Inkstų transplantato gyvybingumo ir jo ląstelių metabolizmo įvertinimas mašinos perfuzijos metu
Mar 14, 2022
Daugiau informacijos:ali.ma@wecistanche.com
Maria Irene Bellini1,2,*, Francesco Tortorici3,4, Maria Ida Amabile2ir Vito D'Andrea2
1Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini ligoninė, 00152 Roma, Italija2Sapienza universiteto Chirurgijos mokslų katedra, 00152 Roma, Italija; mariaida.amabile@uniroma1.it (MIA); vito.dandrea@uniroma1.it (VD)3Nacionalinis branduolinės fizikos institutas, INFN, 95123 Katanija, Italija; francesco.tortorici@ct.infn.it4Katanijos universiteto Fizikos katedra, 95123 Katanija, Italija*Korespondencija: m.irene.bellini@gmail.com
Santrauka:Inkstastransplantacija yra auksinis paskutinės stadijos inkstų ligos gydymas. Šiuo metu standartiniu konservavimo būdu laikomas statinis šaldymas, tačiau dinaminiai metodai, pvzaparatinė perfuzija(MP), buvo įrodyta, kad pagerina transplantato funkciją, ypačinkstusdovanojami išplėstinių kriterijų donorai ir donorystė po kraujotakos mirties. Prasta organų kokybė yra pagrindinė priežastisinkstusnepersodinti, tikslus, objektyvus ir patikimas kokybės įvertinimas konservavimo metu galėtų suteikti pridėtinės vertės ir paramos gydytojų sprendimams. Parlamento nariai yra naujos technologijos, kurias galima įvertintiinkstastransplantato gyvybingumas ir kokybė tiek hipoterminio, tiek normoterminio scenarijaus atveju. Šios apžvalgos tikslas yra apibendrinti dabartines transplantato gyvybingumo vertinimo priemones naudojant MP prieš implantaciją, atsižvelgiant į išeminį pažeidimą.
Raktažodžiai: išeminis reperfuzinis pažeidimas;inkstastransplantacija; organų išsaugojimas
1. Įvadas
InkstasTransplantacija yra auksinis paskutinės stadijos inkstų ligos (ESRD) gydymas, pasižymintis ilgesne gyvenimo trukme ir geresne gyvenimo kokybe, palyginti su dabartinėmis inkstų pakaitinės terapijos alternatyvomis. Tačiau vienas iš pagrindinių apribojimų yra tinkamų organų donorų trūkumas, dėl kurio atsiranda mirtingumas laukiančiųjų sąraše [1].
Siekdama išplėsti tinkamų organų skaičių, transplantacijos bendruomenė palaipsniui pradėjo naudoti donorus po kraujotakos mirties (DCD), kai yra kintamas šiltos išemijos (WIT) laikas, ty mažas deguonies tiekimo ir kraujo perfuzijos laikotarpis kūno temperatūroje. paveikia organą prieš atšalimą organo paėmimo metu [2,3]. Kitas vis dažniau naudojamas organų šaltinis yra išplėstinių kriterijų donorai (EKD), apibrėžiami kaip bet kuris donoras, vyresnis nei 60 metų arba vyresnis nei 50 metų, turintis daugiau nei 2 iš šių būklių: hipertenzija, galutinis kreatinino kiekis serume yra lygus arba didesnis nei 1,5. mg/dL arba mirtis dėl intrakranijinio kraujavimo [4].
Nors galimas organų trūkumo sprendimas, nemaža dalis jų nėra standartiniaiinkstuspo transplantacijos išsivysto uždelsta transplantato funkcija (DGF) arba, jei žala yra ilgalaikė, pirminė disfunkcija (PNF), todėl recipientams kyla didelė sergamumo ir mirtingumo rizika [5].
Šios apžvalgos tikslas – pateikti įžvalgą apie žalos priežastis ūminėje klinikinės išemijos-reperfuzijos pažeidimo fazėje, suprasti šiuos procesus klinikiniame scenarijuje skatinančius mechanizmus. Tai leis atlikti prevencinį įvertinimą, o tai gali būti naudinga numatytiinkstasfunkcija ir galimo transplantacijos kandidato parinkimas [6], atsižvelgiant į tinkamą donoro ir recipiento atitiktį ir padidinant organų panaudojimo rodiklį [7].
Spustelėkite norėdamicistanche deserticola ma ir Cistanche lėtinei inkstų ligai gydyti
2. Išeminio sužalojimo patogenezė
Nuo pat klinikinės transplantacijos pradžios išeminis laikotarpis, atsirandantis dėl deguonies ir kraujo tiekimo trūkumo po organo paėmimo, buvo laikomas pagrindiniu ribojančiu veiksniu, turinčiu įtakos trumpalaikiams ir ilgalaikiams rezultatams [8]. Taigi, pirmasis požiūris iš Josepho Murray'aus, pirmojo sėkmingo atlikėjoinkstastransplantacija, turėjo iki minimumo sutrumpinti išeminį laikotarpį, veikdama dviejuose gretimuose teatruose. Tokiu būdu, kai organas buvo paimtas, jis buvo nedelsiant implantuojamas į recipiento kūną, donoro giminę [9]
Norint išsiaiškinti organų pažeidimus ir galimą gyvybingumo sutrikimą, atsirandantį dėl išeminio periodo, svarbu pažvelgti į išeminės-reperfuzijos pažeidimo (IRI) patofiziologiją.
Ląstelėmedžiagų apykaitąyra tiesiogiai susijęs su deguonies ir kraujo tiekimu gyvybiškai svarbiam organizmui: perfuzijos trūkumas dėl donoro mirties ir paėmimo procesas pakeičia elektronų transportavimo grandinę mitochondrijose, ląstelės energijos centruose (1 pav.).
1 pav. Ląstelėmedžiagų apykaitą. Glikolizė gamina piruvatą ir NADH citoplazmoje. Trūkstant deguonies, piruvatas redukuojamas į laktatą (arba į kitą fermentacijos produktą kaip etanolį), kuris pašalinamas, o NAD plus vėl panaudojamas glikolizei tęsti. Esant deguoniui, piruvatas dekarboksilinamas ir sujungiamas su A kofermentu (CoA), kad susidarytų NADH. NADH atiduoda savo elektronus mitochondrijoms iki galutinio grandinės elemento, ty deguonies. Energija, kurią NADH išskiria elektronų pernešimo metu, naudojama ATP gamybai.
