Metinė farmakologijos ir toksikologijos apžvalga, 1 dalis

Raktažodžiai

Vėžys, širdies ir kraujagyslių sistemos, endokrininės sistemos, estrogenai, imunitetas, medžiagų apykaita.

Abstraktus

Estrogenų ir susijusių estrogeninių molekulių veikimas yra sudėtingas ir daugialypis abiem lytims. Įvairios natūralios, sintetinės ir gydomosios molekulės nukreiptos į kelius, kurie gamina estrogenus ir reaguoja į juos. Šiuos atsakus skatina keli receptoriai, įskaitant klasikinius estrogenų receptorius, priklausančius branduolinių hormonų receptorių šeimai (estrogenų receptoriai ir ), kurie daugiausia veikia kaip ligandais aktyvuoti transkripcijos faktoriai, ir 7-transmembraninį G baltymo susietą estrogenų receptorių GPER, kuris suaktyvina įvairius signalizacijos kelius.

Estrogenas yra vienas iš svarbiausių moters organizmo hormonų, kuris vaidina svarbų vaidmenį menstruacijų cikle, nėštumui ir menopauzei. Tačiau pastaraisiais metais tyrimai taip pat parodė, kad estrogenai taip pat gali turėti įtakos imunitetui.

Pirma, estrogenas gali padidinti organizmo imuninį atsaką. Kai kuriuose tyrimuose nustatyta, kad didesnio estrogeno lygio moterų ciklais moterų imuninė sistema taip pat yra stipresnė ir geriau kovoja su patogenais. Be to, tyrime taip pat nustatyta, kad estrogenai gali padidinti T ląstelių gamybą ir aktyvumą, todėl uždegiminis atsakas tampa galingesnis, taip veiksmingai apsaugodamas organizmą nuo infekcijos.

Be to, estrogenai taip pat gali apsaugoti imuninę sistemą nuo senėjimo padarinių. Su amžiumi organizmo imuninė sistema pamažu išsigims, bus linkusi į ligas. O kai kurie tyrimai atskleidė, kad estrogenai gali sulėtinti imuninės sistemos senėjimo procesą, pagerinti jos veiklą ir padaryti organizmą atsparesnį ligoms. Galiausiai, estrogenai taip pat gali turėti apsauginį poveikį nuo tam tikrų autoimuninių ligų. Pavyzdžiui, kai kuriais tyrimais nustatyta, kad išsėtinė sklerozė – autoimuninė liga, pažeidžianti nervų sistemą – sumažina simptomus moterims nėštumo metu, galbūt dėl ​​apsauginio estrogeno poveikio.

Todėl iš minėtų aspektų estrogenai teigiamai veikia mūsų imunitetą. Žinoma, tai nereiškia, kad daugiau estrogenų yra geriau, nes estrogeno perteklius gali sukelti kitų problemų. Tik palaikydami gerą sveikatą ir pagrįstai kontroliuodami estrogenų kiekį, galime iš tikrųjų pasiekti stiprų imunitetą ir gerą sveikatą. Šiuo požiūriu turime pagerinti imunitetą. Cistanche gali žymiai pagerinti imunitetą, nes mėsoje esantys polisacharidai gali reguliuoti žmogaus imuninės sistemos imuninį atsaką, pagerinti imuninių ląstelių atsparumą stresui ir sustiprinti imuninių ląstelių baktericidinį poveikį.

Click cistanche tubulosa privalumai

GPER farmakologija ir funkciniai vaidmenys fiziologijoje ir ligose atskleidžia svarbų vaidmenį reaguojant į natūralius ir sintetinius estrogeninius junginius daugelyje fiziologinių sistemų. Šios funkcijos turi įtakos daugelio ligų, įskaitant vėžį, širdies ir kraujagyslių ligas bei medžiagų apykaitos sutrikimus, gydymui. Šioje apžvalgoje dėmesys sutelkiamas į sudėtingą GPER farmakologiją ir apibendrinamos pagrindinės fiziologinės GPER funkcijos bei terapinis poveikis ir į GPER nukreiptų junginių taikymas.

ĮVADAS

Estrogenai sukelia daugybę poveikių visame kūne beveik visuose organuose, audiniuose ir fiziologinėse sistemose. Nors estrogenas daugiausia pripažįstamas kaip moteriškas lytinis hormonas, reguliuojantis lytinį vystymąsi brendimo metu, menstruacinį ciklą ir nėštumą reprodukciniais metais, o pasibaigus jo sintezei, menopauzės metu, estrogenas taip pat atlieka svarbų ir įvairiapusį vaidmenį širdies ir kraujagyslių, medžiagų apykaitos ir neurologines funkcijas, taip pat daugelyje kitų sistemų.

