Atsirandantis neuronų koaktyvumo kodas dinaminei atminčiai

Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktus

Išorinių kintamųjų neuroninės koreliacijos suteikia galimus vidinius kodus, kuriais vadovaujasi gyvūno elgesys. Pažymėtina, kad koduojant informaciją buvo įtrauktos pirmosios neuronų veiklos ypatybės, tokios kaip vieno neurono šaudymo dažnis. Tačiau lieka neaišku, kokiu mastu aukštesnės eilės ypatybės, tokios kaip kelių neuronų koaktyvumas, atlieka pagrindinį vaidmenį koduojant informaciją arba antrinius vaidmenis palaikant vieno neurono kodus. Čia parodome, kad milisekundžių laiko skalės koaktyvumas tarp hipokampo CA1 neuronų išskiria skirtingus milisekundžių gyvenimo atsitiktinumus. Ši nenumatytų atvejų diskriminacija nebuvo susijusi su atskirų neuronų derinimu, o su nauja jų koaktyvumo savybe. Neatidėliotinus atvejus diskriminuojantys modeliai buvo iš naujo suaktyvinti neprisijungus po mokymosi, o jų atkūrimas buvo numatytas bandymas po bandymoatmintisspektaklis. Be to, optogenetinis įėjimų iš aukštupio CA3 regiono slopinimas selektyviai mokymosi metu sutrikdė koaktyvumu pagrįstą nenumatytų atvejų informaciją CA1 ir vėlesnę dinaminę.atmintisatgavimas. Šie radiniai nustato koaktyvumą kaip pagrindinį nervinio uždegimo požymį, kuris išskiria skirtingus elgsenai svarbius kintamuosius ir palaikoatmintisatgavimas.

pagerinti atmintįCistanchepapildyti

Kokias nervų veiklos ypatybes naudoja smegenys, kad užkoduotų informaciją apie išorinį pasaulį? Daugybė įrodymų rodo, kad atskirų neuronų šaudymo dažniai 1, 2 ir laiko derinimo savybės 3, 4 rodo tvirtą koreliaciją su išoriniais kintamaisiais. Šios pirmos eilės neuroninės veiklos ypatybės galėtų būti neuroniniai kodai, kuriuos nuskaito pasroviui esančios struktūros, kad vėliau būtų nukreiptas elgesys5. Be to, pažanga in vivo kelių vienetų įrašuose leido dar labiau įvertinti neuronų populiacijos dinamikos vaidmenį palaikant vidines reprezentacijas. Laikas, per kurį organizuojama gyventojų veikla, gali būti labai svarbus. Visų pirma, atsitiktinis neurono membranos laiko konstantos laiko intervalas (~ 10-30 ms žievės neuronams) efektyviai skatina imtuvo neuronus5,10, gali būti analizuojamas tinklo virpesiuose, kurie pagreitina neuronų populiacijų sudegimą ir gali būti greitai stabilizuojamas dėl nuo smaigalio laiko priklausomo plastiškumo (STDP) l1,2. Iš tiesų, milisekundžių laiko skalės koaktyvumas yra kai kurių neuronų kodų požymis5-15. Toks trumpalaikis koaktyvumas organizuoja neuronų paleidimą su susijusiu išorinių kintamųjų derinimu, todėl susidaro tvirti, populiacija pagrįsti vaizdai, atitinkantys juose dalyvaujančių neuronų vaizdus 4, 16, 17. Be to, milisekundžių laiko skalės koaktyvumas taip pat gali atlikti pagrindinį vaidmenį koduojant informaciją. Tai reiškia, kad neuronų grupės gali koduoti kintamąjį kaip savo bendros veiklos funkciją, neatsižvelgiant į tai, ar kiekvienas neuronas atskirai yra suderintas su šiuo kintamuoju. Nors šio tipo atsirandantis, koaktyvumu pagrįstas kodavimas buvo aprašytas fiziškai tiksliai apibrėžtiems kintamiesiems, pvz., specifiniams jutiminiams įvestims ir veiksmams -20, jo galima pažinimo funkcija nebuvo ištirta.

Cistanchegali gydyti Alzheimerio ligądykumos cistanche privalumai

Atsižvelgiant į greito stabilizavimo ir neuroninių kodų gavimo potencialą, pagrįstą milisekundžių laiko skalės koaktyvumu, tokie kodai gali palaikyti elgseną, kai gyvūnai turi greitai mokytis ir lanksčiai gauti svarbiausią informaciją – procesą, kurį čia vadiname „dinamišku“.atmintisSuvienodinti įrodymai rodo, kad hipokampas atlieka svarbų vaidmenį tokiam greitam ir lanksčiam mokymuisi21-23, remiančius modelius, kurie hipokampą sudaro greito mokymosi sistema24. Be to, neuroninė veikla hipokampe yra suskirstyta į laikinus tikslius koaktyvumo modelius15, 225. Todėl iškėlėme hipotezę, kad milisekundžių laiko skalės koaktyvumo modeliai hipokampe atlieka pagrindinį vaidmenį koduojant

elgsenai svarbi informacija, palaikanti dinamikąatmintis, Norėdami patikrinti šią hipotezę. sukūrėme vienos dienos, dviejų nenumatytų atvejų diskriminacijos užduotį, kurią derinome su kelių vienetų hipokampo CAl neuronų registravimu ir priežastiniu optogenetiniu manipuliavimu hipokampo sinapsėmis. Mūsų išvados parodo atsirandančių koaktyvumu pagrįstų vaizdų vaidmenį koduojant informaciją apie nenumatytus atvejus ir palaikant dinamišką atminties gavimą.