Neišvengiamai sumažėja adenozino trifosfato (ATP) gamyba, sutrinka natrio-kalio ir kalcio pompos, kurios tiesiogiai priklauso nuo ATP. Na plius -K plius -ATPazės siurblių gedimas sukelia natrio susilaikymą ląstelėse, todėl sumažėja natrio ir vandenilio mainų siurblių (Na plius -H plius siurblių) aktyvumas. Lygiai taip pat sutrinka endoplazminio tinklo kalcio siurbliai (Ca2 plius -ATPazės siurbliai), ribojantys kalcio reabsorbciją. Ląstelėse vandenilio, natrio ir kalcio jonų kaupimasis sukelia hiperosmoliarumą, dėl kurio vanduo patenka į citoplazmą ir ląstelės išbrinksta, atsiranda organų edema. Vandenilio sulaikymas sumažina ląstelių pH, dėl to pablogėja fermentų aktyvumas ir branduolio chromatino susikaupimas, pažeidžiama DNR, atsiranda acidozė ir pakinta baltymų sintezė [10]
Šie medžiagų apykaitos sutrikimo, kaip IRI varomosios jėgos, įrodymai reiškia, kad ATP atlieka svarbų vaidmenį išsaugant organus. Išeminė būsena sukelia anaerobinę būsenąmedžiagų apykaitą, dėl ko sumažėja ATP gamyba ir sutrinka jonų mainų kanalai, kartu su sukcinato kaupimu [11]. Šiuos pokyčius lydi mitochondrijų pralaidumo pereinamojo laikotarpio (MPT) porų atsivėrimas, kuris išsklaido mitochondrijų membranos potencialą ir dar labiau pablogina ATP gamybą [12].
Kadangi ATP yra ląstelių energijos valiuta, dėl pablogėjusio gyvybingumo ir žalos ATP išeikvojama. Tai galima netiesiogiai išmatuoti iš padidėjusios tarpląstelinio hipoksantino, centrinio tarpinio junginio, koncentracijos.medžiagų apykaitąATP; Taigi, ląstelių pažeidimas, atsirandantis dėl ATP išeikvojimo, taip pat gali būti išmatuotas dėl ekstraląstelinio hipoksantino, kuris gali lengvai pereiti per ląstelių membranas.
Atsižvelgiant į tai, kas išdėstyta pirmiau, lėtėja ląstelėmedžiagų apykaitąesant hipotermijai, gali sutaupyti ląstelių pažeidimo ir mirtinų pasekmių. Sumažinus temperatūrą ir ląsteliųmedžiagų apykaitą, lygiagrečiai sumažės deguonies naudojimas ir energijos substratų, tokių kaip ATP, išeikvojimo greitis. Esant hipoterminei temperatūrai (4 ◦C), medžiagų apykaitos greitis yra 10 procentų normalios fiziologinės temperatūros, o įdomių cheminių reakcijų greitis yra 40 procentų greitis organuose, perfuzuotuose kūno temperatūroje (37 ◦C). t Hoffo lygtis. Be to, Arrhenius ryšys teigia, kad mažėjant temperatūrai, mažėja ir molekulių terminis sužadinimas bei jų cheminė sąveika [12].
Išemijos metu atsiranda kitų biocheminių reiškinių, kurie ne iš karto prisideda prie išeminio sužalojimo, bet vėliau suaktyvina toksinių reiškinių kaskadą reoksigenacijos metu su kraujo reperfuzija ir tokiu būdu sustiprina ankstesnį audinių pažeidimą.
Reperfuzijos metu kraujo tiekimo atstatymas lemia deguonies struktūros modifikaciją su vieno elektrono užrašu; taip susidaro „superoksido anijonas“ – pirmoji reaktyvioji deguonies rūšis (ROS). Padidėjus ROS gamybai, lygiagrečiai vyksta oksidaciniai pažeidimai, o jei ląstelės atstatymo mechanizmai yra nepakankami, ty antioksidacinės sistemos, pašalinančios reaktyviosios tarpinės medžiagos trūkumą arba jos neatnaujinamos, dėl to atsirandantys pažeidimai išsivysto į glomerulų sklerozę, lemiančią negrįžtamą funkcijos praradimą, su sąlyga. kad ląstelė išgyventų.
Tarp galimų ROS iniciatorių, daugiausia oksidoreduktazių, ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas mitochondrijų nikotinamido adenino dinukleotido hidridui (NADH) ir nikotinamido adenino dinukleotido fosfato (NADPH) oksidazei. Įdomu tai, kad skirtingai nuo kitų fermentų, kurie gamina ROS dėl specifinio katalizinio proceso, NADPHoksidazė iš tikrųjų yra vienintelis fermentas, kurio pagrindinė funkcija yra gaminti ROS [13]. Be to, ypač dėlinkstas, pirminė ROS kilmė inkstų žievėje yra pati NADPH oksidazė [14,15].
Išsamiau, NADPH paaukoja vandenilius glutationui ir tioredoksinams, kuriuos glutaredoksinai, peroksiredoksinai ir glutationo peroksidazės naudoja neutralizuodami ROS, įgydami redukcinį potencialą. Taigi, NADPH gali būti laikomas galutiniu redukcinės galios donoru antioksidantų sistemoms ir toksiškų reaktyvių tarpinių produktų kaupimosi šalintojams.
NADPH gali būti generuojamas įvairiais būdais, įskaitant ciklą, katalizuojamą teminių fermentų, izocitrato dehidrogenazių ir folatų dehidrogenazių; tačiau pagrindinis šaltinis yra du pentozės fosfato kelio (PPP) oksidacinės šakos fermentai: 6-fosfogliukonato dehidrogenazė (6PG) ir PPP greitį ribojantis fermentas gliukozės 6-fosfato dehidrogenazė (G6PD) [16 ].
3. Išeminės reperfuzijos pažeidimo pasekmės
Išemijos-reperfuzijos pažeidimo klinikinės apraiškos yra įvairios. Patologiškai išeminis ūminisinkstassužalojimui (AKI) būdingi subletalūs ir mirtini inkstų kanalėlių pažeidimai, ypač proksimaliniuose kanalėliuose. Atrodo, kad podocitai, labai diferencijuotos glomerulų epitelio ląstelės, esančios tolimiausiame glomerulų filtracijos barjero sluoksnyje, yra jautresnės pažeidimams. Podocitų susipynimai susipina su aplinkinėmis ląstelėmis ir sudaro plyšinę diafragmą, kuri yra didžiausia apsauga, siekiant išvengti per didelio baltymų praradimo iš glomerulų filtrato [17].
Kaip minėta, oksidacinis stresas gali sukelti ląstelių mirtį; tai iš tikrųjų parodyta AKI pacientų inkstų kanalėliuoseinkstus; jei pažeidimas yra ilgalaikis, bet ne mirtinas, inkstų kanalėliai gali atsinaujinti ir, atsižvelgiant į jų rezervuaro talpą, daugiausia susiję su paties inksto kokybe, ty gyvo donoro ir ECD arba DCD, jaunų ir senyvo donorų, funkcionuojanti parenchima pakeičiama fibroziniu audiniu, progresuojant link lėtinio trūkumo [18,19] ir prarandamas filtravimo pajėgumas.
Cistanche-inkstų liga
3.1. Uždelsta transplantato funkcija
Inksto transplantato funkcija po transplantacijos paprastai apibrėžiama kaip neatidėliotina, uždelsta (DGF) arba pirminė nefunkcija (PNF). Dauguma centrų apibrėžia DGF kaip dializės poreikį per pirmąją savaitę po transplantacijos.
Diagnozė pagrįsta mažu šlapimo išsiskyrimu, lėtu kreatinino kiekio serume mažėjimu ir padidėjusiu metaboliniu nestabilumu. Funkcinio DGF (f-DGF) apibrėžimas apima tai, kad kreatinino kiekis serume nesumažėja bent 10 procentų kiekvieną dieną tris dienas iš eilės per pirmąją savaitę po transplantacijos, tačiau neįtraukiami pacientai, kuriems yra ūminis atmetimas arba kalcineurino inhibitorių toksiškumas. yra įrodyta atliekant biopsiją [20].