Kadangi estrogenas ir jo dariniai atlieka svarbias funkcijas reprodukciniuose audiniuose (daugiausia gimdoje, bet ir krūtyse), jie naudojami kontraceptijoms, pakaitinei hormonų terapijai menopauzės metu ir į hormonus reaguojančias (ty ER teigiamas) krūtis gydyti. vėžys. Įvairius estrogeno vaidmenis turbūt geriausiai iliustruoja simptominiai ir fiziologiniai moterų po menopauzės pokyčiai, įskaitant menstruacijų praradimą, makšties sausumą, šlapimo nelaikymą, krūtų pilnumo praradimą, karščio bangas / šaltkrėtį / naktinį prakaitavimą, miego sutrikimus, nuotaikos pokyčius, svorio padidėjimas / sulėtėjusi medžiagų apykaita, slenkantys plaukai ir sausa oda (1).

Tačiau papildomų estrogenų vaidmenų atskleidžia padidėjusi rizika po menopauzės ir sumažėjusi rizika susirgti daugeliu ligų, įskaitant širdies ir kraujagyslių ligas (pvz., vainikinių arterijų ligą, hipertenziją, insultą), osteoporozę, nutukimą ir dislipidemiją, diabetas ir neurologiniai pokyčiai (pvz., depresija ir demencija) (2, 3).

Estrogenai taip pat atlieka svarbų vaidmenį maždaug 80 procentų krūties vėžio atvejų, kai naviko augimą skatina ir dažnai priklauso nuo estrogeno. Ši priklausomybė nuo estrogenų lėmė įvairius terapinius krūties vėžio gydymo metodus, įskaitant estrogeno gamybos slopinimą per fermentą aromatazę ir nukreipimą į vieną iš jo receptorių (ER) slopinant arba skaidant (4, 5).

Estrogenų receptorius supanti farmakologija yra įvairi ir sudėtinga (6, 7). Be daugelio žmogaus organizme gaminamų estrogenų [daugiausia estrono (E1), 17 -estradiolio (E2), estriolio (E3) ir estetrolio (E4) (8)]], natūralūs ir žmogaus sukurti ksenoestrogenai sukelia estrogeninis aktyvumas (9, 10).

Stimuliuojamojo poveikio gimdoje apibrėžimas (įsisavinimas ir proliferacija kaip standartizuoti galutiniai taškai), kaip tai daro E2, yra praktiškas, tačiau neatsižvelgiama į platesnį poveikį, mažai atsižvelgiama į poveikį kituose audiniuose. Natūralūs augalų ar grybų ir žmogaus sukurti ksenoestrogenai, taip pat vadinami aplinkos estrogenais arba endokrininę sistemą ardančiais junginiais, yra visur aplinkoje ir mityboje ir turi įtakos biologijai bei žmonių sveikatai (9, 11).

Vaistai, nukreipti į estrogenų lygį / sintezę ir receptorių aktyvumą, atlieka svarbų vaidmenį gydant daugelį būklių ir ligų (12, 13), ypač vėžį (5, 14). Taigi labai svarbu suprasti daugelio estrogenų receptorių veikimo mechanizmus. Šioje apžvalgoje aprašome šių įvairių junginių farmakologiją ir terapinį poveikį, ypač atkreipdami dėmesį į jų veikimą per 7-transmembraninį G baltymą susietą estrogenų receptorių (GPER).

ESTROGENŲ RECEPTORIAI: ER / IR GPER

Dvi skirtingos receptorių šeimos tarpininkauja įvairioms estrogenų transkripcinėms (ty genominėms) ir greitoms signalizacijos (ty negenominėms) veikloms (6, 7). Nors ankstyvieji eksperimentai nustatė estrogenų sukeltą greitą signalizaciją [pvz., ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) gamybą ir Ca2 plius įsisavinimą], ER transkripcijos veikla netrukus dominavo šioje srityje.

Nuolatiniai pranešimai apie greitą estrogenų ir kitų steroidų poveikį leido iškelti hipotezę apie su membranomis susijusias ER formas 1990-aisiais (15). 1996 m. buvo klonuotas ER homologinis receptorius ir funkciškai įrodyta, kad jis yra antrasis ER, todėl atsirado dabartinė ER ir ER nomenklatūra (16, 17), o kartu yra našlaitis 7-transmembraną apimantis G baltymas. receptorius (GPCR) buvo klonuotas ir pavadintas GPR30 (18).