1Medical Research Council Smegenų tinklo dinamikos skyrius, Nuffieldo klinikinių neuromokslų skyrius, Oksfordo universitetas, Oksfordas, OX1 3TH, Jungtinė Karalystė

2Fiziologinė laboratorija, Kembridžo universiteto Fiziologijos vystymosi ir neurologijos katedra, Kembridžas, CB2 3EG, Jungtinė Karalystė

3 Farmakologijos katedra, Oksfordo universitetas, Oksfordas, OX1 3TH, Jungtinė Karalystė

Rezultatai

Pelės mokosi ir dinamiškai atkuria dvi naujas elgesio sąlygas kiekvieną dieną

Pirmiausia sukūrėme vienos dienos elgesio paradigmą, kuri įdarbina dinaminę atmintį (1 pav.). Iš pradžių pelės buvo iš anksto apmokytos surinkti laikinai prieinamą (5-antrą) sacharozės lašą iš skysčio dozatoriaus po to, kai buvo parodytas garsinis signalas (1 išankstinio mokymo fazė; išplėstiniai duomenys 1 pav.). Vėliau gyvūnai kiekvieną dieną patyrė naują mokymosi aptvarą, kurį apibrėžė nauja erdvinė topologija, du nauji sieninių LED ekranų rinkiniai ir du naujai išdėstyti dozatoriai (2 išankstinio mokymo fazė; išplėstiniai duomenys 1 pav.). Šiame mokymosi aptvare gyvūnai susidūrė su tokia taisykle: iškart po tono pateikimo vienas dozatorius tiekia lašą sacharozės tirpalo, o kitas tuo pačiu metu tiekia kartaus (chinino) tirpalą; abu lašai yra laikinai prieinami. Svarbu tai, kad dozatoriaus ir tirpalo poravimas priklausė nuo to, kuris iš dviejų LED signalų rinkinių yra apšviestas kartu su tonu (la, b pav.). Kai gyvūnai pasiekė vidutinį 80 procentų našumą šioje išankstinio mokymo fazėje, mes pradėjome dresūros etapą, kuris apėmė tris etapus kiekvieną dieną (Ic pav.). Pirmajame etape gyvūnai tyrinėjo naują mokymosi aptvarą per du užsiėmimus, kiekvienas su vienu iš dviejų šviesos diodų rinkinių nuolat šviečiančiu, bet be tonų pateikimo ar lašų pateikimo, taip pat kitą tyrinėjimo seansą valdymo (su užduotimi nesusijusiame) korpuse (tyrimo etapas; pav., lc ir išplėstiniai duomenys, 2a pav.). Antrajame etape gyvūnai išmoko susieti kiekvieną šviesos diodų rinkinį su tonu suaktyvintu atrankinio lašo rezultatu kiekviename dozatoriuje per keturis seansus pakaitomis tarp aktyvių šviesos diodų („Learmingo stadija; lc pav.).

dykumos cistanche privalumai

Mes vadiname šias asociacijas kaip šviesos diodų apibrėžtus elgesio „neapibrėžtumus“ (X ir Y, Fig, la), kai gyvūnai kiekvieną dieną išmoksta po du naujus atsitiktinius atvejus (išplėstiniai duomenys 2b pav.). Mokymosi metu pelėms greitai išsivystė sėkmingas atsakas į teisingą (sacharozės) dozatorių, o ne netinkamą (chinino) dozatorių (ld, e pav. ir išplėstiniai duomenys 2b pav.). Paskutiniame etape, atliktame kiekvieną dieną (praėjus vienai valandai po mokymosi pabaigos) naujai išmoktų nenumatytų atvejų atmintis buvo tikrinama zondo seanso metu, kai tonas buvo pateikiamas be kritimo, o pseudo-atsitiktiniu būdu perjungiant du šviesos diodų rinkinius („zondo“ stadija; Fig. .1c). Šiuose zondo bandymuose pelės ir toliau nustatė tinkamą dozatorių (1f pav. ir išplėstiniai duomenys 2c pav.). Atminties našumas tam tikrą dieną buvo nesusijęs su ankstesnės dienos našumu (išplėstiniai duomenys 3a pav.) ir išlaikomas apskaičiuojant visų kiekvienos atskiros pelės zondo našumo vidurkį (Išplėstiniai duomenys Fig.3b).