Podocitų pažeidimas kanalėliuose, taip pat žinomas kaip ūminė kanalėlių nekrozė (ATN), daugiausia sukelta IRI, yra laikoma pagrindine DGF priežastimi po transplantacijos [21]. DGF turi įtakos tiek trumpalaikiams, tiek ilgalaikiams rezultatams, padidindamas ūminio atmetimo (AR), parenchiminių randų riziką ir sumažindamas transplantato funkciją bei išgyvenamumą. Be to, jis turi didelę hospitalizacijos kainą, o bendras recipiento sergamumas yra didesnis [6]. DGF dažnis paprastai paveikia trečdalį mirusio donoroinkstastransplantacijos [22] ir priklauso nuo vidinės organo kokybės, o aukštos kokybės organai, pavyzdžiui, paimti iš gyvų donorų [23], yra rečiau.
3.2. Ūmus atmetimas
Organų išemijos padariniai, būtent ATP praradimas ir padidėjusi ROS gamyba, atsirandanti dėl anaerobiniomedžiagų apykaita,gali sukelti pieno rūgšties kaupimąsi, Na plius / K plius ATPazių veikimo sutrikimus ir oksidacinį pažeidimą. Be to, stresas, atsirandantis dėl sužaloto audinio kraujo reperfuzijos, paradoksaliai gali sustiprinti ROS susidarymą ir bendrą intracelulinio pažeidimo kiekį, todėl IRI gali padidinti uždegiminio atsako greitį, atsirandantį dėl ląstelių mirties, išskiriant chemokinus ir kitas toksines molekules. Šį tarpląstelinį išsiskyrimą kaip grėsmę organizmui nukreipia įgimtos imuninės sistemos receptoriai, kurie aktyvuoja uždegimines ląsteles ir mediatorius. Taigi, organus, turinčius ilgalaikį išeminį pažeidimą, taip pat atakuoja imuninė sistema, turėdama sinerginį neigiamą poveikį transplantato atsigavimui. Iš tikrųjų yra įrodymų, kad IRI pažeidimo sukeltas uždegimas gali pabloginti funkcinį atsigavimą ir paskatinti enddritines ląsteles subręsti, sulaikyti transplantato audinio antigeną ir migruoti į limfinę sistemą. Esant tokiai situacijai, įprastas būdas paprastai apima antigeno pateikimą T ląstelėms, suaktyvinant adaptyviąją imuninę sistemą ir nuolatinį imuninį reaktyvumą, žinomą kaip AR prieš persodintus.inkstas, tiek humoralinių, tiek (arba) ląstelių komponentų pavidalu [24].
4. Konservavimo būdai
4.1. Statinė šaldymo saugykla
Organų išsaugojimas buvo pagrįstas šaltuoju statiniu saugojimu (SCS), siekiant sumažinti žalą už kūno ribų nuo pat paėmimo iki transplantacijos, kai revaskuliarizacija recipiento krauju grąžina organą į normalias medžiagų apykaitos sąlygas [8]. Šis konservavimo būdas buvo didžiausias. visame pasaulyje plačiai naudojamas metodas dėl jo paprastumo ir palyginti mažų susijusių išlaidų [25]. Praktiškai paieškos vietojeinkstasnuplaunamas šalto konservavimo tirpalu, kad pašalintų kraują, ir atvėsinamas; tada jis laikomas tirpale, apsuptame susmulkinto ledo.
Prekyboje yra keletas konservavimo sprendimų, kurių visi taikant tą patį bendrą principą, siekiant apriboti ir potencialiai užkirsti kelią aukščiau aprašytam audinių pažeidimui, atsirandančiam dėl išeminio pažeidimo. Pagrindinė formulė yra buvimas, neleidžiantis atsirasti edemai ir užtikrinti ląstelių skeleto stabilumą, taip pat buferis su subalansuota elektrolitų sudėtimi, kad būtų išvengta tarpląstelinės acidozės kaupimosi ir dar labiau sumažintas ląstelių patinimas. Natrio ir kalio koncentracijos yra kintamos ir pagal tai, kuris elektrolitų lygis yra didesnis, atitinkamai klasifikuojami kaip tarpląsteliniai arba tarpląsteliniai [26].
Šaltas konservavimas grindžiamas principu, kad organo aušinimas slopina fermentinius procesus ir žalingą anaerobinės fazės poveikį; sumažinus temperatūrą 10 ◦C, ląstelė sumažėja 2–3- kartusmedžiagų apykaitąvyksta lygiagrečiai, todėl ATP išeikvojamas lėčiau [27] ir todėl ląstelė ilgiau išgyvena už žmogaus kūno ribų. Organų ATP atsargos išeikvojamos laikant šaltyje, ir nepaisant to, kad hipotermija panaikina kai kuriuos žalingus ATP išsekimo padarinius [14], sustiprėja transplantato endotelio pažeidimai ir uždegiminės reakcijos, kurių laipsnis yra susijęs su laikymo šaltyje trukme [9]. .
Cistanche-inkstų funkcija
4.2. Dinaminis išsaugojimas
Dinaminio konservavimo sąvoka slypi organo aktyvios perfuzijos mechanizme, palyginti su statiniu konservavimo tirpalu sandėliuojant su susmulkintu ledu. Pagal temperatūros nustatymą iš esmės galime išskirti du skirtingus scenarijus: hipoterminį arba normoterminįaparatinė perfuzija. Jie vis dažniau priimami, ypač dėl organų, paimtų iš DCD ir ECD. Neseniai atlikta metaanalizė sistemingai peržiūrėjo gyvybingumo ir reperfuzijos sužalojimo atvejų įrodymusinkstusišsaugotas naudojant MP, palyginti su SCS [25], o tai rodo geresnius rezultatus, palyginti su SCS, t. y. sumažėjo DGF ir PNF ir padidėjo 1-metų transplantato išgyvenamumas.
Dinaminio konservavimo su MP tikslas yra palengvinti ląstelių atkūrimąmedžiagų apykaitą, priešingai, sutrikusi SCS. Be to, yra galimybė tiesiogiai modifikuoti perfuzinį skystį taikant į organus nukreiptą atkūrimo terapiją. Pagal šį unikalų scenarijų, sukūrus izoliuotą ex vivo platformą su ametaboliškai aktyviu organu, terapija, skirta išemijos ir reperfuzijos sužalojimui realiuoju laiku, gali būti pristatyta tiesiai į organą ir apriboti sisteminį recipiento poveikį. Šiuo atžvilgiu, be deguonies panaudojimo [28], neseniai atliktame ikiklinikiniame tyrime buvo aprašyti kiti vaistai, tokie kaip prostaglandinai, antibiotikai, bikarbonatas ir heparinas, taip pat mezenchiminės ląstelės [29].
