Metinė farmakologijos ir toksikologijos apžvalga, 2 dalis

Izomeriniai flavonai turi 2-arilo pakaitus 4H-chromeno-4-vienoje šerdyje, ir šie junginiai toliau metabolizuojami į įvairius fitoestrogenus. Baicaleino yra žolėje, naudojamoje tradicinėje kinų medicinoje, ir su paprastu 2-fenilo pakaitalu veikė kaip GPER antagonistas, mažinantis E2-sukeliamą migraciją, adheziją ir invaziją krūties vėžio ląstelėse (66). ir slopino E2-indukuotą ląstelių invaziją bei matricos metaloproteinazės-9 ekspresiją ir aktyvaciją (67).

Izoflavonai yra natūralūs junginiai, plačiai randami daugelyje daržovių ir vaisių, tokių kaip agurkai, svogūnai, šparagai ir pomidorai. Pastaraisiais metais vis daugiau mokslinių tyrimų rodo, kad izoflavonai yra labai naudingos maistinės medžiagos, galinčios padėti pagerinti žmogaus imunitetą.

Pirma, izoflavonai yra antioksidantai, galintys neutralizuoti laisvuosius radikalus, slopinti laisvųjų radikalų aktyvumą ir apsaugoti ląsteles nuo oksidacinės pažaidos. Šis antioksidacinis poveikis gali veiksmingai pagerinti žmogaus imunitetą ir sumažinti sergamumą ligomis.

Antra, izomerizuoti flavonoidai taip pat slopina uždegimą. Tyrimai parodė, kad uždegimas yra daugelio ligų, įskaitant širdies ligas, insultą, diabetą ir vėžį, priežastis. Kadangi izoflavonai gali slopinti uždegimą, jie atlieka svarbų vaidmenį saugant žmonių sveikatą.

Galiausiai, izoflavonai taip pat gali skatinti ląstelių diferenciaciją ir dauginimąsi, sustiprinti imuninę funkciją ir padėti organizmui gaminti daugiau antikūnų ir imuninių ląstelių, taip sustiprinant organizmo imunitetą.

Apskritai izoflavonai yra labai svarbi maistinė medžiaga, galinti pagerinti žmogaus imunitetą ir sumažinti sergamumą ligomis. Todėl turėtume atkreipti dėmesį į pagrįstą mitybos struktūros derinimą ir padidinti izoflavonų turinčių maisto produktų kiekį, kad išlaikytume sveiką fizinę ir psichinę būklę. Šiuo požiūriu turime stiprinti savo imunitetą. Cistanche gali žymiai pagerinti imunitetą, nes Cistanche taip pat turi antivirusinį ir priešvėžinį poveikį, kuris gali sustiprinti imuninės sistemos gebėjimą kovoti ir pagerinti organizmo imunitetą.

Spustelėkite cistanche naudą sveikatai

Polifenoliniai katechinai, tokie kaip (-)-epikatechinas, yra žaliojoje arbatoje, kakavoje ir kai kuriuose vaisiuose ir sulaukė didelio dėmesio dėl galimos naudos sveikatai. (-)-Epikatechinas aktyvavo GPER signalizacijos kelius kraujagyslių išsiplėtimui panašiai kaip G-1 (68) ir stimuliavo mitochondrijų biogenezę pelių skeleto raumenyse (69). Sintetiniai (-)-epikatechino propargilo eterio dariniai išlaikė aktyvumą eNOS/NO kelyje ir, imobilizuoti, veikė kaip afiniteto kolonėlė, ištraukianti GPER iš endotelio ląstelių baltymų ekstraktų, toliau patvirtinant (-)-epikatechiną kaip GPER ligandą. (70).

Antocianinai yra įvairios klasės labai spalvotų flavonoidų, esančių vaisiuose ir raudonajame vyne, kurie buvo įdomūs dėl savo maistinės vertės ir galimos naudos gydant kraujagyslių ligas. Aglikono delfinidinas ir glikozilato delfinidino 3-gliukozidas žiurkių patinams sukėlė greitą NO sukeltą kraujagysles plečiantį atsaką, o šį atsaką imitavo audinių perfuzija su G-1 arba E2 ir žymiai sumažino gydymą. su G36, kuris įtraukė GPER į šį kelią (71).

Zearalenonas yra fenolinis makrolaktonas, kurį gamina mikotoksinai grūduose ir javuose ir yra metabolizuojamas į epimerinius alkoholius ir -zearalenoną. Šiuos junginius plačiai paplitę vartoja gyvūnai ir žmonės, todėl kyla susirūpinimas dėl estrogeninio poveikio reprodukcinei sistemai, kitų toksinių poveikių ir galimo vaidmens vystantis nuo hormonų priklausančių vėžio formų. Zearalenonas yra GPER agonistas, o ekspozicija kiaulių hipofizės ląstelėse ir liaukose padidino GPER pasiuntinio RNR, bet ne ER/, ekspresiją, taip pat suaktyvino GPER/PKC/p38 kelius, kad sureguliuotų mikroRNR miR-7, kuri nukreipta. FOS genas, dėl kurio slopinama folikulus stimuliuojančio hormono sintezė ir sekrecija ir atsiranda dauginimosi defektų (72, 73). Storosios žarnos vėžio ląstelių linijose, kurios paprastai nėra laikomos jautriomis hormonams, zearalenonas skatino nuo tvirtinimo vietos nepriklausomą ląstelių augimą ir ląstelių ciklo progresavimą, kurį slopino G15, per MAPK ir Hippo kelio efektorių YAP1, suteikdamas mechanizmą, skatinantį gaubtinės žarnos vėžio augimą ( 74).

