to, ką jaučia.

Aktyvavus mikroglija pasireiškia chemotaktinėmis ir fagocitinėmis savybėmis, juda kur reikia ir pašalina atliekas, ląstelių šiukšles ir patogenus [146]. Be šių svarbių gynybinių funkcijų, mikroglijos atlieka daug kitų pagrindinių veiksmų, susijusių su sinapsių formavimu, genėjimu ir veikimu [147–149].

Mikroglijos ląstelės rodo įvairias aktyvacijos būsenas ir ekspresijos profilius tiek žmogaus AD smegenyse, tiek pelių AD modeliuose [150]. Vieno branduolio transkriptominių eksperimentų kelio analizė atskleidė, kad mikroglijos genai, daugiausia susiję su imuniniu atsaku, buvo skirtingai išreikšti žmogaus AD smegenyse ir kontrolinių asmenų [142].

Be to, mutacija TREM2, ląstelės paviršiaus baltyme, selektyviai ir stipriai ekspresuojama mikroglijų smegenyse, buvo siejama su tris kartus didesne AD išsivystymo rizika [151]. Oligodendrocitai atsiranda iš pirmtakų ląstelių (OPC), daugiausia lokalizuotų skilvelių zonose. smegenyse, iš kurių vystymosi metu jie migruoja, per kuriuos tampa brandžiais oligodendrocitais.

Šis procesas prasideda trečiąjį nėštumo trimestrą ir tęsiasi visą gyvenimą [152]. Pagrindinė oligodendrocitų funkcija yra sukurti mielino apvalkalą, labai svarbų efektyviam veikimo potencialo perdavimui neuronuose [153].

Po mielino apvalkalu, tarpmazginėje asmeninėje erdvėje, oligodendrocitai užmezga tiesioginį ryšį su aksonais per daug citoplazmos turinčius mielino kanalus, kuriuose tarp dviejų ląstelių vyksta dvikryptis makromolekulių judėjimas [152,154,155].

Mielino susidarymo ir funkcijų sutrikimai turi įtakos keletui neurologinio vystymosi ir neuropsichiatrinių sutrikimų [156–160], o OPC brendimą į oligodendrocitus pagreitina mielino praradimas dėl traumų, senėjimo ar ligų, įskaitant AD [157]. Astrocitai palaiko CNS homeostazę. molekuliniu, ląstelių, organų ir sistemų organizavimo lygiais [161].

Buvo nustatyti keli morfologiškai skirtingi astrocitų potipiai, kurie greičiausiai atitinka specifines funkcijas [162]. Iš tiesų, jų yra ir baltojoje, ir pilkojoje medžiagoje.

Astrocitai yra pagrindiniai BBB komponentai, todėl jie reguliuoja ryšį tarp CNS ir periferijos [163]. Jie kontroliuoja CNS mikroaplinką keliais būdais, įskaitant tarpląstelinių jonų ir pH buferizavimą, kraujo tekėjimo reguliavimą išskirdami vazoaktyviąsias molekules ir išvalydami reaktyviąsias deguonies rūšis (ROS) [164].

Astrocitai yra vadinamosios gliokrininės sistemos komponentai, išskiriantys apie 200 molekulių, daugiausia neurotrofinių faktorių, ir energijos substratų, būtinų CNS homeostatinių funkcijų palaikymui [165].

Astrocitai atlieka pagrindinį vaidmenį sinapsiniame perdavimui ir informacijos apdorojimui neuroninėmis grandinėmis. Buvo įrodyta, kad vienas astrocitas gali liestis su keliais neuronais ir moduliuoti sinapsinį perdavimą, reguliuojant neurotransmiterių lygį sinaptiniame skiltyje [162,163]. Iš pradžių sinantocitai buvo klasifikuojami kaip OPC, yra žvaigždinės ląstelės su didelėmis proceso arborizacijomis, kurios konkrečiai išreiškia naują chondroitino sulfato proteoglikano tipas [166].