4.2.1. HipoterminėMašinų perfuzija
HipoterminėMašinų perfuzija(HMP) yra pagrįstas nuolatiniu konservanto tirpalo srautu, kuris recirkuliuojamas sterilioje grandinėje esant hipoterminei temperatūrai, ty nuo 4 iki 7 ◦C [6]. Perfuzija pumpuojama tiesiai įinkstasskatina visišką kraujo ir krešulių pašalinimą, tokiu būdu pagerindamas perfuzinio tirpalo komponentų prasiskverbimą į parenchimą. Be to, srauto dinamika suteikia galimybę realiuoju laiku įvertinti gyvybingumą ir potencialiai aprūpinti substratus, kad palaikytų teminį metabolinį aktyvumą, pvz., farmakologines medžiagas ar maistines medžiagas.
Aktyvus konservavimo tirpalo siurblys prieštarauja statiniam šaldytuvo pobūdžiui. Tai taip pat palaiko aktyvesnį gydytojo įsikišimą stebint organų pažeidimus išeminės fazės metu ir galiausiai įsikiša, kad sužalojimas būtų atstatytas, jei jis atpažįstamas [8]. Kalbant apie SCS, HMP sulėtina ląstelęmedžiagų apykaitą, mažina deguonies poreikį ir ATP išeikvojimą. Papildomi tyrimai skirti vazoprotekciniam HMP poveikiui, nes galimai palaiko hemodinaminę endotelio stimuliaciją, mažina kraujagyslių spazmą, palengvina apsauginių nuo srauto priklausomų genų ekspresiją ir palaiko kraujagyslių dugno praeinamumą [30–32]. Šiuo požiūriu pulsuojančio srauto naudojimas HMP yra svarbus HMP poveikio veiksnys, palyginti su nepulsuojančiu srautu, siekiant užtikrinti HMP naudą, palyginti su SCS [6]. Perfuzijos dinamikos parametrai, susiję su perfuzijos srautuinkstasir dažniausiai naudojami klinikinėje praktikoje yra pulso siurblio greitis, perfuzijos temperatūra, perfuzijos slėgis (sistolinis, diastolinis ir vidutinis slėgis), perfuzijos srauto indeksas (PFI) ir intraparenchiminis kraujagyslių pasipriešinimas.
Įrodymai, tiriantys perfuzijos analizę iš HMPinkstusPalyginti su tirpalo išplovimu iš SCS laikomų inkstų, parodė, kad po HMP inkstai žymiai sumažino priešuždegiminę citokinų ekspresiją, palyginti su SCS kontrolėmis, todėl HMP gali sumažinti leukocitų aktyvaciją ir IRI aktyvuotą uždegimą reperfuzijos metu [33]. . Vis dėlto dar reikia išsiaiškinti bendrą HMP poveikį, nes gali būti papildomų komponentų, kuriuos reikia ištirti dėl tolesnės galimos naudos. Pavyzdžiui, neseniai atliktas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas [28] parodė, kad aktyvaus deguonies pridėjimas į perfuzą daro teigiamą poveikį tik HMP inkstams, paimtiems iš 50 metų ar vyresnių donorų arba po kraujotakos mirties. Per 12-mėnesį parodytas eGFR pagerėjimas persodintuose inkstuose, kuriems per HMP yra prisotintas deguonimi, yra kelias į realias galimybes atsinaujinti prieš transplantaciją, aktyviai prieštaraudamas išeminiam pažeidimui, kurį sukelia anaerobinė ląstelė.medžiagų apykaitą.
Be galimybės stebėti perfuzijos dinamiką, iš cirkuliuojančio perfuzato galima paimti mėginius, siekiant nustatyti pažeidimo ir sužalojimo biologinių žymenų lygius. Abiem atvejais perfuzijos dinamika ir biocheminė perfuzijos analizė buvo aprašyta vertinant organų gyvybingumą ir tinkamumą organų transplantacijai [34].
4.2.2. NormoterminisMašinų perfuzija
NormoterminisMašinų perfuzija(NMP) siekia palaikyti organo fiziologinę temperatūrą, kad galėtų tęstis ląstelėms būdingi biocheminiai procesai.medžiagų apykaitą, už žmogaus kūno ribų. Ex vivo NMP reikia skirti nuo in situ normoterminės regioninės perfuzijos, kurią sudaro ekstrakorporinės membranos deguonies naudojimas donorams po kraujotakos mirties, tačiau organai vis dar yra donoro kūne.
Nuolatinė perfuzijainkstasesant aukštesnei temperatūrai (34–37 ◦C), tiekiant maistines medžiagas ir deguonį, yra pranašumas, nes išvengiama hipoterminio sužalojimo ir hipoksijos, todėl atrodo, kad NMP sukuria fiziologiškesnę aplinką išsaugant inkstus. Be to, tai taip pat gali padėti atsigauti ir užkirsti kelią tolesniam sužalojimui prieš reperfuziją su žmogaus krauju [35]. Kalbant apie HMP, dinaminis išsaugojimas naudojant NMP tiesiogiai parodo jo pranašumą, palyginti su SCS, tiek klinikiniais, tiek eksperimentiniais parametrais [36, 37].
Cistanche-inkstų funkcija
Norint atkurti visišką ląstelių metabolizmą konservavimo metu ir prieš transplantatą faktiškai persodinant ir perfuzuojant recipiento kraują, būtina aprūpinti organą maistinėmis medžiagomis ir deguonimi, todėl reikalingas deguonies nešiklis, dažniausiai raudonieji kraujo kūneliai. Taip pat daugėja įrodymų, kad neląsteliniai perfuzatai, pvz., naudojami hemoglobino pagrindu pagaminti deguonies nešikliai, gali būti ekonomiškai efektyvi alternatyva [38].
Esant normotermijai ir esant deguoniui, ląstelinismedžiagų apykaitąatnaujinama, o tai reiškia didesnę tikimybę įvertinti organų pažeidimus ir liekamąją funkciją [27]. Pavyzdžiui, bendras makroskopinis aspektas, taip pat perfuzijos srautas ir šlapimo gamyba sudaro vis dažniau naudojamą balą transplantato funkcionalumui po transplantacijos prognozuoti [36]. .
Šiuo metu dauguma turimų įrodymų tiria normoterminęinkstasperfuzija per trumpą laikotarpį (paprastai 1 val.) prieš transplantaciją, nes nuolat reikia papildyti tirpalą maistinėmis medžiagomis ir priedais ir galiausiai pakeisti išskyrimo produktus.medžiagų apykaitąląstelių. Taip pat aprašyti žmogaus inkstai, kurie nelaikomi persodinami ir kurie 24 valandas buvo normaliai perfuzuojami per šlapimo cirkuliacijos grandinę [39].
Praktiškai po paėmimo inkstas praplaunamas šaltu perfuziniu tirpalu ir nedelsiant perfuzuojamas ant nešiojamojoaparatinė perfuzijaprietaisas arba gabenamas naudojant trumpalaikį SCS atgal į ligoninę perfuzijai vietoje. Ex vivo NMP buvo pradėtas [40] naudojant vaikų kardiopulmoninį šuntavimą ir membraninį oksigenatorių, kad būtų užtikrintasinkstassu deguonimi prisotintais raudonaisiais kraujo kūneliais, suspenduotais kristaloiduose 37 ◦C temperatūroje. Kalbant apie HMP, perfuzijos dinamikos parametrai leidžia įvertinti gyvybingumą, o perfuzijos ir šlapimo susidarymo makroskopinis vaizdas suteikia informacijos apie parenchimos funkcinę būklę [41]. Be to, kad galima stebėti perfuzijos dinamiką, cirkuliuojančio perfuzato (arba šlapimo) mėginiai gali būti imami siekiant nustatyti pažeidimo ir sužalojimo biologinių žymenų lygius.