Kelios struktūrinės sintetinių endokrininę sistemą ardančių cheminių medžiagų klasės yra GPER ligandai, todėl buvo sukurtas farmakologinio patikrinimo metodas, siekiant atskirti GPER agonistų / antagonistų veiklą. Šis metodas naudojo gyvų ląstelių vaizdavimą, kad būtų galima stebėti MR5C žmogaus fibroblastų ląstelių morfologijos pokyčius, reaguojant į G-1 ir G15, siekiant įvertinti GPER aktyvumą (75). Bisfenoliai gaminami pramoniniu būdu ir plačiai naudojami daugelyje plataus vartojimo produktų visame pasaulyje ir yra viena iš svarbiausių endokrininę sistemą ardančių junginių klasių. Šie analogai paprastai pasižymi didesniu santykiniu GPER surišimo afinitetu nei ER ir mažomis dozėmis inicijuoja ekstrabranduolinius signalizacijos kelius, kurie prieštarauja klasikiniam jų priskyrimui silpniems estrogenams (76, 77). Fluorinto bisfenolio analogo BPAF afinitetas GPER buvo devynis kartus didesnis nei pirminio junginio, nustatytas naudojant fluorescencinio konkurencinio surišimo GPER ekspresuojančiose SKBR3 ląstelėse testą, o GPER sukeltas negenominis poveikis buvo pastebėtas esant 10-nM koncentracijoms (78). . Gamintojams pereinant prie BPA neturinčių alternatyvų su analogais, tokiais kaip sulfoninis BPS, susirūpinimas dėl estrogeninio aktyvumo išlieka ir reikalauja tolesnių tyrimų plačiame susijusių receptorių kontekste bei didesnio kruopštumo stebint ir vertinant riziką.

Sintetiniai GPER tiksliniai junginiai

Atradimas, kad GPER gali turėti įtakos estrogeninių junginių veikloje (19–21, 79), nustatė esminį naujų farmakologinių priemonių poreikį atskirti ER / ir GPER veiklą. Iššūkiai, susiję su atominės skiriamosios gebos struktūrų gavimu membranoms surištiems GPCR, ir tokios GPER struktūros nebuvimas buvo didelės kliūtys struktūra pagrįstiems metodams, kuriais siekiama sukurti ir optimizuoti į GPER nukreiptus junginius. Taikant kombinuotus virtualaus ir biomolekulinio patikrinimo metodus, buvo atrastas pirmasis ir iki šiol plačiausiai ištirtas GPER agonistas G-1 (80) (3 pav.).

Taikant šią strategiją buvo naudojamas ligandais pagrįstas 10 000-narių junginių bibliotekos struktūrinio panašumo su E2 ekranas, siekiant įvertinti junginių tėkmės citometrijos konkurencinio surišimo ląstelėmis tyrimus, kuriuose buvo naudojamas fluorescencinis sintetinis E2- zondas, skirtas atskirti junginius, kurie selektyvų GPER jungiasi su branduolinių receptorių potipiais (80). Vėlesnis sintetinės medicininės chemijos taikymas tetrahidro-3Hciklopenta[c]chinolino karkaso struktūros ir aktyvumo tyrimams leido identifikuoti pirmąjį GPER antagonistą G15 (81) ir patobulintą analogą G36 (82). G-1 aktyvumas, selektyvumas ir priklausomybė nuo GPER buvo įrodyta keliose ER neigiamose ląstelių linijose, įskaitant SKBR3 (krūties vėžį) (19), Hec50 (endometriumo vėžį) (83) ir MCF10A (normalią krūtį). epitelio) (84) ląstelėse, naudojant mažus trukdančius RNR numušimo metodus (32, 83, 84), taip pat keliose sistemose GPER išmuštose (KO) pelėse (85).

Iki šiol šių junginių aktyvumas, kai buvo ištirtas, nepasireiškia ląstelėse ir pelėse, kuriose nėra GPER (85), išskyrus praneštus apie poveikį tubulinui esant didelėms koncentracijoms (3–50 μM) (86, 87). Šie patvirtinti GPER selektyvūs G serijos junginiai yra komerciškai prieinami kaip raceminiai mišiniai ir leido pritaikyti molekulinės biologijos metodus bei daugybę įvairių in vitro ir in vivo tyrimų, skirtų apibūdinti naujus ligandus ir atskirti GPER nuo ER / įvairiais būdais. ląstelių, audinių ir organų tipai. G-1 [1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-brombenzo[d][1,3]) (S, R, R)-enantiomeras ]dioksolis5-il)-3a,4,5,9b-tetrahidro-3H-ciklopenta[c]chinolin-8-il)etan-1-onas] buvo gautas chiralinės (didelės našumo skysčių) chromatografijos būdu ir tapo pirmuoju GPER tiksliniu tiriamuoju nauju vaistu (IND), LNS8801 (88), skirtas klinikiniams tyrimams su žmonėmis (https://clinictrials.gov/ct2/show/ NCT04130516).

Taikant G serijos junginių identifikavimo metodą, taip pat buvo atrastas oksabiciklinis junginys AB-1, kuris, palyginti su G serijos junginiais, pasižymi unikaliu ir atvirkštiniu selektyvumo profiliu, nesusiejantis su GPER ir nepaveikiantis jo aktyvumo. veikdamas kaip ER / klasikinių genominių reakcijų / transkripcijos agonistas (ir antagonizuojantis greitus neklasikinius signalizacijos kelius, kuriuos tarpininkauja ER) (89). Šis selektyvumas ypač pastebimas turint omenyje, kad daugelis į ER nukreiptų junginių taip pat sąveikauja su GPER; pavyzdžiui, selektyvus estrogenų receptorių moduliatorius (SERM) (4-hidroksi)tamoksifenas (aktyvus tamoksifeno metabolitas, naudojamas in vitro eksperimentuose) yra stiprus GPER agonistas (20, 21, 90). Struktūriškai giminingas difenilakrilamido tamoksifeno ir raloksifeno hibridas STX taip pat aktyvavo GPER mHippoE{10}} hipokampo kloninėse ląstelėse (37, 91).