Be to, nors gyvūnai padarė daugiau klaidų per pirmąjį zondo bandymą po šviesos diodų perjungimo, palyginti su kitais bandymais (išplėstiniai duomenys 3c pav.), zondo seanso eigoje veikimas nepablogėjo (išplėstiniai duomenys 3d pav.). Taigi pelės sėkmingai išmoko atskirti du naujus elgesio atsitiktinumus kiekvieną dieną ir lanksčiai atgavo šios diskriminacijos atmintį, suteikdamos paradigmą tirti dinaminės atminties neuroninius substratus.

Atsirandanti milisekundžių laiko skalės koaktyvumo diskriminacija dėl elgesio nenumatytų atvejų

Norėdami ištirti, ar mūsų užduotyje atsiranda atsirandantis koaktyvumo kodas, treniruočių dienomis stebėjome hipokampo CAl neuronų ansamblius. Pirmiausia išmokėme Bajeso klasifikatorių, kad būtų galima bandyti iššifruoti vyraujantį atsitiktinumą, atsižvelgiant į vidutinius pagrindinių neuronų šūvių dažnius ir trumpalaikes (25- ms) porines laikinąsias koreliacijas tarp neuronų smailių traukinių. Laikinųjų koreliacijų maišymas tarp bandymų, išsaugant kiekvieno bandymo vidutinius šūvių dažnius, reikšmingai pablogino vykstančių nenumatytų atvejų dekodavimą (2a pav.; Išplėstiniai duomenys 4a pav.). Be to, vien tik laikinųjų koreliacijų informacija apie nenumatytus atvejus buvo drastiškai pablogėjusi, kai perkeliami smailės, kad būtų sunaikintas trumpalaikis koaktyvumas, išlaikant koreliacijas dėl lėtų gyventojų šaudymo greičio svyravimų kiekviename tyrime (2b pav.). Trumpalaikės koreliacijos taip pat reikšmingai paaiškino užduočių nenumatytų atvejų dispersiją (2c pav.). Šie rezultatai parodė, kad trumpalaikėje veikloje yra informacijos, susijusios su nenumatytomis aplinkybėmis, nei informacija apie vieno neurono šaudymo dažnį.

Norėdami ištirti su nenumatyta situacija susijusio koaktyvumo užduoties svarbą, išskyrėme koaktyvumo modelius, įdėtus 25- ms laiko languose26, atskirai kiekviename mokymosi skyriuje. Kiekvieną modelį pavaizdavome svorio vektoriumi, kuriame yra kiekvieno neurono indėlis į koaktyvumą, pagrindžiantį tą modelį (2d pav.). Šie koaktyvumo modeliai skyrėsi nuo tų, kurie buvo išgauti kontroliniame gaubte (2e, f pav.), parodydami jų erdvinę konteksto atrankinę išraišką. Be to, kai kurie mokymosi aptvarų modeliai išskyrė du nenumatytus atvejus, pasirinkdami X arba Y (2e, f pav.; Išplėstiniai duomenys 4b pav.; oranžinė). Norėdami ištirti tokių modelių funkcinę reikšmę, palyginome juos su suderinta grupe. mokymosi uždarų modelių, turinčių didelį panašumą tarp atsitiktinių atvejų (2e, f pav. Išplėstiniai duomenys 4b pav.; mėlyna). Mes atitinkamai vadiname atsitiktinumus diskriminuojančius ir atsitiktinumo nekintamus koaktyvumo modelius. Neuronai, kurie labiausiai prisidėjo prie tam tikro modelio, nuo šiol vadinami to modelio „nariais“ (žr. Metodai).

Patvirtinome, kad to paties atsitiktinumo nariams, diskriminuojantiems, bet ne nekintamiems, modelis buvo labiau koreliuojamas viename atsitiktinumas nei kitas (3a pav.). Tačiau svarbu tai, kad nenumatytų atvejų diskriminacinių modelių nariai nebuvo individualūs atsitiktinumui pasirinkti (3b pav.; Išplėstiniai duomenys 4c pav.), nepaisant naudojamo narystės slenksčio (Išplėstiniai duomenys 4d, e pav.); ir todėl juos galima atskirti nuo anksčiau praneštų konteksto moduliuotų neuronų2-29. Be to, tokia koaktyvumu pagrįsta nenumatytų atvejų diskriminacija nebuvo paaiškinta atskirų narių neuronų laikinių šaudymo savybių skirtumais tarp atsitiktinių atvejų (3c-e pav.). Be to, nenumatytus atvejus diskriminuojančio modelio nariai nebuvo pritaikyti prie tikslo (3fg pav.), todėl nepranešė apie trajektorijas iki 30 tikslo. Taip pat nepastebėjome jokių skirtumų tarp neuronų dalyvavimo išilgai skersinės CAl ašies ir nenumatytų atvejų diskriminuojančių ir nekintamieji modeliai (52,1 proc. ir 48,2 proc. modelio narių neuronų, randamų atitinkamai proksimaliniame ir distaliniame CAl; tikslus Fišerio testas: šansų santykis =1.17; P=0.55), nėra atskirties pagal pusrutulį ( Išplėstiniai duomenys 4f pav.) ir nėra skirtumų tarp gilaus ar paviršinio CAl piramidinio posluoksnio neuronų dalyvavimo iki atsitiktinumą diskriminuojančių modelių, palyginti su atsitiktinumo nekintamaisiais modeliais (atitinkamai 39,9 proc. ir 28,4 proc. modelio narių neuronų; Fišerio tikslus testas: šansai santykis=1.44; P-0.20). Tačiau mes pastebėjome tendenciją, kad nenumatytus atvejus diskriminuojantys koaktyvumo modelio elementai sušaudo ankstesnėse teta fazėse, palyginti su atsitiktinumo invariantų modelių nariais (išplėstiniai duomenys 4g pav.). Apskritai šie radiniai rodo, kad hipokampo CA1 atsiranda trumpalaikė nervų koaktyvumu pagrįsta elgesio nenumatytų atvejų diskriminacija.

