Teigiamas egzogeninių ketogeninių papildų poveikis senėjimo procesams ir su amžiumi susijusioms neurodegeneracinėms ligoms 1 dalis

Santrauka:

Žmonių gyvenimo trukmė nuolat ilgėjo iki šių dienų, tačiau jų sveikatos būklė (sveikatos trukmė) nebuvo panašiai pagerėjusi. Norint sumažinti didžiulę medicininę, ekonominę ir psichologinę naštą, atsirandančią dėl šio neatitikimo, reikia gerinti sveikatos trukmę, dėl kurios atitolinami senėjimo procesai ir su amžiumi susijusių ligų vystymasis, o tai pailgina gyvenimo trukmę.

Tikėtina gyvenimo trukmė – tai laikas, kurį žmogus gali išgyventi šiame pasaulyje, o tam įtakos turi daugybė veiksnių, tokių kaip genai, mityba, gyvenimo įpročiai ir kt. Atmintis yra vienas iš svarbiausių žmogaus smegenų gebėjimų. Tai gali padėti mums gauti informacijos, įrašyti gyvenimo fragmentus ir priimti teisingus sprendimus. Ar tarp judviejų yra ryšys?

Tyrimai parodė, kad iš tiesų yra ryšys tarp gyvenimo trukmės ir atminties. Žmonėms senstant, jų gyvenimo trukmė palaipsniui mažėja. Tačiau jei jie gali išlaikyti tam tikrą sveikatos lygį, pavyzdžiui, sportuoti ir išlaikyti gerus mitybos įpročius, jų gyvenimo trukmė taip pat pailgės. Panašiai ir žmonių atmintis pamažu silpsta senstant. Tačiau jei jie gali imtis veiksmų, kad pagerintų savo atminties įgūdžius, jų smegenys išliks jaunos ir lanksčios.

Kaip minėjome, gyvenimo trukmės ir atminties santykis yra sudėtingas, tačiau yra ryšys. Nors žmonės negali nustatyti savo genų ar gyvenimo trukmės, savo pastangomis jie gali pagerinti savo sveikatą ir atmintį. Pavyzdžiui, mankšta, gerų miego įpročių palaikymas ir daugiau šviežių vaisių bei daržovių valgymas gali padėti pagerinti bendrą sveikatą ir smegenų veiklą. Be to, atmintį pagerinti gali padėti ir reguliari smegenų mankšta, naujų įgūdžių ir žinių mokymasis, dalyvavimas socialinėje veikloje ir kt.

Apibendrinant galima pasakyti, kad yra ryšys tarp gyvenimo trukmės ir atminties, tačiau jis nėra absoliutus. Nepriklausomai nuo gyvenimo trukmės, turėtume branginti kiekvieną gyvenimo dieną ir gerinti savo sveikatos bei laimės indeksą per sveiką gyvenimo būdą ir teigiamą požiūrį. Mėgaukimės nuostabia gyvenimo kelione kartu! Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola yra tradicinė kinų vaistinė medžiaga, turinti daug unikalių poveikių, vienas iš jų – gerinti atmintį. Cistanche deserticola veiksmingumą lemia daugybė jame esančių veikliųjų medžiagų, įskaitant tanino rūgštį, polisacharidus, flavonoidinius glikozidus ir kt. Šie ingredientai įvairiais būdais gali skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite žinoti 10 būdų, kaip pagerinti atmintį

Taigi naujų terapinių priemonių, skirtų senėjimo procesams ir su jais susijusioms ligoms palengvinti bei gyvenimo trukmei ilginti, kūrimas yra vis labiau dominanti tema. Plačiai pripažįstama, kad ketozė (padidėjęs ketonų kiekis kraujyje, pvz., -hidroksibutiratas) gali sukelti neuroprotekcinį poveikį.

Ketozės sukeltas neuroprotekcinis poveikis gali pagerinti sveikatos būklę ir sulėtinti senėjimą bei susijusių ligų vystymąsi, nes pagerėja mitochondrijų funkcija, antioksidacinis ir priešuždegiminis poveikis, histonų ir nehistonų acetilinimas, histonų hidroksibutirilinimas, neurotransmiterių sistemų ir RNR moduliavimas. funkcijas.

Įrodyta, kad egzogeninių ketogeninių papildų skyrimas yra veiksmingas būdas sukelti ir palaikyti sveiką mitybinę ketozę. Vadinasi, egzogeniniai ketogeniniai papildai, tokie kaip ketonų druskos ir ketonų esteriai, gali sušvelninti senėjimo procesus, atitolinti su amžiumi susijusių ligų atsiradimą ir pailginti gyvenimo trukmę dėl ketozės.