Daug pastangų buvo skirta GPER skaičiavimo homologijos modelių kūrimui, kurie leido atlikti molekulinio prijungimo tyrimus, molekulinės dinamikos modeliavimą ir virtualaus atrankos metodus, kaip aprašyta naujausiose apžvalgose (92–101). Nors nuodugni šios temos aprėptis nepatenka į šios apžvalgos sritį, o daugelio junginių apibūdinimas lieka neišsamus, naudinga ištirti atrinktus naujus ligandus ir apibendrinti pridedamas įžvalgas apie surišimą ir funkciją.

Struktūrinė G-1 karkaso, kaip farmakoforo, reikšmė buvo nustatyta naudojant kelias sintetines programas, generuojančias darinius, kurie išlaiko GPER jungtį. Ciklopenteno grupė buvo prisotinta ir pakeista tetrahidrofurano ir tetrahidropiranilo grupėmis (98, 102, 103). Metileno grupė buvo pakeista karboksilato ir karboksamido funkcinėmis grupėmis (97, 104), o 5-brombenzo[1,3]dioksolio grupės biarilo dariniai buvo paruošti Suzuki-Miyaura kryžminiu ryšiu (94). Kitame pavyzdyje fluorescencinis borodipirrometeno difluorido (BODIPY) dažiklis, konjuguotas su 6- 5-brombenzo[1,3]dioksolio grupės padėtimi, imitavo G-1 struktūrą ir demonstravo konkurencinį ligandą. prisijungimas prie GPER su 3H-E2 ir G15 SKBR3 ląstelėse (105). Su amidu susietas indol-tiazolas SAGZ5 buvo identifikuotas virtualiai patikrinus 3D farmakoforo modelį ir buvo nustatytas kaip GPER agonistas, kuris aktyvavo adenilato ciklazę ir vėlesnį cAMP susidarymą HL60 ląstelėse, kurių EC50 vertės panašios į G-1 ( 106). Prijungimo modelis pasiūlė, kad SAGZ5 jungtųsi toje pačioje hidrofobinėje vietoje, kaip modeliuojama G-1.

Buvo nustatyti keli papildomi GPER antagonistai, turintys tam tikrų struktūrinių panašumų su G15 ir G36. Pirolobenzoksazinono junginiai PBX1 ir PBX2 buvo identifikuoti kaip GPER ligandai atlikus konkurencinius surišimo tyrimus ir esant 10- μM koncentracijoms slopino SKBR3 ląstelių proliferaciją ir su vėžiu susijusių fibroblastų ląstelių migraciją, kurią sukelia 100 nM E2 ir G-1 (107). ). Buvo nustatyti papildomi struktūriškai panašūs junginiai, tokie kaip pirolo[1,2-a]chinoksalinas ir dihidropirolo[1,2-a]chinoksalinas (PQO-14c ir DHPQO-15g). kaip GPER antagonistai, naudojant homologinį modelį, pagrįstą chemokino receptoriumi CXCR4, ir praktiškai tikrinant junginius, kurių jungimosi režimai panašūs į G serijos junginius (108). Šie junginiai sukėlė ląstelių mirtį GPER ekspresuojančiose MCF7 ir SKBR3 ląstelėse, o struktūriniai analogai turėjo skirtingą poveikį p53 ir p21 ekspresijai. Struktūriškai panašūs šio karkaso analogai slopino ląstelių dauginimąsi TNBC ląstelėse, padidino dihidropirolo darinio aktyvumą (109).

Homologijos modeliavimo metodas buvo naudojamas kuriant benzilo anilino CIMBA, kuris slopino G-1-sukeliamą kalcio mobilizaciją (110). CIMBA struktūra gali būti laikoma acikliniu G36 analogu, užtikrinančiu didesnį konformacinį lankstumą ir tirpumą vandenyje, palyginti su chinolino pastoliais. Intraperitoninė CIMBA injekcija naudojant pelės modelį, kuriam buvo pašalintos kiaušidės, apsaugojo nuo E2-sukeltų cholesterolio tulžies akmenų, priklausomai nuo dozės. Šie rezultatai skatina toliau tirti GPER antagonistus, siekiant sukurti naujus vaistus, skirtus moterų cholesterolio tulžies akmenligei gydyti.

Peptidas, atitinkantis 295–311 liekanas iš ER vyrio regiono / AF2 domeno (vadinamas ER 17p), sukėlė krūties vėžio ląstelių apoptozę ir skatino regresiją ER neigiamo naviko ksenografo modelyje (111). Buvo pasiūlyta, kad šis peptidas yra atvirkštinis GPER agonistas, mažinantis EGFR ir ERK1/2 fosforilinimą, mažinantis c-fos ekspresiją ir skatinantis nuo proteasomų priklausomą GPER reguliavimą (112). Šį aktyvumą atkartojo trumpas sintetinis tetrapeptidas PLMI, kurio pagrindas yra didesnio peptido N galas, ir nors iš pradžių šie peptidai atrodo stulbinamai skiriasi nuo kitų heterociklinių karkasų, molekulinio prijungimo tyrimai parodė koreliaciją tarp numatomo GPER prisijungimo. heterociklinio antagonisto PBX-1 junginio (112) vietos.