dykumos cistanche privalumai

Toliau paklausėme, ar nenumatytus atvejus diskriminuojantys koaktyvumo modeliai yra susiję su mokymusi nenumatytų atvejų. Kai stebėjome kiekvieno modelio stiprumą (2d pav.) laikui bėgant, nustatėme, kad atsitiktinumo nekintamieji modeliai pradėjo stiprėti pradinio naujojo aptvaro tyrinėjimo metu. kiekvieną dieną, kol gyvūnai nepatyrė netikėtų užduočių, jų stiprumas toliau didėjo, o vėliau mokymosi metu sumažėjo (4a pav.; Išplėstiniai duomenys 5a, b pav.). Atvirkščiai, nenumatytų atvejų diskriminacinis aktyvumas buvo stabilesnis tyrinėjimo metu, bet žymiai padidėjo nenumatytų atvejų mokymosi metu (4a pav.; Išplėstiniai duomenys 5a, b pav.). Modelio stiprėjimas mokymosi metu atspindėjo padidėjusią laiko koreliaciją tarp narių aktyvumo, o ne jų vidutinių šaudymo dažnių pokyčius (išplėstiniai duomenys, 5c, d pav.). Be to, nenumatytų aplinkybių nekintamų modelio elementų bendras susiliejimas padidėjo aštrių bangų / bangų metu po miego, palyginti su miegu prieš tyrinėjimą, ir vėl padidėjo miego seanso metu po mokymosi, o atsitiktinumą diskriminuojančio modelio nariai tik padidino savo aštrias bangas / bangas. bendras uždegimas po nenumatytų atvejų (4b,c pav.). Taigi skirtumas tarp atsitiktinumo nekintamumo ir atsitiktinumą diskriminuojančio modelio elementų nebuvo lygiavertis skirtumui tarp anksčiau aprašytų „standžių“ ir „plastikinių“ ląstelių31. Be to, mūsų išvados neatspindėjo vien apdovanojamų / aversyvių vietų 2 / nes modelio stiprumas buvo apskaičiuotas ne dozatoriaus vietose, taip pat tai nebuvo paprastas gyvūno skirtingo elgesio atspindys abiejose nenumatytose situacijose (ty einant link konkretaus balionėlio, išplėstiniai duomenys). 5e pav.). Svarbu tai, kad atsitiktinius atvejus diskriminuojančių modelių atkūrimas atgaunant atmintį numatė kiekvieno bandymo efektyvumą; šie modeliai buvo stipresni prieš teisingą, palyginti su neteisingais elgesio atsakais į tono pateikimą (4d pav.; Išplėstiniai duomenys 5f pav.). Šis nenumatytų atvejų ir su našumu susijęs CAl koaktyvumo atkūrimas nebuvo susijęs su narių neuronų šaudymo dažnio poslinkiu ar gyvūnų bėgimo greičiu (išplėstiniai duomenys 5gh pav.) ir jo ypač nebuvo, kai gyvūnai atliko atsitiktinai (ty kai buvo tinkamai ir neteisingi bandymai buvo lygiaverčiai; Išplėstiniai duomenys 5i pav. Priešingai, atsitiktinumo nekintamų modelių stiprumas nebuvo susijęs su kiekvieno bandymo atminties veikimu (4d pav.). Be to, nors buvo su nenumatyta informacija susijusios ilgesnės (1-sekundės) laiko skalės koaktyvumas (išplėstiniai duomenys 5j pav.), antrojo laiko skalės nenumatytų atvejų diskriminacinio aktyvumo atkūrimas zondo seanso metu nenumatė atminties našumo (Išplėstinė informacija Duomenys Fig., 5k). Šie atradimai rodo, kad CAl neuronų padidėjimas palaipsniui organizuojamas mokymosi metu, kad susidarytų milisekundžių trukmės koaktyvumo modeliai, atspindintys naujai išmoktus nenumatytus atvejus, kurie vėliau atkuriami bandant po bandymo dinaminės atminties paieškos metu.