5. Gyvybingumo įvertinimas naudojant mašinos perfuziją
Laipsniškai daugėjant gretutinių ligų (diabeto, metabolinio sindromo, koronarinės širdies ligos), turinčių įtakos laukiančiųjų sąrašo kandidatams [42], ir bendrai su jais susijusiai rizikai išsivystyti pooperacinių komplikacijų, taip pat senstant ESSL populiacijai, žalingi sergamumo rezultatai, susiję su prastas implantuoto transplantato funkcionalumas gali turėti skirtingus rizikos priimtinumo slenksčius skirtingiems recipientams [43]. Kitaip tariant, žinant apie prastos transplantato funkcijos išsivystymo riziką realiu laiku konservavimo proceso metu, taip pat turint galimybę išmatuoti pažeistą objektą, taip pat jo galimą atkūrimą su atkūrimu ar be jo, būtų galima gauti papildomos objektyvios informacijos renkantis transplantatą. konkretus gavėjas tam tikraminkstasir taip siekti geresnio donoro ir recipiento atitikimo, bandant toliau plėsti organų donorų grupę. 1 lentelėje pateikta plačiausiai naudojamų inkstų gyvybingumo įvertinimo metodų apžvalga konservuojant MP (nuo naujausių iki senesnių iki 2000 m.).
1 lentelė. Gyvybingumo vertinimo parametrai eks-situ metuMašinų perfuzija. Legenda: AAP: alanino aminopeptidazė; ATP: adenozino trifosfatas; DBD: donoras po smegenų mirties; COR: kontroliuojamas deguonies pašildymas; DCD: donoras po širdies mirties; ECD: išplėstinių kriterijų donoras; FABP: riebalų rūgštis surišantis baltymas; FMN: flavino mononukleotidas; GFR: glomerulų filtracijos greitis; GST: glutationo S-transferazė; HMP: hipoterminė aparato perfuzija; H-FABP: širdies tipo riebalų rūgštis surišantis baltymas; IL: interleukinas; LPOP: lipidų peroksidacijos produktai; LDH: laktato dehidrogenazė; KIM-1:inkstaspažeidimo molekulė-1;MDA: malondialdehidas; mRNR: pasiuntinio RNR; miRNR: mikroRNR; NAD: nikotinamido adenino dinukleotidas; NAG:N-acetil-D-glikozaminidazė; NGAL: su neutrofilų želatinaze susijęs lipokalinas; NMP: normoterminė aparato perfuzija; SNM: subnormoterminėaparatinė perfuzija; TBARS: tiobarbitūro rūgštimi reaguojančios medžiagos.
Toliau pateikiamas turimų įrankių įrodymų sąrašas:
(1) NMP metu galima matyti perfuzuoto transplantato makroskopinį vaizdą: kokybės įvertinimo balas (QAS) pagrįstas makroskopine išvaizda, vidutiniu inkstų kraujotaka ir bendru šlapimo išsiskyrimu [41].Inkstaiyra vertinami 1–5 balais, 1–3 balai laikomi tinkamais transplantacijai: 1 balas rodo mažiausią sužalojimą, o 5 – sunkiausią. Išsamiau, balas sudaromas perfuzijos vertinimo parametrų deriniu per 60 minučių nuo pradžios. : I laipsnis, puiki perfuzija arba visuotinė rožinė išvaizda; II laipsnis, vidutinio sunkumo perfuzija su dėmėmis rausvos/violetinės spalvos išvaizda, kuri išlieka arba pagerėja NMP metu; III laipsnis, prasta perfuzija, susidedanti iš globalių dėmių ir nuolatinio purpurinės/juodos išvaizdos visame NMP. Be to, inkstų kraujotakos slenksčiai (<50 ml="" per="" min="" per="" 100="" g)="" and="" total="" urine="" output=""><43 ml="" per="" min="" per="" 100="" g)="" give="" additional="" single="" points="" each="" to="" be="" combined="" with="" the="" macroscopic="" grades="" (i-iii)="" for="" the="" final="" assessment="">
(2) Slėgio, srauto ir pasipriešinimo rodmenys, išmatuoti MP metu, naudojami kaip gyvybingumo vertintojai, nors jie negali būti laikomi atskirais kriterijais, nes jų santykinė nuspėjamoji vertė yra maža. Perfuzijos parametrų naudojimo priežastis yra pačios inkstų kraujagyslių sistemos struktūra, kurioje gausu kapiliarų tinklo su filtravimo funkcija [77]. Kraujagysles sutraukiančių medžiagų išsiskyrimas iš šio kapiliarų tinklo (vieno sluoksnio endotelio) po išeminių ir uždegiminių priepuolių lemia eritrocitų kaupimąsi ir mikrotrombą, galiausiai lemiantį susilpnėjusį srautą ir padidėjusį transplantato atsparumą [26]. Be to, hipoksija yra tiesiogiai atsakinga už endotelio ląstelių aktyvaciją, sinergiškai palankiai veikiant prokoaguliantą ir priešuždegiminį inkstų kraujagyslių fenotipą, dėl to sutrikdoma kraujotaka ir padidėja leukocitų infiltracija, o toliau mažėjainkstasfunkcija. Šiuo pagrindu padidėjęs inkstų kraujagyslių pasipriešinimas ir mažas intraparenchiminis srautas yra audinių pažeidimo išraiška.
(3) Gliukozės suvartojimas: skirtumas tarp arterinio įtekėjimo ir veninio nutekėjimo koncentracijos gali įvertinti aerobinį kvėpavimą ir energijos aktyvumą.inkstasląstelės. Buvo aprašyti keli gliukozės suvartojimo matavimo būdai, įskaitant metabolinius profilius naudojant neinvazinę MR spektroskopiją [78]. Loginis pagrindas yra ląstelių gyvybingumo įvertinimas, atsižvelgiant į jų metabolinį angliavandenių energijos šaltinių panaudojimą, nes tai fiziologiškai įvyksta, kai organas yra žmogaus kūne. Metabolinio išjungimo būdas yra būdingas inkstams, kenčiantiems nuo oksidacinio streso ir pereinant prie anaerobinės energijos gamybos, o inkstų perfuzija mažėja.
(4) Deguonies suvartojimas: deguonies koncentracija kraujyje matuojama siekiant netiesiogiai įvertinti mitochondrijų aktyvumą: tarp Na plius reabsorbcijos ir deguonies suvartojimo yra tiesinis ryšys, iš tikrųjų Na plius reabsorbciją lemia nuo energijos priklausomas veiksnys (Na plius /K plius). ATP-siurblys) procesas [12]. Naujausi tyrimai parodė, kad deguonies vartojimas HMP metu padidina deguonies suvartojimą iš ląstelių ir pagerinainkstasfunkcija (GFR) persodintuose inkstuose [28]. Šiuo metu naudojamos įvairios formulės, kurios skiriasi atsižvelgiant į būtinus parametrus [55]. Atskirai pažymėtina, kad tai svarbu apskaičiuojant skaičiavimą pagal temperatūros diapazoną, kaip jau minėta anksčiau,medžiagų apykaitąsulėtėja dėl sumažėjusios temperatūros, todėl deguonies poreikis hipoterminėmis sąlygomis skiriasi nuo kūno temperatūros; be to, deguonies suvartojimas NMP metu priklauso nuo deguonies koncentracijos, siūlomos pačiam inkstams [79].