GPER-SElektyviųjų LIGANDŲ GYDYMO GALIMYBĖS Vėžys

GPER yra išreikštas įvairiais žmogaus vėžio atvejai, o tai rodo galimus vaidmenis diagnozuojant, prognozuojant arba nukreipiant jo aktyvumą ar išraišką kaip terapines intervencijas. GPER ekspresija buvo dokumentuota sergant žmogaus vėžiu (arba ląstelių linijomis), pvz., krūties, endometriumo, kiaušidžių, prostatos, kasos, skydliaukės, gaubtinės žarnos, plaučių, inkstų ir melanomos, tarp daugelio kitų (apžvelgta 113). Daugelyje vėžio ląstelių linijų, įskaitant krūties (84), endometriumo (114), skydliaukės (115) ir kiaušidžių (116), G-1 skatina proliferaciją ir susijusius signalizacijos kelius (4 pav.). Tačiau taip pat buvo pranešta apie krūties (117), melanomos (118), prostatos (119, 120), kasos (121) ir kitų vėžio ląstelių linijų proliferacijos slopinimą. Pelės ksenografinio prostatos vėžio modelyje, apimančiame ir androgenams jautrų, ir kastracijai atsparų vėžį, G-1 slopino vėžio progresavimą, bet tik sergant kastracijai atsparia liga (119, 120). Šiuos skirtumus in vitro gali lemti ląstelių proliferacijos mechanizmų skirtumai, taip pat naudojamos G-1 koncentracijos.

Žmonėms GPER ekspresija koreliuoja su prastais krūties (122–124), endometriumo (125) ir kiaušidžių (126) vėžio rezultatais. GPER ekspresija padidėja sergant krūties vėžio metastazėmis, palyginti su atitinkamais pirminiais navikais (127, 128), tačiau, įdomu, tik moterims, gydomoms tamoksifenu (128). GPER ekspresija taip pat koreliuoja su sumažėjusiu naviko augimo slopinimu pirminiuose ER-/GPER teigiamuose krūties navikuose, gydomuose tamoksifenu, palyginti su aromatazės slopinimu. Šio skirtumo nėra pirminiuose ER teigiamuose krūties navikuose, kurie neišreiškia GPER (123, 124). Pasaulinės GPER ekspresijos vaidmuo buvo įvertintas MMTV-PyMT pelių spontaniško pieno naviko atsiradimo modelyje. Palyginti su laukinio tipo pelėmis, GPER KO pelėms atsirado mažesni navikai su sumažėjusiomis metastazėmis, o tai rodo, kad in vivo GPER turi protumorigeninę funkciją (129). Ar šis atradimas atsirado dėl ekspresijos naviko ląstelėse ar stromos ląstelėse (pvz., imuninėse ląstelėse ar fibroblastuose), lieka nežinoma.

(4-hidroksi)tamoksifeno, kaip GPER agonisto, poveikis krūties vėžiui (ląstelėms) buvo plačiai ištirtas ir yra sudėtingas. Tamoksifenui atsparios MCF7 ląstelės dauginosi reaguodamos į tamoksifeną nuo GPER priklausomu keliu (127, 130), kurį užblokavo arba GPER numušimas, arba gydymas G15 (81, 127). Tamoksifenas sukėlė proapoptotinio transkripcijos faktoriaus Foxo3 citoplazminę translokaciją, o tai savo ruožtu gali prisidėti prie atsparumo mechanizmų (32, 90). Tamoksifenas taip pat sukėlė krūties vėžio ląstelių migraciją (131) ir padidino aromatazės ekspresiją tamoksifenui atspariose ląstelėse (132) per GPER. In vivo tamoksifenui atsparūs MCF7 ksenografai atgavo jautrumą tamoksifenui po gydymo G15 (127). G15 jautrino krūties vėžio ląsteles doksorubicinui, slopindamas epitelio-mezenchiminį perėjimą (133). Galiausiai, G-1 (taip pat tamoksifenas ir fulvestrantas) padidino natūralių žudikų ląstelių sukeltą ER neigiamų ir ER teigiamų krūties vėžio ląstelių naikinimą, o tai rodo dar vieną galimą GPER vaidmenį imuninės sistemos reguliavime (134).

In vivo GPER agonistų ir antagonistų poveikį apsunkina plačiai paplitusi GPER ekspresija už naviko ląstelių ribų, įskaitant su naviku susijusias imunines ir stromos ląsteles (pvz., fibroblastus, adipocitus ir kraujagyslių ląsteles). GPER ir G-1 priešuždegiminis poveikis gali turėti įtakos vėžio atsiradimui ir ankstyvam progresui, kaip rodo pagreitėjusi uždegimo sukelta kepenų auglių atsiradimas pelėms, kurioms trūksta GPER (135). GPER ekspresija su krūties vėžiu susijusiuose fibroblastuose taip pat rodo vaidmenį vėžio progresavime (136–138), kur ji skatino vėžio ląstelių migraciją ir invaziją (139–141). Adipocitai riebaliniuose audiniuose, tokiuose kaip krūtys ir nutukę žmonės (142), taip pat prisideda prie daugelio vėžio formų (143) kancerogenezės. Adipocitai ekspresuoja aromatazę, padidindami vietinį estrogenų kiekį, taip pat daug adipokinų ir apskritai priešuždegiminių citokinų ir hormonų, kurie gali skatinti naviko atsiradimą. Kadangi G-1 sumažina nutukimą ir medžiagų apykaitos sutrikimus (144), uždegimą (113, 145) ir chemoterapijos sukeltą kardiotoksiškumą (146), dėl įvairių mechanizmų jis gali sumažinti krūties ir kitų vėžio atvejų skaičių arba pagerinti jų baigtis.

GPER taip pat vaidina svarbų vaidmenį daugelyje kitų vėžio tipų. G-1 sumažino kepenų navikų atsiradimą, iš dalies slopindamas uždegimą ir fibrozę (135). Priešingai, nesmulkialąstelinio plaučių vėžio atveju naviko našta padidėjo gydant E2 arba G-1 ir sumažėjo gydant G15 (147, 148). Melanomos ląstelėse G-1 (taip pat ir tamoksifenas) slopino proliferaciją in vitro (149), o kartu su anti-PD-1 antikūnų terapija, G-1 pradėjimas sumažino naviko skaičių. augimą, žymiai pagerindamas melanoma turinčių pelių išgyvenamumą (118). G-1 derinys su imuninės sistemos kontrolės taško slopinimo terapija taip pat parodė veiksmingumą kasos vėžio modeliuose (121). Šios kombinuotos terapijos paskatino imuninę atmintį, apsaugančią nuo naviko atsinaujinimo, o tai rodo platų poveikį naviko ir imuninėms ląstelėms (118). Dėl šių tyrimų IND patvirtintas G-1 sergant vėžiu, o vėliau 2019 m. buvo pradėtas pirmasis I fazės klinikinis G-1 tyrimas (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516).