Skirtingas atsitiktinumus diskriminuojančių ir nekintamų koaktyvumo modelių erdvinis derinimas

Tyrinėdami naują aplinką, CAl neuronai su persidengiančiais vietos laukais gali sudaryti erdviškai suderintus koaktyvumo modelius, 17, 32. Norėdami ištirti koaktyvumo modelių erdvinį derinimą nenumatytų atvejų mokymosi metu, kiekvienam aptiktam modeliui apskaičiavome erdvinį žemėlapį, atitinkantį jo aktyvavimo stiprumo laiko eigą, taip pat individualius kiekvieno jo nario neurono šaudymo greičio žemėlapius. Nenumatytų aplinkybių diskriminuojantis koaktyvumas buvo žymiai mažiau erdvinis, nei atsitiktinumo nekintamas koaktyvumas (5a-d pav. ir išplėstiniai duomenys 6 pav.). Tai buvo susiję su mažiau nuosekliu nenumatytus atvejus diskriminuojančių modelio elementų suaktyvinimu, palyginti su jų nenumatytiems atvejams nekintamiems atitikmenims (išplėstiniai duomenys Ta, b pav.), o nenumatytus atvejus diskriminuojantys elementai taip pat rodė tendenciją, kad per tam tikrą seansą atsiranda daugiau vietos laukų. nenumatytiems nariams (išplėstinių duomenų pav., 7c). Be to, nors tam tikro atsitiktinumo nekintamo modelio nariai turėjo persidengiančius šaudymo laukus, tam tikros atsitiktinumus diskriminuojančio modelio nariai buvo žymiai mažiau koreliuojami (5a, b, e pav.; išplėstiniai duomenys 6 pav.). Šis silpnesnis erdvinis sutapimas buvo pastebėtas neatsižvelgiant į naudojamą narystės slenkstį (išplėstiniai duomenys 7d, e pav.) ir buvo tvirtas atsižvelgiant į laiko koreliacijos skirtumus tarp narių smailių traukinių (Išplėstiniai duomenys 7f pav. Be to, nors atsitiktinumo nekintamas koaktyvumas buvo erdvinis pakreiptas į jų narių neuronų vietos laukus, šis poslinkis buvo žymiai silpnesnis atsitiktinius atvejus diskriminuojantiems modeliams (išplėstiniai duomenys 7g, h pav.), Ši išvada buvo patvirtinta atskira analize, rodančia mažesnį neuronų porų vietos lauko panašumą su dideliu paaiškinimu. atsitiktinumui, palyginti su neuronų poromis su maža paaiškinta dispersija (išplėstiniai duomenys 7i pav.). Galiausiai neradome jokių įrodymų, kad atsitiktinumo atskyrimas pagal tam tikrą koaktyvumo modelį atspindi jos narių neuronų erdvinį pertvarkymą pagal atsitiktinumą. Tiesą sakant, erdvinis atskiras bet kurio modelio tipo narys buvo vidutiniškai panašesnis per skirtingų nenumatytų atvejų seansus nei to paties atsitiktinumas (pav. 5f,g; Išplėstiniai duomenys 7j pav.), net ir suderinus atsitiktinumus skiriančių modelio elementų erdvinę darną su atsitiktinumui nekintamų atitikmenų (išplėstiniai duomenys 7k pav.). Be to, to paties atsitiktinumus diskriminuojančio modelio nariai buvo erdviškai koreliuojami vienas su kitu per jiems pageidaujamo atsitiktinumo seansus, kaip ir per priešingo atsitiktinumo seansus (išplėstiniai duomenys 7 pav.). Apskritai šie radiniai rodo, kad atsitiktinumo nekintamas koaktyvumas suteikia tvirtą vietos vaizdą, surišdamas erdviškai suderintus neuronus. Priešingai, atsitiktinumus diskriminuojantys modeliai sujungia neuronus, neatsižvelgiant į jų erdvinę koreliacinę veiklą, todėl atsiranda erdviškai nenuoseklus koaktyvumas, atitinkantis specializaciją, atstovaujančią nuolatiniam elgesio atsitiktinumui.