(5) Galutinių glikolizės produktų matavimai. Dėl deguonies trūkumo kaupiasi specifiniai metabolitai [80]: sukcinatas/piruvatas, NADH, laktatas (1 pav.). Audinių pažeidimo ir numatomo anaerobinio metabolizmo matavimas yra pagrindinė išeminių organų savybė, koreliuojanti su šilto išemijos laiko mastu, pavyzdžiui, DVD atveju.
(6) ATP išeikvojimo arba ATP/ADP santykio matavimas, kaip pagrindinė funkcija, leidžianti nustatyti, ar ląstelėmedžiagų apykaitąyra daugiausia oksidacinis arba glikolitinis. Naudojant Na plus /K plus ATPazių bloką, laisvo Ca2 plius patekimas į ląsteles ir fosfolipazių aktyvinimas yra tiesioginės ATP gamybos sumažėjimo pasekmės [12]. Kitas netiesioginis poveikis taip pat yra padidėjusi pereinamųjų metalų, kaip laisvosios geležies, koncentracija, nes jos prisijungimas prie baltymų nešiklio (transferino, feritino) taip pat yra slopinamas dėl energijos išeikvojimo. Esant tokiai situacijai, taip pat suaktyvėja deguonies laisvųjų radikalų kaskada, sukuriantis užburtą ciklą, kurio metu taip pat padidėja azoto oksido (NO), kito dažniausiai naudojamo ląstelių gyvybingumo matavimo, gamyba [81]. NO taip pat turi tiesioginį poveikį vazokonstrikcijai, todėl yra susijęs su perfuzijos dinamika.
(7) gyvybingumasinkstasmetuaparatinė perfuzijaTaip pat galima išmatuoti imant perfuzato mėginius, siekiant nustatyti ląstelių pažeidimo biomarkerius [82]. Hipotermijos sąlygomis dažniausiai naudojama glutationo S-transferazė (GST), kaip bendras GST (t-GST) arba jo izoformos (alfa-GST ir pi-GST), riebalų rūgštis surišantis baltymas (FABP), laktato dehidrogenazė. (LDH) ir laktato kiekį. Normoterminio scenarijaus atveju dažniausiai naudojami su neutrofilgelatinaze susijęs lipokalinas (NGAL) ir endotelinas -1 [39,83].
(8) Mikrodializė: audinių mėginių ėmimo metodas, naudojant nedidelį (paprastai 600 µm skersmens) zondą su pusiau pralaidžia membrana ant galo. Membranos vidus yra perfuzuojamas, kad būtų išlaikytas koncentracijos gradientas visoje membranoje tarp ekstraląstelinio skysčio ir zondo. Tai sukuria dializės srautą, atspindintį analičių, pavyzdžiui, gliukozės ir laktato, koncentraciją audiniuose. Literatūroje yra duomenų apie stebėjimą realiuoju laiku in vivo, įrodančių, kad naudojant internetinę mikrodializę galima gauti informacijos apie organų metabolinę būklę konservavimo metu [84].
(9) mRNR profiliavimas: netinkamas metabolinis atsigavimas po reperfuzijos yra tiesiogiai susijęs su uždelsta transplantato funkcija ir yra tam tikrų išemijos sukeltų reiškinių įrodymų, kurie gali būti naudojami kaip audinių pažeidimo prognozės [85]. Specifinė kelių glikolitinių ir gliukoneogeninių fermentų mRNR ekspresija gali įvertinti inkstų gliukozęmedžiagų apykaitąarba uždegimo laipsnis ir citokinų gamyba, antrinis dėl išeminio įžeidimo.
(10) Flavino mononukleotido (FMN) kiekis neląsteliniame perfuzate po 30 minučių hipoterminės perfuzijos, nes pažeistos mitochondrijos išleidžia savo turinį į citoplazmą [44]. Fiziologiniu požiūriu FMN yra nekovalentiškai prijungtas prie tomitochondrinio komplekso I subvieneto, o jo disociacija su išsiskyrimu citoplazminiu lygmeniu yra išeminio pažeidimo, kai MPT yra pažeistas, poveikis ROS gamybai ir padidėjusiam toksiškumui [86] .
Cistanche-inkstų nepakankamumo simptomai
6. Išvados
Dinaminės organų perfuzijos technologijos plėtra žymiai padidino galimybę įvertinti parenchiminę ląstelęmedžiagų apykaitąkonservavimo metu, todėl siūlome papildomą priemonę, skirtą įvertinti organų gyvybingumą, ypač tų organų, gautų pagal platesnius priėmimo kriterijus, ty ECD ir DCD. Tokiu būdu yra įrodymų apie konkrečią galimybę išplėsti organų fondą, taikant įvairius MP metodus, pritaikant kiekvieną išsaugojimo parametrą (temperatūrą, deguonies ir (arba) maistinių medžiagų tiekimą, vietą) kiekvienam atskiram organui, atsižvelgiant į numanomas išeminis sužalojimas.
Pati dinaminio išsaugojimo koncepcija jau naudinga organuimedžiagų apykaitą,tiesiogiai paveikdamas inkstų mikrokraujagysles ir taip sulėtindamas atsirandantį išeminį vazokonstrikciją. Tai galima įvertinti pagal padidėjusio inkstų atsparumo ir sutrikusio intraparenchiminio srauto perfuzijos parametrus. Be to, keli netiesioginiai metodai, tokie kaip deguonies ir gliukozės suvartojimas, ATP išeikvojimas/gamyba, laktatas ir biomarkerių koncentracija, galėtų padėti suprasti, kokia yra dabartinė organų energijos būsena, kad būtų toliau skatinamos atkūrimo intervencijos. Tačiau iki šiol trūksta visiško supratimo apie mechanizmus, reguliuojančius išeminių ląstelių pažeidimą, todėl nėra išsamaus gyvybingumo įvertinimo dinaminės organų perfuzijos metu.
Apibendrinant galima pasakyti, kad kuo daugiau informacijos, susijusios su gyvybingumo vertinimu išsaugant organą, pateikiama, kaip MP atveju, palyginti su SCS, didžiausias yra tikslumas, numatantis būsimą konkretaus transplantato funkciją. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant sumažinti netinkamo organų pasiūlos mažėjimą, galbūt integruojant daugiadisciplininį metodą, siekiant papildyti klinikinius ar omikos duomenis su kintamaisiais, ištirtais naudojant MP technologiją.
Autoriaus indėlis: konceptualizavimas, MIB ir VD; metodika, MIB; ištekliai, MIB, FT ir MIA; duomenų tvarkymas, MIB ir FT; rašymas – originalaus projekto rengimas, MIB; rašymas – peržiūra ir redagavimas, FT, MIA ir VD; priežiūra, VD; finansavimo įsigijimas, VD Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.
Finansavimas: Šį tyrimą parėmė Romos Sapienza universitetas.