Širdies ir kraujagyslių sistema

Estrogenai vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant širdies ir kraujagyslių funkciją, todėl jų receptoriai yra galimi terapinių intervencijų tikslai sergant daugeliu širdies ir kraujagyslių ligų, įskaitant miokardo infarktą (koronarinę širdies ligą), aterosklerozę, arterinę ir plautinę arterinę hipertenziją ir širdies nepakankamumą. Estrogeno vaidmenį (-ius) iliustruoja mažesnis hipertenzijos ir vainikinių arterijų ligos paplitimas prieš menopauzę moterims, palyginti su tokio amžiaus vyrais, ir reikšmingas abiejų ligų padažnėjimas po menopauzės (150, 151). GPER vaidmuo reguliuojant širdies ir kraujagyslių funkciją ir ligas buvo plačiai įrodytas naudojant G-1 ir apima kraujospūdžio, angiogenezės, miokardo funkcijos ir uždegimo reguliavimą (152).

G-1, kaip ir E2, sukėlė kraujagyslių atsipalaidavimą daugiausia dėl azoto oksido gamybos daugelyje kraujagyslių (graužikų, kiaulių ir žmogaus kilmės) ir ūmaus pelių kraujospūdžio sumažėjimo, o šio poveikio GPER KO pelėms nebuvo (31, 71, 153–155). Gydant nuo druskos priklausomą hipertenziją su ankstyva diastoline disfunkcija (širdies nepakankamumu su išsaugota išstūmimo frakcija), naudojant mRen2.Lewis žiurkę, lėtinis G-1 gydymas pagerino nepažeistų patelių, kurių kiaušidės pašalintos, miokardo atsipalaidavimą ir sumažino širdies miocitų hipertrofiją ir sienelę. storio, nesant akivaizdžių kraujospūdžio pokyčių (156, 157). Panašus terapinis G-1 poveikis pasireiškė senyvoms žiurkėms (158) ir AngII sukeltoms hipertenzinėms žiurkėms (159).

Gydymas G-1 (2 savaites 14 mėnesių amžiaus) taip pat pakeitė hipertenziją žiurkių patelėms, kurių gimdos augimas buvo ribotas (ty mažo gimimo svorio) palikuonims, kurie atsiranda vyresnio amžiaus (160). Be GPER agonizmo poveikio per G-1, G36 užkirto kelią pelėms AngII sukeltai hipertenzijai dėl unikalaus mechanizmo, atsirandančio dėl Nox1 sumažėjusio reguliavimo, o vėliau trūkstant reaktyvių deguonies rūšių, susijusių su AngII sukelta vazokonstrikcija ir taigi hipertenzija (161). Diabetinės kardiomiopatijos žiurkių modelyje vidutinis arterinis spaudimas, širdies svoris ir aterogeninės bei kardiovaskulinės rizikos rodikliai buvo pagerinti gydant E2 ir G-1, o išganingąjį E2 poveikį slopino G15 (162). Be arterinės hipertenzijos, G-1 buvo veiksmingas gydant plautinę arterinę hipertenziją, panaikindamas širdies ir skeleto raumenų funkcines aberacijas pelių patelėse (163) ir patinuose (164), kurioms buvo pašalintos kiaušidės.

Aterosklerozė, galinti sukelti vainikinių arterijų ligą, atsiranda dėl padidėjusio lipidų kiekio kraujyje ir lėtinės uždegiminės būklės. G-1 apsaugojo nuo aterosklerozės išsivystymo įvairiais veiksmais tiek dietos sukeltuose (165), tiek genetiniuose modeliuose (166). Pirma, G-1 sumažino cholesterolio kiekį plazmoje (žr. toliau) (144). Antra, G-1 sukėlė diferenciaciją ir slopino vainikinių arterijų lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi (167). Trečia, G-1 sumažino uždegimą taikant dietos sukeltą pelių aterosklerozės modelį (165). Atsižvelgiant į GPER priešuždegiminį vaidmenį, GPER KO pelėms padidėjo uždegiminių ląstelių kaupimasis, taip pat aterosklerozė pelėms, kurių kiaušidės nepažeistos, ir pelėms, iš kurių buvo pašalintos kiaušidės (165). Ketvirta, G-1, taip pat E2, skatina azoto oksido gamybą žmogaus endotelio ląstelėse (abu slopina G36) (165) ir sustiprina vazodilataciją (166). Endotelio disfunkcija ir sumažėjusi NO gamyba yra aterosklerozės ir kraujagyslių ligų požymiai (151, 168).

Endokrinologija ir metabolizmas

Vyrų ir moterų metabolinė homeostazė reguliuojama skirtingai (169, 170), o prieš menopauzę turinčios moterys rečiau serga nutukimu ir diabetu, palyginti su tokio amžiaus vyrais. Šis apsauginis poveikis, tikriausiai dėl estrogeno, prarandamas po menopauzės (171, 172). Šis lyties skirtumas, taip pat estrogenų trūkumo poveikis taip pat būdingas pelėms (173, 174). Pakaitinė estrogenų terapija moterims po menopauzės, taip pat pelėms, kurių kiaušidės pašalintos, gali sumažinti svorio padidėjimą ir su juo susijusį neigiamą metabolinį poveikį (173–176).