Ca

Galiausiai, norėdami išspręsti atsitiktinumus diskriminuojančio koaktyvumo funkcinį vaidmenį, siekėme nustatyti ir manipuliuoti neuroniniu keliu, būtinu jų formavimuisi. CAl koaktyvumas gali priklausyti nuo sinapsinių įėjimų iš nuolat prijungtos prieš srovę esančios hipokampo CA3 srities 33, 34, o naujausi darbai rodo, kad kairiojo CA3 (CA3L) įvesties į CA135, 36 mnemoninis vaidmuo yra labai svarbus. Atitinkamai, mes transdukavome Grik{{10}}Cre pelių CA3-piramidinius neuronus geltonos šviesos varomu protonų siurbliu Archaerhodopsin-3.0(6a,b pav.); dvišalis tetrodų ir optinių skaidulų implantavimas leido tuo pat metu stebėti CAl ansamblius ir tiekti šviesą į juos. Šviesos tiekimas, nukreiptas į CA3-aksonus CAl mokymosi metu, žymiai sumažino teta įdėtos lėtos gama, bet ne vidutinės gama, svyravimų galią CAl (6c pav.; išplėstiniai duomenys 8a–c pav.), nuosekliai. su pasiūlymu, kad CAl lėti gama virpesiai praneštų apie gaunamus CA3 įėjimus37,38. Nors slopinant CA3L → CAl įvestis, buvo išsaugotas CAl neuronų susiskirstymas į koaktyvumo modelius mokymosi metu ir tokių modelių stiprumas atkuriant atmintį (išplėstiniai duomenys 8d, e pav.), ši intervencija pakeitė CAl koaktyvumo informacijos turinį. Pirma, atsitiktinių atvejų modelio panašumo ir modelio stiprumo santykio pasiskirstymas buvo perkeltas į atsitiktinumo ir nekintamumo koeficientą (6d, e pav.; išplėstiniai duomenys 8f pav., išplėstiniai duomenys 9 pav.). Antra, ši manipuliacija sumažino paaiškintą trumpalaikių porinių koreliacijų nenumatytų atvejų dispersiją (išplėstiniai duomenys 8g pav.). Trečia, Bajeso atsitiktinumo dekodavimas naudojant tokį trumpalaikį koaktyvumą buvo labai sutrikęs dėl CA3L → CAl įvesties slopinimo (išplėstiniai duomenys 8h pav.). Elgsenos lygmeniu selektyvi CA3-→CAl įvesties slopinimas mokymosi metu neturėjo įtakos nuolatiniam našumui (išplėstiniai duomenys 8i pav.), bet sumažino atminties našumą iki atsitiktinio lygio per kitą zondo testą po valandos, per kurį buvo nebuvo įvesties slopinimo (6f pav.). Šis latentinės atminties sutrikimas buvo pastebėtas, kai pelės turėjo lanksčiai gauti du nenumatytus atvejus (6f pav.; Išplėstiniai duomenys 8j pav Be to, buvo išsaugotas lankstus dviejų nenumatytų atvejų atminties gavimas, kai buvo slopinami dešinieji CA3 įėjimai į CAl (išplėstiniai duomenys 8n-u pav.). Kartu šie radiniai rodo, kad trumpalaikei CAl koaktyvumu pagrįstai nenumatytų atvejų informacijai reikia CA3L įvesties ir ji reikalinga dinamiškam dviejų nenumatytų atvejų atminties gavimui.

Diskusija

Šiame tyrime pateikiame koaktyvumu pagrįstą hipokampo kodą, skirtą dinaminiam trumpalaikių elgesio nenumatytų atvejų atminimui. Informacijos kodavimas yra atsirandanti daugelio neuronų koaktyvumo savybė (išplėstiniai duomenys 10a pav.), leidžianti veiksmingai atskirti naujai pasitaikančius atsitiktinumus kiekvieną dieną, neįpareigojant atskirų neuronų atstovauti tokiems trumpalaikiams pažinimo kintamiesiems. Atsirandantis šio kodo pobūdis rodo, kad trumpalaikis koaktyvumas yra pagrindinis nervų veiklos požymis, naudojamas informacijai koduoti ir pažinimui vadovauti, o ne tik atlikti antrinius vaidmenis, pavyzdžiui, organizuoti r stabilizuojančius vieno neurono greičiu pagrįstus kodus. Visų pirma, mūsų išvados rodo, kad milisekundžių trukmės koaktyvumas yra labai tinkamas trumpalaikės informacijos mnemoniniam apdorojimui: jis greitai formuojamas ir lengvai atkuriamas, kad būtų palaikomas lankstus atminties gavimas. Milisekundžių laiko skalės neuronų koaktyvumas pirmiausia gali turėti nuo smaigalio laiko priklausomą plastiškumą (STDP) 11, 12, 39, kad greitai stabilizuotų kodą atmintyje. Priešingai, nors antrosios skalės koaktyvumas mūsų užduotyje turėjo nenumatytų atvejų informacijos, jos atkūrimas dinaminio atminties gavimo metu nenuspėdavo bandymų po bandymo veikimo, antrosios skalės koaktyvumas gali būti lėtesnis ir todėl labiau tinka stabiliam vaizdui. ilgalaikių nenumatytų atvejų.

Mūsų išvados taip pat suteikia naujų įžvalgų apie koreliuojančios nervų veiklos vaidmenį vadovaujant kontekstiniam elgesiui. Erdvinis pertvarkymas, kai erdvinių koreliacijų tarp pagrindinių hipokampo ląstelių modeliai išryškina skirtingus erdvinius kontekstus, buvo pasiūlytas kaip nervinis kontekstinio mokymosi pagrindas23. Šiame tyrime pastebime, kad atsitiktinumus skiriantis koaktyvumas nėra erdvinio pertvarkymo atspindys. Vietoj to, mūsų išvados atitinka požiūrį, kad erdvinis pertvarkymas gali būti konkretus bendresnio „laikinio atvaizdavimo“ reiškinio pavyzdys, kai trumpalaikė neuronų laikinoji koreliacijos struktūra skiriasi skirtinguose kontekstuose23. Iš tiesų, atliekant užduotis, kuriose gyvūnai turi išaiškinti skirtingus erdvinius atskaitos rėmus, milisekundžių laiko skalės koaktyvumas yra tvirta koreliacija tarp momentinio elgesio diskriminacijos skirtinguose kontekstuose tiek tinkluose, kuriuose rodomas erdvinis pertvarkymas2, tiek tuose, kurie to nedaro25. Tai taip pat atitinka į skaitytoją orientuotą neuroninių kodų vaizdą², nes pasroviui esantys skaitytuvo / vykdymo mechanizmo neuronai gali aptikti laikiną, bet ne erdvinę koreliaciją tarp savo įvesties neuronų. Pažymėtina, kad viena iš šios kodavimo schemos spėjimų yra ta, kad pasroviui priimantys neuronai „skaito“ gaunamą informaciją, kuri vaizduojama kaip atsirandanti kelių neuronų kolektyvinės veiklos savybė, išskirdami atitinkamus milisekundžių įvesties sutapimo modelius iš daugybės kitų gaunamų įėjimų5. . Tokį dekodavimą gali įgyvendinti „skaitytojo“ tinklas40 arba net vienas „skaitytojo“ neuronas41 (taip pat žr. išplėstinių duomenų pav., 10b).