Jie randami tiek baltojoje, tiek pilkojoje medžiagoje ir sąveikauja su kitų tipų glijos ląstelėmis ir neuronais. Sinantocitai išplečia procesus išilgai mielino apvalkalo, kad susisiektų su paranodais ir Ranvier mazgais. Be to, buvo nustatyta, kad jie dalyvauja sinapsiniame lopšyje, tačiau specifinė jų funkcija sinapsėse dar nėra išaiškinta [167, 168].

Atsižvelgiant į esmines ir pleiotropines glijos ląstelių funkcijas, susidomėjimas šių ląstelių dalyvavimu kelių neurologinių ir neuropsichiatrinių sutrikimų patofiziologijoje per pastaruosius kelerius metus išaugo eksponentiškai [169].

Be to, skirtingi glialinių ląstelių tipai gali bendrauti ir daryti įtaką vienas kito fenotipui ir funkcijoms. Tačiau šių kryžminių pokalbių mechanizmai ir pasekmės tik pradeda aiškėti [124,170,171]. Žemiau mes sutelkiame dėmesį į įrodymus, patvirtinančius sutrikusio astrocitų funkcionavimo vaidmenį sergant AD, ir galimą terapinę naudą, kurią gali turėti metodai, kuriais siekiama juos atkurti.

Astrocitų vaidmenį sergant AD yra sunku iššifruoti daugiausia dėl dviejų priežasčių: pirma, astrocitai CNS atlieka daugybę skirtingų funkcijų, kurias nėra lengva atskirti, ir, antra, astrocitai reaguoja į bet kokį CNS homeostazės sutrikimą, kurį sukelia arba sužalojimai ar ligos su įvairiais pokyčiais struktūriniu, transkripcijos ir funkciniu lygiu.

Be to, pakitimai būdingi astrocitų lokalizacijai ir CNS pažeidimui ir net skirtingoms ligos stadijoms [125, 172–174]. Kalbant apie AD, iki šiol turimi įrodymai rodo, kad pradinėse AD stadijose yra ir glijos reaktyvumas, ir atrofizacija [97]. Be to, astrocitai, esantys arti amiloidinių plokštelių, rodo didesnius transkripcijos pokyčius nei esantys toli nuo plokštelių [175].

Kad vaizdas būtų sudėtingesnis, naujausi tyrimai su žmonėmis parodė, kad pomirtinės AD smegenyse yra mažesnė dalis neuroprotekcinių astrocitų, kurie yra susiję su glutamato perdirbimu ir sinapsiniu signalizavimu, palyginti su kontrolinėmis grupėmis [142].

Be to, vis labiau įsigali nuostata, kad astrocitai yra steniški paskutinėse AD stadijose. Nepaisant to, tiek reaktyvūs, tiek astenikosastrocitai veikia netvarkingai, todėl skirtingai prisideda prie ligos paūmėjimo dėl neuronų pažeidimo ir mirties [176].

Todėl didėja sunkumų kuriant farmakologinį metodą, nukreiptą į astrocitus, nes vaistas, nukreiptas į hipertrofinius astrocitus konkrečioje AD stadijoje, gali būti žalingas kitoje stadijoje, kai astrocitai yra atrofiniai, ir atvirkščiai.

Be to, moduliuojantys astrocitai gali paveikti kitų glijos ląstelių tipų funkcionavimą, be neuronų [177,178], pakeisdami įprastą smegenų ląstelių ryšį. Kitas svarbus iššūkis, kurį reikia įveikti kuriant terapiją, nukreiptą į smegenis, yra būtinybė joms kirsti BBB. Buvo pranešta, kad tik 5% iš maždaug 7000 vaistų, patikrintų Comprehensive MedicalChemistry duomenų bazėje, patenka į CNS per BBB [179 180].

Daugėja pranešimų, kuriuose nagrinėjamas astrocitų vaidmuo sergant AD, ir buvo pasiūlyti keli metodai, nukreipti į astrocitus (1 pav.). Tolesniuose skyriuose apžvelgiami tiek in vitro, tiek in vivo įrodymai, kurie buvo paskelbti per pastaruosius penkerius metus, farmakologiškai nukreipti į astrocitus AD modeliuose (1 lentelė).

For more information:1950477648nn@gmail.com