GPER ekspresija yra susijusi su kūno svoriu, energijos sąnaudomis ir gliukozės homeostaze. Tai liudija faktas, kad GPER KO pelėms pasireiškė padidėjęs kūno svoris ir nutukimas (tiek visceraliniame, tiek poodiniame depuose), dislipidemija, atsparumas insulinui ir gliukozės netoleravimas (153, 177–180). Kad GPER moduliuoja bazinį metabolizmą, buvo padaryta išvada, kad nepastebėta nei pastovaus kasdieninio maisto suvartojimo, nei judėjimo aktyvumo pokyčių, tačiau GPER KO pelių energijos sąnaudos sumažėjo, o tai atitinka sumažėjusią termogeninių genų rudojo riebalinio audinio ekspresiją. 1 baltymo ir 3-adrenerginių receptorių atsiejimas (177, 179). Įdomu tai, kad nors bendro maisto suvartojimo skirtumo nebuvo, GPER KO pelių patelės buvo mažiau jautrios trumpalaikiam leptino ir cholecistokinino maitinimo slopinimui (179). Atsižvelgiant į šį poveikį, G-1 gydymas žiurkėms, kurioms buvo pašalintos kiaušidės, lėmė ūminį trumpalaikį maisto suvartojimo sumažėjimą (181).

Taikant nutukimo modelius dėl estrogenų trūkumo (ty kiaušidžių pašalinimo) arba dietos, kurioje yra daug riebalų (HFD), lėtinis G-1 gydymas po svorio padidėjimo lėmė svorio ir riebalinio audinio mažėjimą, pagerėjo cirkuliuojančių lipidų kiekis ir padidėjo. energijos sąnaudos, nekeičiant maisto vartojimo ar judėjimo (144). Panašiai nepastebėta nei liesos masės, nei kaulų tankio / mineralų kiekio pokyčių. Tiek baltame, tiek rudajame riebaliniame audinyje, taip pat griaučių raumenyse gydymas G-1 padidino genų, dalyvaujančių mitochondrijų biogenezėje ir riebalų rūgščių oksidacijoje, ekspresiją, kartu sumažindamas daugelio genų, susijusių su uždegimu, hipoksija ir angiogeneze, ekspresiją. 144). Svarbu tai, kad, kaip buvo pastebėta anksčiau (165), G-1 pelių, iš kurių buvo pašalintos kiaušidės, gydymas nesukėlė gimdos įsisavinimo (144), kaip tai atsitinka vartojant estrogenų papildų (182).

GPER KO pelėms taip pat buvo didesnė gliukozės koncentracija plazmoje, sumažėjo jautrumas insulinui ir gliukozės tolerancija, taip pat sutriko gliukozės ir estrogenų stimuliuojama insulino sekrecija (177–179). Atliekant streptozotocino sukeltą 1 tipo diabeto modelį, GPER KO pelių patelės sumažino kasos insulino ir kasos ląstelių kiekį, taip pat padidino gliukozės kiekį kraujyje (183). GPER ne tik skatino salelių išgyvenimą (183), bet ir sąlygojo insulino sekreciją izoliuotose salelėse, reaguojant į E2 ir G-1, kurias abu sumažino GPER slopinimas G15 arba GPER KO pelių salelėse (184). Galiausiai laukinio tipo, bet ne GPER KO pelės, kurių kiaušialąstės pašalintos, reagavo į ūminį ir lėtinį gydymą estrogenais pagerindamos gliukozės homeostazę, o tai dar labiau atskleidė GPER vaidmenį estrogenų funkcijoje in vivo (178, 179).

Pirmiau aprašyti modeliai taip pat sukėlė medžiagų apykaitos sutrikimus, įskaitant atsparumą insulinui ir gliukozės netoleravimą. Gydymas G-1 taip pat pagerino gliukozės homeostazę, kaip parodė gliukozės ir insulino tolerancijos testai ir sumažėjo gliukozės ir insulino koncentracija nevalgius (144). Viename tyrime, naudojant kiaušidžių pašalinimą, streptozotociną ir HFD, siekiant sukurti sunkaus pomenopauzinio 2 tipo diabeto žiurkės modelį, nustatyta, kad gydymas estrogenais ir G{5}} pagerino gliukozės kiekį kraujyje nevalgius ir HOMA-IR (homeostatinį atsparumo insulinui modelio įvertinimą). su estrogenų išganingam poveikiui, kurį pakeitė G15 (162). Įrodyta, kad GPER taip pat padidina insulino sekreciją žmonėms, įrodyta kasos salelėse, išskirtose iš 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, kur dėl G-1 stimuliacijos padidėjo gliukozės stimuliuojamos insulino sekrecija, o sumažėjo gliukagono ir somatostatino sekrecija (185, 186). .

GPER-selektyvių ligandų veiksmai kitose sistemose

GPER yra išreikštas odoje ir atlieka daugybę vaidmenų. GPER vaidmuo estrogenų sukeltame melanogenezėje rodo, kad GPER moduliatoriai gali būti pritaikyti gydant chloazmą ir kitus odos pigmentacijos sutrikimus (187, 188). Sergant odos ir minkštųjų audinių infekcija, kurią sukėlė Staphylococcus aureus, G-1 sumažino dermonekrozę, greičiausiai dėl sumažėjusio bendro neutrofilų kaupimosi ir padidėjusio bakterijų klirenso, nesant tiesioginio baktericidinio poveikio (189). Stebėtas lyčių skirtumas ir estrogeno vaidmuo gydant žaizdas (190, 191), taip pat sulėtėjęs GPER KO pelių gijimas (R. Ko, O. Davidson, K. Ahmed, R. Clark, J. Brandenburg ir kt., neskelbti rezultatai), siūlo papildomas GPER agonistų terapijos galimybes odos ligoms ir žaizdų gijimui.