2000 m. buvo įrodyta, kad GPR30 tarpininkauja greitam ekstraląstelinio signalo reguliuojamos kinazės (ERK) aktyvavimui reaguojant į estrogeną, o tai yra pirmasis įrodymas, kad jis veikia kaip funkcinis estrogenų receptorius (19). Po šio atradimo 2005 m. buvo parodytas specifinis estrogenų surišimas, naudojant trititą (20) ir fluorescencinius darinius (21), todėl 2007 m. Tarptautinė pagrindinės ir klinikinės farmakologijos sąjunga GPR30 oficialiai pavadino GPER (22). .

Jo, kaip klasikinio GPCR, aktyvumą įrodė guanozino-5 -trifosfato (GTP) (ypač GTP S, aktyvinant ir disociuojant heterotrimerinius G baltymus) poveikis ligandų prisijungimo mažinimui, receptoriui paverčiant žemesniu. afiniteto būsena, taip pat padidėjęs GTP S prisijungimas esant estrogenui (20).

Kaip GPCR, GPER pagrindinė tarpląstelinės lokalizacijos vieta, endoplazminis tinklas ir Golgi aparatas (21) yra neįprasti, nors ir nėra unikalūs (23). Kai kuriose ląstelėse aptinkamas GPER randamas plazmos membranoje, nors net ir tokiose ląstelėse dauguma jo yra tarpląstelinėse membranose esant pastoviai būsenai (23).

Kadangi estrogenai yra pralaidūs ląstelėms (24, 25) ir aktyvina ER tarpląstelėje, o dauguma ER yra lokalizuoti branduolyje esant pastoviai būsenai (26), tyrimai su pralaidžiais ir nepralaidžiais estrogenų dariniais rodo, kad GPER signalai daugiausia gaunami iš tarpląstelinės vietos (-ių). (27). Receptorių apyvartos tyrimai rodo, kad GPER, išreikštas ląstelės paviršiuje, yra konstituciškai internalizuojamas nuo ligandų nepriklausomu būdu, o tai atitinka didžiąją dalį receptorių, kurie stebimi ląstelėje esant pastoviai būsenai (23).

GPER inicijuojamas signalizavimas vyksta daugybe būdų. Sujungimas vyksta per kelis heterotrimerinius G baltymus, pirmiausia G s (28) ir G i (21), taip pat per G tarpininkaujamą signalizaciją (19). Be to, daugelis, jei ne visi, signalai, kuriuos inicijuoja GPER aktyvinimas, apima epidermio augimo faktoriaus receptoriaus (EGFR) transaktyvavimą (19), kuris aprašytas daugeliui GPCR (29).

Šis kelias apima G tarpininkaujantį Src aktyvavimą, dėl kurio atsiranda 5 1 ir matricos metaloproteinazės (MMP) tarpininkaujamas heparaną rišančio EGF tipo augimo faktoriaus išsiskyrimas, kuris vėliau transaktyvuoja EGFR, suaktyvindamas kelis papildomus kelius, pvz. kaip ERK ir PI3K/Akt (29). Kadangi ERK aktyvinimas sukelia proliferacinį signalizavimą, o Elk{7}} tarpininkauja transkripcijos reguliavimas (30), Akt aktyvinimas sukelia tiek eNOS (31) fosforilinimą, dėl kurio susidaro NO, ir Foxo3 (32), o tai lemia išgyvenimo signalus.

GPER aktyvinimas taip pat sukelia adenililciklazės aktyvavimą, gamindamas cAMP, kuris savo ruožtu suaktyvina baltymų kinazę A (PKA), ir transkripcijos įvykius per cAMP atsako elementą surišantį baltymą (CREB) (33, 34). Taigi, nors plačiai manoma, kad signalizacija per GPER tarpininkauja greitam negenominiam signalizavimui, šių ankstyvųjų signalizacijos įvykių paskesni įvykiai apima platų genomo reguliavimą, kaip ir ER tarpininkaujantis signalizavimas, be klasikinio transkripcijos reguliavimo, apima ir greitus įvykius.

GPER LIGANDAI IR FARMAKOLOGIJA

Nepakankamas ligandų surišimas su daugybe skirtingų struktūrinių klasių ir įvairia farmakologija yra tiek klasikinio (branduolinio) ER / ir GPER charakteristikos. Pats stipriausias estrogeninis hormonas E2 yra lipofilinis fenolis, o šią funkciją turintys junginiai dažnai yra kryžmiškai reaguojantys ligandai.