Šios apžvalgos tikslas – apibendrinti pagrindinius senėjimo procesų požymius ir tam tikrus signalizacijos kelius, susijusius su (tariamu) teigiamu egzogeninių ketogeninių papildų sukeltos ketozės įtaka gyvenimo trukmei, senėjimo procesams, dažniausiai su amžiumi susijusioms neurodegeneracinėms ligoms (Alzheimerio liga, Parkinsono liga ir amiotrofinė šoninė liga). sklerozė), taip pat sutrikusios mokymosi ir atminties funkcijos.

Raktažodžiai: ketogeninis papildas; ketozė; senėjimas; gyvenimo trukmė; neurodegeneracinė liga; mokymasis; atmintis.

1. Įvadas

Senėjimo procesai lemia negrįžtamą normalių fiziologinių funkcijų pablogėjimą (nuo laiko priklausomą funkcijų nuosmukį) ir su amžiumi susijusias ligas. Buvo įrodyta, kad keli genai ir aplinkos veiksniai gali moduliuoti ląstelių funkcijas, dėl kurių atsiranda senėjimo požymių, tokių kaip ląstelių senėjimas, mitochondrijų disfunkcija, proteostazės praradimas, telomerų dilimas, nereguliuojamas maistinių medžiagų jutimas, kamieninių ląstelių išsekimas ir epigenetiniai pokyčiai [1, 2 ].

Šie pokyčiai gali sukelti, pavyzdžiui, lėtinį uždegimą ir senėjimą, dėl kurio padidėja su amžiumi susijusių lėtinių ligų, tokių kaip neurodegeneracinės ligos (pvz., Alzheimerio liga), osteoporozė, širdies ir kraujagyslių ligos, vėžys, diabetas, sarkopenija ir osteoartritas, rizika [1,2] ]. Prognozuojamas pagyvenusių žmonių skaičiaus didėjimas visame pasaulyje, nes 2019 m. apie 9 % žmonių buvo vyresni nei 65 metų, o šis skaičius iki 2050 m. išaugs iki maždaug 17 % [3,4].

Dėl vis veiksmingesnių gydymo priemonių ir gerėjančių gyvenimo sąlygų žmogaus gyvenimo trukmė ilgėja, tačiau pacientų sveikatos būklė gerėja ne tokiu pat intensyvumu. Taigi, su amžiumi susijusių ligų, tokių kaip neurodegeneracinės ligos, paplitimas kasmet nuolat didėja [5,6], o senėjimo procesų ir susijusių ligų pasekmės žmonijai sukuria milžinišką medicininę, psichologinę ir ekonominę naštą [7].

Siekiant sumažinti neigiamas senėjimo procesų ir susijusių ligų pasekmes, taip sušvelninant jų neigiamą poveikį sveikatai ir ekonomikai, buvo sukurti keli vaistai, kurie atlieka klinikinius tyrimus.

Pavyzdžiui, rapamicinas ir jo analogai [8–10], metforminas [11,12], sirtuino (SIRT) aktyvatoriai [13,14] ir senolitikai (senstančiosioms ląstelėms pašalinti) [15] gali moduliuoti senėjimo mechanizmus ir kaip pasekmės, pailgina gyvenimo trukmę ir sumažina su amžiumi susijusių ligų riziką.

Tačiau norint užkirsti kelią, sušvelninti ir atitolinti su amžiumi susijusius procesus ir ligas, pailginti sveikatos trukmę ir pagerinti vyresnio amžiaus žmonių gyvenimo kokybę, būtina sukurti saugesnius ir veiksmingesnius vaistus bei gydymo priemones. EKS), pvz., ketonų esteriai (KE, pvz., R,S-1, 3-butandiolio-acetoacetato diesteris), ketonų druskos (KS, pvz., Na+/K+- -hidroksibutiratas/HBmineralas) druska) ir vidutinės grandinės trigliceridai (MCT/MCT aliejai, kurių sudėtyje yra, pvz., apie 60 % kaprilo trigliceridų ir 40 % kaprio trigliceridų) buvo veiksmingi, kai jie naudojami kartu su įprasta dieta, siekiant sukelti ir palaikyti padidėjusį ketonų kiekį kraujyje (ketozę). 16–20].

Įrodyta, kad EKS sukeltos ketozės lygis gali keistis priklausomai nuo amžiaus ir lyties [21]. Ketoniniai kūnai (pvz., HB ir acetoacetatas) gali patekti į centrinę nervų sistemą (CNS) per monokarboksilato transporterius ir gali būti naudojami ATP (adenozino trifosfato) sintezei per Krebso ciklą smegenų ląstelėse [22–25]. Įrodyta, kad EKS gali sukelti greitą (0,5–6 val. po vartojimo) ir lengvą ar vidutinio sunkumo [19,26–29] terapinę ketozę (apie 1–7 mM) [30,31].