Kalbant apie kepenų ir tulžies sistemą, estrogenas atlieka daug funkcijų tiek kepenyse, tiek tulžies pūslėje, saugo kepenų funkciją ir mažina steatohepatitą bei skatina tulžies akmenų susidarymą. Estrogenai ir genisteinas, iš dalies per GPER, apsaugojo hepatocitus nuo mitochondrijų disfunkcijos ir trigliceridų kaupimosi (192). DHEA, virsdamas estrogenu, kuris vėliau veikia per GPER, sumažino pelių nealkoholinį steatohepatitą (47). Estrogenų skatinamas tulžies akmenų susidarymas apima ir GPER, ir ER , o dviejų aprašytų receptorių cholesterolio kristalizacijos keliai skiriasi (193). Be to, GPER KO pelėse tulžies akmenų susidarymo nebuvo, o laukinio tipo peles jis padidėjo gydant estrogenais ir G{5}} (193, 194). Atvirkščiai, tulžies akmenų susidarymą sumažino selektyvūs GPER antagonistai, tokie kaip G36 analogas CIMBA, o tai rodo, kad GPER nukreipimas su antagonistais gali būti terapinė šios būklės galimybė (110).

Virškinimo trakte G-1 sumažino motorinę funkciją (ty raumenų susitraukimą, taigi ir judrumą), visceralinį skausmą (195, 196) ir reperfuzijos pažeidimą po žarnyno išemijos / reperfuzijos dėl sumažėjusio storosios žarnos kriptos ląstelių pažeidimo (197). G-1 taip pat sumažino mirtingumą ir audinių pažeidimus Krono ligos modelyje (198), o GPER aktyvinimas taip pat susilpnino žarnyno uždegimą ūminio kolito modelyje, todėl pagerėjo žarnyno gleivinės barjero funkcija (199, 200). Atrodo, kad GPER ekspresija žarnyne padidėja sergant Krono liga (198), opiniu kolitu (201) ir dirgliosios žarnos sindromu (202).

GPER reguliuoja kelis inkstų funkcijos aspektus, įskaitant inkstų arterijos ir tarpskilvelinių arterijų kraujagyslių tonusą (203, 204). Estrogenai ir G-1, aktyvindami GPER, stimuliavo H plius – ATPazės aktyvumą susietose inkstų kanalėlių ląstelėse (205) ir reguliavo Na plius išsiskyrimą in vivo (206). Icariin, GPER agonistas, apsaugojo inkstų podocitus nuo apoptozės (207), o hipertenzinės nefropatijos atveju G-1 sumažino proteinuriją, be kraujospūdžio pokyčių (208, 209). G-1 taip pat sumažino inkstų ląstelių pažeidimą dėl gydymo metotreksatu (210). Įdomu tai, kad GPER KO pelėms labai sumažėjo su amžiumi susijusi inkstų fibrozė ir inkstų liga, greičiausiai dėl Nox1 reguliavimo, kaip pastebėta širdyje ir kraujagyslėse, o tai rodo terapinį GPER antagonistų vaidmenį sergant lėtine inkstų liga (161, 211).

Atrodo, kad daugelis sveiko estrogeno poveikio nereprodukciniams audiniams ir ligoms turi priešuždegiminį poveikį, kurį bent iš dalies lemia GPER, kuris plačiai išreiškiamas imuninėse ląstelėse (145). Atsižvelgiant į tai, GPER KO pelėms buvo padidėjęs uždegimas daugelyje modelių (135, 165, 177, 179, 212), o G-1 vartojimas sumažino uždegimą keliuose pelių modeliuose, įskaitant plaučių alergiją ir kvėpavimo takų jautrumą (213). lėtinis nutukimas ir diabetas (144), uždegiminės žarnyno ligos (198, 214) ir lėtinės neurologinės ligos (212, 215–218). Be to, G-1 skatino priešuždegiminio citokino IL-10 gamybą Th17 ląstelėse (219, 220) ir sumažino lipopolisacharidų sukeltų citokinų gamybą makrofaguose (217). GPER aktyvumo taip pat pakako apsaugoti vaisiaus vystymąsi ir naujagimių gyvybingumą motinos infekcijos ir placentos uždegimo metu, o tai rodo gydymo būdą per G-1 (221).

GPER vaidina didelį vaidmenį centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje, kaip rodo daugybė apsauginių G{0}} veiksmų sergant ūminėmis ir lėtinėmis neurologinėmis / neurodegeneracinėmis ligomis (218). Išsėtinės sklerozės modelyje (eksperimentinis autoimuninis encefalomielitas) G-1 sumažino simptomų sunkumą ir atitolino simptomų atsiradimą, nes sumažėjo imuninis reaktyvumas (212, 217). Alzheimerio ir Parkinsono ligos modeliuose ir po trauminio smegenų pažeidimo G-1 pagerino daugybę neurologinių funkcijų, iš dalies sumažindamas neurouždegimą (222–225). Trauminio smegenų ir nugaros smegenų pažeidimo modeliuose G-1 suteikė apsaugą (223, 226, 227). Insulto modeliuose G-1 sumažino infarkto dydį, kraujo ir smegenų barjero pralaidumą ir insulto sukeltą imunosupresiją (228–232), nes pagerino neuronų išgyvenimo signalus (228, 233) ir smegenų mikrovaskulinę funkciją (231), atkuriant autofagija astrocituose (234) arba slopinanti TL4-sukeliamą mikroglijos uždegimą (229). GPER aktyvinimas naudojant G-1 taip pat pasižymėjo antidepresiniu ir anksiolitiniu poveikiu (81, 235), patvirtintas tyrimais su GPER KO žiurkėmis (236). Pažinimas, mokymasis, atmintis ir kiti elgesio poveikiai (pvz., lordozė) taip pat yra susiję su GPER per G-1 veiksmus (222, 224, 237–241).