Farmakologiškai aktyvių GPER ligandų nustatymas ir apibūdinimas buvo nuodugniai peržiūrėtas 2015 m. (7), o šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama naujausiems pokyčiams ir atradimams, galintiems turėti įtakos žmonių sveikatai ir klinikiniam pritaikymui.

Junginių, turinčių pripažintą biologinį poveikį naudojant GPER, apimtys toliau auga ir apima JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) patvirtintus vaistus ir chemines medžiagas, vartojamas su maistu, maisto papildais ir kitais aplinkos poveikiu. Svarbu pripažinti, kad ligandai, turintys labai skirtingus GPER surišimo afinitetus, gali reguliuoti įvairius negenominius signalizacijos kelius, kurie galiausiai daro įtaką genominiams rezultatams.

Šis scenarijus kelia iššūkių aiškinant genų ekspresiją ir toksikologinį poveikį, kuris gali būti stebimas vartojant dozes, kurios yra žymiai mažesnės nei išmatuotas afinitetas arba aktyvumas, atsižvelgiant į pastebėjimus, kad endokrininę sistemą ardančios medžiagos dažnai turi nemonotoninį dozės ir atsako ryšį (35).

GPER farmakologija su natūraliais steroidais ir jų dariniais

Competitive binding assays with radiolabeled or fluorescent probes revealed that E2 has the highest GPER binding affinity (3–6 nM) and greater than 1,000-fold selectivity compared to other steroid hormones such as progesterone, testosterone, and cortisol (20). Whether and how aldosterone may act in concert with or through GPER remain a complex and controversial question (36, 37), particularly given the demonstrated lack of binding (38). The physiologically relevant estrogen E1 has a much lower affinity for GPER (>10 μM) (20). 

The 16α-hydroxy analog E3 (20) and the catechol metabolite 2-hydroxy-17β-estradiol (39) have relatively low GPER binding affinities (>1 μM ir 0,1–1 μM), bet veikia kaip silpni antagonistai (1 pav.). Priešingai, lipofiliškesnis metabolitas 2-metoksiestradiolis pasižymi santykinai dideliu afinitetu (10 nM) ir veikia kaip agonistas (40–44). Neseniai buvo įrodyta, kad oksisterolis 27-hidroksicholesterolis jungiasi su GPER (su maždaug 1 μM afinitetu) ir veikia kaip ER neigiamų krūties vėžio ląstelių agonistas (45).

The 17β-d-glucuronide metabolite of E2 has low GPER binding affinity (>50 μM) ir pranešta apie agonisto aktyvumą (46), tačiau šių tipų konjugatų rezultatų interpretacijas apsunkina jautrumas cheminei arba fermentinei hidrolizei, atpalaiduojančiai E2. Panašios atsargumo priemonės yra tinkamos naudojant dehidroepiandrosteroną (DHEA) ląstelėse ir ypač in vivo tyrimus, kai gali vykti biosintezė gaminant E2 (47). Sintetinis estrogeno darinys fulvestrantas [selektyvus estrogenų receptorių reguliatorius / skaidytojas (SERD)] veikia kaip grynas ER antagonistas, bet taip pat sukelia ER degradaciją dėl konformacinių pokyčių, kuriuos sukelia išplėstas 7 priedas ligandų surištoje struktūroje. Šį vaistą FDA patvirtino pažengusiam ER teigiamam krūties vėžiui gydyti, tačiau jis taip pat veikia kaip GPER agonistas (19), o tai rodo, kad reikia įtraukti GPER profiliuojant receptorių selektyvumą, siekiant sukurti selektyvesnius vaistus, turinčius mažiau galimo nepageidaujamo poveikio.

E2 konjugatų su fluorescenciniais dažais arba chelatais ER ir GPER surišimas, funkciniai atsakai ir ligandų lokalizacija buvo naudojami ligandų prisijungimui ir funkcionavimui tarpląsteliniame / ląsteliniame (21, 27) ir organizmo lygiuose (48) nustatyti, apibūdinti ir vizualizuoti. atitinkamai. Į proteolizę nukreiptos chimeros (PROTAC), pagrįstos mažomis molekulėmis, susietomis su E3 ubikvitino ligazės ligandu, kuris skaido taikinį, yra vertinamos kaip naujų vėžio gydymo priemonių kūrimo strategija (49), o branduoliniai receptoriai yra svarbus tikslas (50). ).