Institucinės peržiūros tarybos pareiškimas: Tyrimas patenka į tyrimų kategoriją, kai naudojami paskelbti esamų duomenų bazių duomenys, kuriems, remiantis Sveikatos tyrimų tarnybos kriterijais, nereikia proporcingos ar visiškos etikos peržiūros ir patvirtinimo.
Informuoto sutikimo pareiškimas: Netaikoma.
Duomenų prieinamumo pareiškimas: šią apžvalgą patvirtinantys duomenys buvo pateikti visame tekste.
Interesų konfliktai: autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.
Santrumpos
AR ūmus atmetimas
AKI ūminisinkstassužalojimas
ATN ūminė kanalėlių nekrozė
ATNATP adenozino trifosfatas
DCD donorystė po kraujotakos mirtiesDGF uždelsė transplantato funkciją
ECD išplėstinių kriterijų donoras
ESRD galutinės stadijos inkstų liga
G6PD 6-fosfato dehidrogenazė
MPaparatinė perfuzija
HMP hipoterminė aparato perfuzija
MPT mitochondrijų pralaidumo perėjimas
NADH nikotinamido adenino dinukleotido hidridas
NADPH adenino dinukleotido fosfatas
NMP normoterminisaparatinė perfuzija
NĖRA azoto oksido
6PG 6-fosfogliukonato dehidrogenazė
PFI perfuzijos srauto indeksas
PNF pirminis nefunkcinis PPP pentozės fosfato kelias
QAS kokybės vertinimo balas
ROS reaktyviosios deguonies rūšys
SCS statinis šaldytuvas
WIT šiltas išeminis laikas
Nuorodos
1. Wolfe, RA; Ashby, VB; Milfordas, EL; Ojo, AO; Ettengeris, RE; Agodoa, LY; Laikė, PJ; Port, FK Visų dializuojamų pacientų, transplantacijos laukiančių dializuojamų pacientų ir pirmosios lavoninės transplantacijos gavėjų mirtingumo palyginimas. N. Engl. J.Med. 1999, 341, 1725–1730. [CrossRef] [PubMed]
2. Kami ´nska, D.; Ko´scielska-Kasprzak, K.; Chudoba, P.; Halo ´n, A.; Mazanowska, O.; Gomółkiewicz, A.; Dzi ˛egiel, P.; Drulis-Fajdasz, D.; Myszka, M.; Lepieša, A.; ir kt. Šiltos išemijos pašalinimo įtakainkstassužalojimas transplantacijos metu – klinikinis ir molekulinis tyrimas. Sci. Rep. 2016, 6, 36118. [CrossRef] [PubMed]
3. Peters-Sengers, H.; Houtzageris, JHE; Heemskerk, MBA; Idu, MM; Minnee, RC; Klaasen, RW; Joor, SE; Hagenaars, JAM;Rebers, PM; Van Der Heide, JJH; ir kt. DCD donoro hemodinamika kaip rezultato po inksto transplantacijos prognozė. arabas.Archaeol. Epigr. 2018, 18, 1966–1976. [CrossRef] [PubMed]
4. Uostas, FK; Bragg-Gresham, JL; Metzger, RA; Dykstra, DM; Gillespie, BW; Young, EW; Delmonikas, Florida; Wynn, JJ; Merionas, RM; Wolfe, RA; ir kt. Donorų savybės, susijusios su sumažėjusiu transplantato išgyvenimu: požiūris į inkstų donorų skaičiaus didinimą1. Transplantacija 2002, 74, 1281–1286. [CrossRef] [PubMed]
5. Lamas, NN; Boyne'as, didžėjus; Kvinas, RR; Ostinas, kompiuteris; Hemmelgarnas, BR; Campbell, P.; Knoll, GA; Tibbles, LA; Yilmaz, S.; Quan, H. ir kt. Mirtingumas ir sergamumasInkstasTransplantuoti recipientai, kurių transplantatas neveikia: suderintas kohortos tyrimas. Gali. J. KidneyHealth Dis. 2020, 7, 2054358120908677. [CrossRef]
6. Belinis, MI; Charalampidis, S.; Herbertas, PE; Bonatsos, V.; Crane, J.; Muthusamy, A.; Dor, FJMF; Papalois, V. Šaltas pulsuojantisMašinų perfuzijaprieš statinį šaldymą persodinant inkstus: vieno centro patirtis. BioMed Res. Tarpt. 2019, 2019, 7435248. [CrossRef]
7. Sung, RS; Christensen, LL; Leichtman, AB; Greenstein, SM; Tolimas, DA; Wynn, JJ; Stegall, MD; Delmonikas, Florida; Port, FK Išplėstinių kriterijų donorų inkstų išmetimo veiksniai: biopsijos ir aparatinės perfuzijos poveikis. arabų. Archaeol. Epigr.2008, 8, 783–792. [CrossRef]
8. Belinis, MI; D'Andrea, V. Organų išsaugojimas: kokia temperatūra kuriam organui? J. Int. Med Res. 2019, 47, 2323–2325.[CrossRef]
9. Murray, JE Apmąstymai apie pirmąją sėkmingą inksto transplantaciją. Pasaulio J. Surg. 1982, 6, 372–376. [CrossRef]
10. Wu, M.-Y.; Yiang, G.-T.; Liao, W.-T.; Tsai, AP-Y.; Cheng, Y.-L.; Cheng, P.-W.; Li, C.-Y. Dabartinės mechaninės išemijos ir reperfuzijos pažeidimo koncepcijos. Ląstelė. Physiol. Biochem. 2018, 46, 1650–1667. [CrossRef]
11. Chouchani, ET; Pell, VR; Gaudė, E.; Aksentijevičius, D.; Sanderis, SY; Robbas, EL; Loganas, A.; Nadtochiy, SM; Ord, EN; Smith, AC; ir kt. Išeminis sukcinato kaupimasis kontroliuoja reperfuzijos pažeidimą per mitochondrijų ROS. Nature 2014, 515, 431–435.[CrossRef] [PubMed]
12. Belinis, MI; Yiu, J.; Nozdrin, M.; Papalois, V. Išsaugojimo temperatūros poveikis kepenų, inkstų ir kasos audinių ATPin gyvūnų ir ikiklinikiniams žmogaus modeliams. J. Clin. Med. 2019, 8, 1421. [CrossRef] [PubMed]
13. Chen, S.; Meng, X.-F.; Zhang, C. NADPH oksidazės sukeltų reaktyviųjų deguonies rūšių vaidmuo podocitų pažeidime. BioMed Res. Tarpt.2013, 2013, 1–7. [CrossRef] [PubMed]
14. Wang, D.; Chen, Y.; Chabrašvilis, T.; Aslamas, S.; Conde, LJB; Umansas, JG; Wilcox, CS Oksidacinio streso vaidmuo sergant endotelio disfunkcija ir sustiprėjęs atsakas į angiotenziną II iš triušių aferentinių arteriolių, užpiltų angiotenzinu II. J. Am. Soc. Nefrolis. 2003, 14, 2783–2789. [CrossRef] [PubMed]
15. Wang, Y.; Branickis, R.; Noė, A.; Hekimi, S. Superoksido dismutazės: dvigubi vaidmenys kontroliuojant ROS žalą ir reguliuojant ROS signalizaciją. J. Cell Biol. 2018, 217, 1915–1928 m. [CrossRef]