IŠVADOS IR ATEITIES KRYPTYS
Nuo paskutinės GPER farmakologijos apžvalgos 2015 m. (7) padaryta didelė pažanga suprantant GPER funkcijas ir galimus į GPER nukreiptų ligandų (ir agonistų, ir antagonistų) pritaikymus. Nauji natūralūs ir sintetiniai junginiai buvo nustatyti kaip GPER agonistai ir antagonistai, o tai rodo, kad GPER vaidina teigiamą fitoestrogenų poveikį ir žalingą endokrininę sistemą ardančių medžiagų poveikį. Nuolatinis naujų GPER veiksmų ir taikomųjų programų identifikavimas, dažnai demonstruojamas naudojant į GPER nukreiptus ligandus, beveik visose kūno sistemose, numato tokių tikslinių ligandų terapinio vystymosi galimybes ir būtinybę įvertinti esamų ir kuriamų vaistų GPER poveikį. . 2020 m. G-1 pažengus į I/II fazės klinikinius tyrimus dėl pažengusio vėžio (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516) ir intriguojančių medžiagų apykaitos sutrikimų, širdies ir kraujagyslių, inkstų bei kepenų ir tulžies pūslės ligomis, jau nekalbant apie imunines, neurologines, virškinimo trakto ir infekcines ligas, GPER taikomi junginiai gali būti plačiai naudojami farmakopėjoje.

ATSKLEIDIMAS PAREIŠKIMAS

Autoriai yra JAV patentų, susijusių su GPER selektyviais junginiais (7 875 721 ir 8 487 100), ir jų paraiškų (10 251 870; 10 471 047; 10 561 648; 10 682 348; 10 682 348; 10 682 341 ir GPER licencija GPER8) ir 0,7,5,91, ir GPER. 22}} Plėtra grupė ir Linnaeus Therapeutics. Autoriai turi teisę į autorinį atlyginimą, kaip nustatyta universitetų išradėjams skirtoje politikoje, tačiau neturi nuosavybės interesų jokiose licencijuojančiose įmonėse.

PADĖKA

Dėkojame visiems prisidėjusiems žiniomis šioje srityje ir atsiprašome tų, kurių darbai negalėjo būti pacituoti dėl trukmės apribojimų. Autorius rėmė Nacionaliniai sveikatos institutai R01 dotacijos CA127731, CA163890 ir CA194496; Dializės klinika Inc.; Autofagijos, uždegimo ir metabolizmo biomedicininių tyrimų kompetencijos centras (P20 GM121176); ir Naujosios Meksikos universiteto Visapusiškas vėžio centras (P30 CA118100).

CITUOTA LITERATŪRA

1. Santoro N, Epperson CN, Mathews SB. 2015. Menopauzės simptomai ir jų valdymas. Endokrinolis. Metab. Clin. Šiaurės Am. 44:497–515

2. Mehta J, Kling JM, Manson JE. 2021. Menopauzės hormonų terapijos rizika, nauda ir gydymo būdai: dabartinės koncepcijos. Priekyje. Endokrinolis. 12:564781

3. Šiaurės am. Menopauzė Soc. Hormonas Ther. Patarimas dėl pozicijos. Skydas. 2018. 2017 m. Šiaurės Amerikos menopauzės draugijos pareiškimas dėl hormonų terapijos. Menopauzė 25:1362–87

4. McDonnell DP, Wardell SE, Chang CY, Norris JD. 2021. Naujos kartos endokrininės terapijos krūties vėžiui gydyti. J. Clin. Oncol. 39:1383–88

5. Haines CN, Wardell SE, McDonnell DP. 2021 m. Dabartinė ir nauja į estrogenų receptorius nukreipta terapija krūties vėžiui gydyti. Esė Biochem. 65:985–1001

6. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA ir kt. 2006. Tarptautinė farmakologijos sąjunga. LXIV. Estrogenų receptoriai. Pharmacol. Rev. 58:773–81

7. Prossnitz ER, Arterburn JB. 2015. Tarptautinė pagrindinės ir klinikinės farmakologijos sąjunga. XCVII. Su G baltymu susietas estrogeno receptorius ir jo farmakologiniai moduliatoriai. Pharmacol. 67:505–40

8. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. 2021. Estetrolis: naujas kontracepcijos pasirinkimas. J. Clin. Med. 10:5625

9. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS ir kt. 2009. Endokrininę sistemą ardančios cheminės medžiagos: endokrininės sistemos draugijos mokslinis pareiškimas. Endokr. Rev. 30:293–342

10. Lorand T, Vigh E, Garai J. 2010. Augalinės kilmės ir antropogeninių nesteroidinių estrogeninių junginių: fitoestrogenų ir ksenoestrogenų hormoninis poveikis. Curr. Med. Chem. 17:3542–74

11. Frye CA, Bo E, Calamandrei G, Calza L, Dessi-Fulgheri F ir kt. 2012. Endokrininę sistemą ardančios medžiagos: kai kurių elgesio ir neuroendokrininių sistemų šaltinių, poveikio ir veikimo mechanizmų apžvalga. J. Neuroendokrinolis. 24:144–59

12. Song S, Guo Y, Yang Y, Fu D. 2022. Osteoporozės patogenezės ir terapinių strategijų pažanga. Pharmacol. Ten. 237:108168

13. Yang F, Li N, Gaman MA, Wang N. 2021. Raloksifenas turi teigiamą poveikį moterų lipidų profiliui, paaiškindamas jo teigiamą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemos rizikai: atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų metaanalizė. Pharmacol. Res. 166:105512

14. Nabieva N, Fasching PA. 2021 m. Peržiūrėtas krūties vėžiu sergančių pacientų endokrininis gydymas – istorija, priežiūros standartas ir tobulinimo galimybės. Vėžiai 13:5643

15. Wehling M. 1994. Negenominiai steroidinių hormonų veiksmai. Endokrinolio tendencijos. Metab. 5:347–53

For more information:1950477648nn@gmail.com