Mūsų išvados taip pat rodo, kad norint „įrašyti“ milisekundžių koaktyvumo kodą išmoktiems atsitiktinumams atmintyje, reikia CA3-→Cal įvesties. Ar tai susiję su informacijos turinio, apdorojimo ir (arba) CA3→CAl įvesties plastiškumu35,4 lateralizavimu, dar reikia ištirti. Nepaisant to, parodome, kad skirtingi koaktyvumo modelių tipai rodo kokybiškai skirtingą funkcinį plastiškumą. Nors atsitiktinumo nekintamieji modeliai vystosi tyrinėjant ir vėl suaktyvinami aštrių bangų / bangų metu neprisijungus (miego poilsio) laikotarpiais po erdvinio tyrinėjimo, atsitiktinumus atskiriantys modeliai rodo stiprų stiprumo padidėjimą mokymosi metu ir vėl suaktyvinami neprisijungus, kai atsiranda aštrių bangų / bangų. nenumatytų atvejų mokymasis. Taigi, tiek nekintami, tiek diskriminuojantys modeliai rodo anksčiau aprašytų „plastikinių“ ląstelių parašą, nors ir skirtingomis elgesio būsenomis. Tai atitinka darbo pasidalijimą tarp hipokampo koaktyvumo modelių, kai atsitiktinumo nekintamieji modeliai atspindi nekontroliuojamą aplinkos erdvinės struktūros mokymąsi, ir atsitiktinumus diskriminuojantys modeliai, palaikantys lankstų, atminties valdomą elgesį. Apskritai, mūsų išvados atveria naujas perspektyvas būsimiems empiriniams ir modeliavimo tyrimams, siekiant išsiaiškinti koaktyvumu pagrįstos informacijos rašymo ir skaitymo mechanizmus ir susieti kodavimo schemas įvairiais gyventojų veiklos laiko intervalais.

Kaip galima parašyti ir nuskaityti kodą?

Hipokampas yra įterptas į platesnį žievės ir subkortikinių struktūrų tinklą, kuris gali tarpininkauti arba moduliuoti atsirandančio koaktyvumo kodo, kurį aprašome čia, formavimąsi (rašymas) ir vėlesnį jo naudojimą pasroviui neuronams (skaitymas), kad pasirinktų kontingentams būdingą elgesį. Žemiau pateikiame hipotezes apie galimus rašymo ir skaitymo procesų mechanizmus.

Mes parodome CA{0}}CAl įvesties būtinybę mokymosi metu, norint išreikšti atsirandantį koaktyvumo kodą trumpalaikiams elgesio netikėtumams, kurie atveria langą į veikiančius generacinius mechanizmus. Kairiojo pusrutulio kilmės CA3 įvestis pelėms pasižymi tvirtesniu ilgalaikiu plastiškumu 35, 42, įskaitant STDp2, ir yra labiau įtrauktas į ilgalaikę atmintį, palyginti su dešiniuoju CA3 įvestimi 35, 6 . Toks plastiškumo skirtumas gali būti dalis mechanizmo, kuriuo mokymosi metu sustiprinami atsitiktinumus diskriminuojantys modeliai. Dėl dinaminės atminties užduoties, kurią mes vertiname čia, būtina greitai gauti ir stabilizuoti informaciją apie nenumatytus atvejus (per 30 bandymų kiekvienam nenumatytam atvejui per ~ 3 valandas), taip pat greitai ir lanksčiai ją gauti atliekant atminties zondo testą (1 valanda po mokymosi, dažnai pseudoatsitiktiniai jungikliai nenumatytų atvejų). Toks greitas mnemoninis apdorojimas gali būti koduojamas trumpalaikio koaktyvumo būdu, nes STDP mechanizmai labiau tikėtina, kad greitai stabilizuos neuronų bendrą uždegimą per trumpą (10 s) ms, palyginti su ilgesniu (ls) langu1239. Iš tiesų parodome, kad trumpo (25 ms), bet ne ilgesnio (ls) laiko skalės koaktyvumas atkuriamas, kad būtų galima prognozuoti našumą (4d pav.; Išplėstiniai duomenys 5k pav.). Tačiau taip pat gali būti, kad veikia kiti plastiškumo mechanizmai (įskaitant nesinapsinius). Nors STDP gali stabilizuoti milisekundžių laiko skalės koaktyvumo modelius, kokie procesai pirmiausia sukuria tokį atsitiktinumą diskriminuojantį koaktyvumą? Neuronai, esantys dantytoje giroje, dvi sinapsės prieš CAl, buvo susiję su modelių atskyrimo procesais, kurie gali būti reikalingi kontekstiniam elgesiui43, ir tai gali padaryti dėl milisekundžių koaktyvumo skirtumų25. Be to, yra įrodymų, kad kairysis dominavimas aktyvumo žymeklio cFos raiškoje dantytoje giroje tiriant naujus objektus. Svarbu tai, kad nors CA3 neuronai viename pusrutulyje siunčia komisuralines projekcijas į priešingą pusrutulį33, atrodo, kad abu pusrutuliai išlaiko funkcinius skirtumus savo projekcijoje į CA35,2, į kurią mes nukreipiame tiesiogiai.