Neseniai pranešta, kad estrogenų chimera (E2-PROTAC), pirmą kartą aprašyta 2005 m. (51), santykinai dideliu afinitetu (atitinkamai ~30 nM ir 10–20 nM) jungiasi ir su GPER, ir su ER, todėl ER / ir GPER degradacija MCF7 ir SKBR3 ląstelių linijose, nedarant įtakos progesterono receptorių lygiui (52). PROTAC yra alternatyvus būdas nukreipti į plazmos membraną ir tarpląstelinius estrogenų receptorius, kurie galėtų įgalinti selektyvų receptorių skaidymą, pagrįstą selektyviais receptorių ligandais.

Ksenoestrogenai kaip GPER ligandai

Vis labiau pripažįstamas GPER vaidmuo sutrikdant endokrininę sistemą dėl natūralių ir sintetinių ksenoestrogenų, atsirandančių su maistu, sveikatos ir maisto papildų, ir aplinkos agrocheminių medžiagų bei pramoninių junginių, įskaitant polimerus ir jų skilimo produktus, poveikio.

Atpažintų ksenoestrogenų skaičius yra stulbinantis, ir nors ankstesniuose tyrimuose daugiausia dėmesio buvo skiriama ER / , daugelis šių junginių aktyvina GPER, o tai gali turėti įtakos neurogeniniams procesams (53) ir krūties (54), prostatos (55) vėžiui. ir virškinimo sistema (56). Galimų GPER ligandų platumas paaiškėjo atlikus tyrimą, kurio metu buvo iš esmės patikrinta 30 926 natūralių produktų duomenų bazė ir nustatyta 500 junginių, atstovaujančių įvairioms struktūrinėms klasėms, įskaitant flavonoidus, izoflavonoidus, chalkonus, kumestanus, stilbenus, lignanus, ginsenozidus ir tetrahidrofu57. ). Fenolio ir hidrofobinio karkaso buvimas yra būdingas daugelio ksenoestrogenų junginių bruožas.

Izoflavonai genisteinas ir daidzeinas yra fitoestrogenai, kurie yra plačiai vartojami tiesiogiai iš sojos produktų ir dažnai vartojami kaip vaistiniai papildai, siekiant palengvinti menopauzės simptomus, pagerinti medžiagų apykaitą, sumažinti širdies ir kraujagyslių ligas arba užkirsti kelią tam tikroms su hormonais susijusioms vėžio formoms (2 pav.). Šie junginiai turi fenolio grupę 3-4H-chromeno-4-vienos šerdies padėtyje ir dideliu afinitetu jungiasi prie GPER. Genisteino kristalinis natrio druskos dihidratas, žymimas AXP107-11, sinergiškai padidino gemcitabino chemoterapiją sergant kasos latakų adenokarcinoma sergančių pacientų ksenografus, aktyvindamas GPER ir mitogeno aktyvuotos proteinkinazės (MAPK) signalizaciją (58). ,

GPER buvo įtrauktas į tyrimus, įrodančius, kad genisteinas susilpnina uždegimą Parkinsono ligos modelyje, slopindamas mikroglijos aktyvaciją ir apsaugodamas dopaminerginius neuronus (59); apsaugo nuo oksidacinio streso hepatocituose (60); ir pagerina gliukozės toleranciją bei baltojo riebalinio audinio termogenezę (61).

Žinduolių žarnyno bakterijos daidzeiną paverčia S-(-)-ekvoliu, o individualūs medžiagų apykaitos pokyčiai lemia platų ekspoziciją. S-equol skirtas GPER skatinti gliukozės sukeltą insulino sekreciją iš kasos ląstelių ir užkirsti kelią gliukagono tipo peptido -1 sekrecijai iš enteroendokrininių L ląstelių (62); aktyvuotas GPER signalizavimas, turintis poveikį kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėms (63); slopinama azoto oksido gamyba ir sumažinta indukuojamos NO sintazės ekspresija lipopolisacharidų stimuliuojamuose astrocituose (64); ir sukėlė ląstelių proliferaciją bei migraciją astrocituose, kuriuos susilpnino GPER antagonistas G15, bet ne SERD/GPER agonistas fulvestrantas (65). Genisteinas, daidzeinas ir S-(-)-ekvolis padidino glijos ląstelių migraciją aktyvindami GPER signalizaciją, o molekulinio prijungimo tyrimai rodo, kad šie trys junginiai gali prisijungti prie GPER toje pačioje padėtyje kaip ir E2 (65).

For more information:1950477648nn@gmail.com