16. Fernández-Marcos, PJ; Nóbrega-Pereira, S. NADPH: Naujas deguonis ROS senėjimo teorijai. Oncotarget 2016, 7, 50814–50815.[CrossRef]
17. Shankland, SJ Podocitų reakcija į sužalojimą: vaidmuo proteinurijoje ir glomerulosklerozėje.InkstasTarpt. 2006, 69, 2131–2147.[CrossRef]
18. Chawla, LS; Kimmel, PL Ūminis inkstų pažeidimas ir lėtinė inkstų liga: integruotas klinikinis sindromas. Kidney Int. 2012, 82 516–524. [CrossRef]
19. Venkatachalamas, MA; Griffin, KA; Lanas, R.; Gengas, H.; Saikumar, P.; Bidani, AK Ūminis inkstų pažeidimas: tramplinas lėtinės inkstų ligos progresavimui. Esu. J. Physiol. Physiol. 2010, 298, F1078–F1094. [CrossRef]
20. Yarlagadda, SG; Coca, SG; Garg, AX; Doshi, M.; Poggio, E.; Markas, RJ; Parikh, CR Žymūs uždelsto transplantato funkcijos apibrėžimo ir diagnozės pokyčiai: sisteminė apžvalga. Nefrolis. Surinkite. Transplantacija. 2008, 23, 2995–3003. [CrossRef]
21. De Oliveira, BD; Xu, K.; Shen, TH; Callahan, M.; Kirylukas, K.; D'Agati, VD; Tatonetti, NP; Barasch, J.; Devarajan, P. Molekulinė nefrologija: ūminio kanalėlių pažeidimo tipai. Nat. Kunigas Nefrolis. 2019, 15, 599–612. [CrossRef] [PubMed]
22. Perico, N.; Cattaneo, D.; Sayegh, MH; Remuzzi, G. Uždelsta transplantato funkcija persodinant inkstus. Lancet 2004, 364, 1814–1827.[CrossRef]
23. Belinis, MI; Courtney, AE; McCaughan, JA Gyvo donoro inkstų transplantacija pagerina transplantato ir recipiento išgyvenamumą pacientams, kuriems persodinti keli inkstai. J. Clin. Med. 2020, 9, 2118. [CrossRef] [PubMed]
24. Ponticelli, C. Šalčio išemijos laiko įtaka inkstų transplantacijos rezultatams. Kidney Int. 2015, 87, 272–275. [CrossRef]
25. Belinis, MI; Nozdrin, M.; Yiu, J.; Papalois, V. Mašininė perfuzija pilvo organų išsaugojimui: sisteminė žmogaus inkstų ir kepenų transplantatų apžvalga. J. Clin. Med. 2019, 8, 1221. [CrossRef]
26. Chen, Y.; Ši, J.; Xia, TC; Xu, R.; Jis, X.; Xia, Y. Inkstų transplantacijos konservavimo sprendimai: istorija, pažanga ir mechanizmai. Ląstelių persodinimas. 2019, 28, 1472–1489. [CrossRef]
27. Hosgood, SA; Hunter, JP; Nicholson, ML Šaltas išeminis sužalojimas persodinant inkstus; „IntechOpen“: Londonas, JK, 2012 m.
28. Jochmansas, I.; Brat, A.; Daviesas, L.; Hofkeris, HS; Leemkolk, FEMVD; Leuvenink, HGD; Riteris, SR; Pirenne, J.; Ploegas, RJ; Abramovičius, D.; ir kt. Deguonies ir standartinės šaltos perfuzijos išsaugojimas inkstų transplantacijos metu (PAlyginti): atsitiktinis, dvigubai aklas, suporuotas, 3 fazės tyrimas. Lancet 2020, 396, 1653–1662. [CrossRef]
29. Thompsonas, ER; Bates, L.; Ibrahimas, IK; Sewpaul, A.; Stenbergas, B.; McNeill, A.; Figueiredo, R.; Girdlestone, T.; Wilkins, GC; Wang, L.; ir kt. Naujas ląstelių terapijos pristatymas, siekiant sumažinti išemijos ir reperfuzijos pažeidimąinkstastransplantacija. arabų. Archaeol.Epigr. 2020 m. [CrossRef]
30. Ravaiolis, M.; De Pace, V.; Angeletti, A.; Komai, G.; Vasari, F.; Baldassarre, M.; Maronis, L.; Odaldi, F.; Fallani, G.; Caraceni, P.; et al.Hipoterminė deguonies prisotinta nauja mašinų perfuzijos sistema išplėstinių kriterijų donorų kepenų ir inkstų transplantacijoje: pirmasis Italijos klinikinis tyrimas. Sci. Rep. 2020, 10, 6063. [CrossRef]
31. Van Rijn, R.; Karimianas, N.; Mattonas, APM; Burlage, LC; Westerkamp, AC; Bergas, APVD; De Kleine, RHJ; De Boer, MT;Lisman, T.; Porte, RJ Dviguba hipoterminė deguonies prisotinta aparato perfuzija kepenų transplantacijos metu, paaukota po kraujotakos mirties. BJS2017, 104, 907–917. [CrossRef]
32. Šlėgelis, A.; Kronas, P.; Grafas, R.; Dutkovskis, P.; Clavien, P.-A. Šiltos ir šaltos perfuzijos metodai, skirti gelbėti graužikų kepenų transplantatus. J.Hepatol. 2014, 61, 1267–1275. [CrossRef] [PubMed]
33. Zhao, D.-F.; Dongas, Q.; Zhang, T. Statinio šaldymo ir hipoterminės mašinos perfuzijos poveikis oksidacinio streso faktoriams, sukibimo molekulėms ir cinko pirštų transkripcijos faktoriaus baltymams prieš ir po kepenų transplantacijos. Ann. Transplantacija. 2017,22, 96–100. [CrossRef] [PubMed]
34. De Beule, J.; Jochmans, I. Inkstų perfuzija kaip organų kokybės vertinimo priemonė – ar skaičiuojame savo viščiukus, kol jie dar neišsirito? J. Clin. Med. 2020, 9, 879. [CrossRef] [PubMed]
35. Dirito, JR; Hosgodas, SA; Tietjen, GT; Nicholson, ML marginalo ateitisinkstasremontas normotermijos konteksteaparatinė perfuzija. arabų. Archaeol. Epigr. 2018, 18, 2400–2408. [CrossRef]
36. Hosgood, SA; Thompsonas, E.; Moore, T.; Wilsonas, CH; Nicholson, ML Normoterminė aparatinė perfuzija, skirta įvertinti ir persodinti sumažėjusius žmogaus inkstus iš donorystės po kraujotakos mirties donorų. Br. J. Surg. 2018, 105, 388–394.[CrossRef]
37. Kathy, JM; Echeverri, J.; Chun, YM; Cen, JY; Goldaracėna, N.; Linaresas, I.; Dingvelas, LS; Taip, PM; Jonas, R.; Baglis, D.; ir kt.Nuolatinė Normoterminė Ex Vivo Inkstų perfuzija pagerina transplantato funkciją donorystėje po kraujotakos mirties Kiaulės inkstų persodinimo. Transplantacija 2017, 101, 754–763. [CrossRef]