Toks lateralizavimas iš dalies gali atsirasti dėl veiksnių, susijusių su neveiklumu ir plastiškumu45, vystymosi lateralizacija, kuri gali būti tvirta bet kokiam galimam komisinių projekcijų sinchronizuojančiam poveikiui. Todėl tikėtina, kad šoninio kontekstinės informacijos apdorojimo, prasidedančio jau nuo dantytinio žiedo raštų atskyrimo grandinių, ir šoninio plastiškumo CA3-CAl sinapsėse derinys prisideda prie atsirandančių atsitiktinumui skirtų modelių formavimo ir stabilizavimo. atitinkamai CAl. Atsižvelgiant į tai, kad atsitiktinumus lemiantys modeliai atsiranda mokymosi, o ne erdvinio tyrinėjimo metu (4a pav.), jų formavimasis nėra tik jutiminių skirtumų tarp dviejų LED ekranų atspindys (kurie taip pat skiriasi tyrinėjimo seansų X0 ir YO metu) bet vietoj to yra susijęs su skirtingais atlygio atsitiktinumais, kuriuos gyvūnas turi išmokti diskriminuoti. Iš tiesų, naujausi įrodymai rodo, kad skirtingų erdvinių kontekstų nervinė diskriminacija CAl, bet ne dantytosios giros, yra susijusi su šių kontekstų elgsenos diskriminacija46, todėl galima daryti prielaidą, kad elgsenai svarbūs aplinkos skirtumai tarp danties ir CA1. Šiuo metu neaišku, kaip tokia elgesio nenumatytų atvejų informacija perduodama CA. Čia aprašyta išvada, kad atsirandantis koaktyvumo kodas hipokampo CAl yra būtinas norint dinamiškai išgauti atsitiktinių atvejų diskriminaciją, paskatins vėlesnius empirinius ir modeliavimo tyrimus, kurie išaiškins kryžmines grandines, susijusias su tokio funkcinio koaktyvumo generavimu.

Kaip hipokampo koaktyvumo kodas nenumatytiems atvejams dekoduojamas pasroviui esančių neuronų vykdomosiose ir motorinėse srityse, kad iššauktų tinkamą elgesį kiekvienu nenumatytu atveju? Žievės neuronų membranos laiko konstantos yra 10-30 ms, o tai reiškia, kad konvergencinė įvestis iš neuronų, aktyvių 25- ms laiko skalėje, kurią mes čia tiriame, gali parodyti efektyvų laiko sumavimą pasroviui („skaitytojo“) neuronuose. dendritų ir prisideda prie jų atsiradimo. Be to, sutampantis sinapsinis aktyvavimas per šį laiko langą atitinka aktyvių, nuo įtampos priklausomų laidų atsiradimą dendrituose, o tai leidžia juos sumuoti virš tiesiniu būdu48. Tai taip pat gali pasitarnauti kaip mechanizmas, leidžiantis išaiškinti skirtingus vieno skaitytojo neurono koaktyvumo modelius, kai įvestys, kurios pirmiausia yra suskirstytos į atskirus dendritus, greičiausiai sukels tokius netiesiškumus nei labiau išsklaidytos įvestys4, net jei vidutiniai sinapsiniai svoriai. tokių įvesties duomenų negalima atskirti (Išplėstiniai duomenys 10b pav.). Tai leistų selektyviai perskaityti atsirandantį koaktyvumą, nes skaitytojai neatskleistų atskirų atsitiktinumo narių, skiriančių koaktyvumo modelius, šaudymo, tik jų sinchroninę veiklą. Taip pat buvo pasiūlyti kiti vieno neurono ir tinklo koaktyvumo skaitymo mechanizmai1041. Visais šiais atvejais greitas (10 ms) šio kodo pobūdis turėtų leisti greitai apdoroti informaciją apie nenumatytus atvejus, kad būtų galima greitai reaguoti į elgesį dinamiškai kintančioje aplinkoje. Šie apibūdinti kandidatų mechanizmai, pagal kuriuos atsirandantys koaktyvumo kodai gali būti nuskaitomi pasrovinėse grandinėse, gali būti išbandyti būsimuose ex viva in vivo ir in silico tyrimuose.