Norint išlaikyti teigiamus rezultatus sukeliančią terapinę ketozę, skirtingi EKS kiekiai turi būti skiriami keletą dienų arba iki kelių mėnesių, priklausomai nuo ligos, dozės ir EKS tipo. Pavyzdžiui, 30 g MCT gėrimo per dieną skyrimas 6 mėnesius ir 75 gKE per dieną 4 savaites galėjo sukelti teigiamą poveikį pacientams, kuriems yra lengvas pažinimo sutrikimas ir atitinkamai 2 tipo cukrinis diabetas [32, 33].

Tačiau buvo pasiūlyta, kad ne tik šie, bet ir kiti EKS gali būti veiksmingi ir saugūs ketoninių kūnų pirmtakai žmonių ligoms gydyti dėl padidėjusio HB lygio (ketozės) [29, 32, 34, 35]. Įrodyta, kad EKS yra gerai toleruojami ir saugūs (su lengvu nepageidaujamu poveikiu, jei toks yra) [19,26,28,29,33,36]. Be to, skiriant EKS galima apeiti tiek mitybos apribojimus, tiek neigiamą ketogeninės dietos poveikį (pvz., inkstų akmenligę, vidurių užkietėjimą ir hiperlipidemiją) [37]. Taigi EKS vartojimas gali būti saugi ir veiksminga alternatyvi medžiagų apykaitos terapija ketogeninei dietai.

Taip pat buvo įrodyta, kad EKS sukeltos terapinės ketozės vartojimas gali turėti teigiamą poveikį CNS ligoms [34, 38, 39]. Pavyzdžiui, KE, KS ir MCT aliejai gali sukelti prieštraukulinį ir antiepilepsinį poveikį [36,40–42], anksiolitinį poveikį [26,43,44], regeneruoti nervų sistemos pažeidimus [45] ir palengvinti neurodegeneracinį poveikį. ligų (tokių kaip Alzheimerio liga) [41,46–48].

Šį teigiamą poveikį greičiausiai sukėlė ketozės sukeltas neuroprotekcinis poveikis, pavyzdžiui, pagerėjusios mitochondrijų funkcijos, padidėjęs ATP lygis, sumažėję uždegiminiai procesai ir sumažėjęs oksidacinis stresas [23, 24, 34, 49, 50]. Be to, ketoniniai kūnai gali moduliuoti senėjimo procesus, taip pailgindami gyvenimo trukmę ir sulėtindami su amžiumi susijusių ligų, tokių kaip neurodegeneracinės ligos, vystymąsi.

Buvo įrodyta, kad ne tik ketogeninės dietos, bet ir EKS vartojimas gali padidinti ir palaikyti ketoninių kūnų kiekį kraujyje [19,26–29], o ketoniniai kūnai, tokie kaip HB, gali skatinti senėjimą stabdantį poveikį [35,51,52]. . Be to, buvo įrodyta, kad HB, kaip endogeninio ligando molekulė, gali aktyvuoti hidroksikarboksirūgšties receptorių 2 (HCAR2 arba GPR109Areceptorius) [53,54]. HCAR2 receptoriai ekspresuojami ne tik makrofaguose, bet ir smegenų ląstelėse, daugiausia mikroglijose, taip pat astrocituose ir neuronuose [54–56].

Taigi HBmolekulė per, pavyzdžiui, HCAR2 receptorius, gali moduliuoti ne tik fiziologinius, bet ir patofiziologinius procesus smegenyse, susijusius su senėjimu ir neurodegeneracinėmis ligomis [55,57,58]. Remiantis literatūra, HB lygio padidėjimas gali būti pagrindinis veiksnys, lemiantis teigiamą poveikį senėjimui, gyvenimo trukmei ir su amžiumi susijusioms ligoms po EKS vartojimo. Iš tiesų, buvo įrodyta, kad HB sumažino su senėjimu susijusį žinduolių sekrecinį fenotipą (SASP) [59] ir pailgino C. elegans [60] gyvenimo trukmę.

Todėl šiame apžvalgos dokumente mes sutelkėme dėmesį į HB sukeltą lengvinantį poveikį. Nors riboti įrodymai patvirtina lengvinančią EKS įtaką gyvavimo trukmei, senėjimo procesams ir susijusioms CNS ligoms, galime daryti prielaidą, kad EKS sukeltas HB kiekio kraujyje padidėjimas gali moduliuoti (sumažinti) senėjimo procesus ir pagerinti su amžiumi susijusių ligų simptomus dėl savo neuroprotekcinio poveikio. todėl gali atitolinti senėjimą ir susijusių ligų vystymąsi bei pailginti gyvenimo trukmę.

Šioje apžvalgoje aptariami senėjimo požymiai ir numanomi anti-senėjimo molekuliniai mechanizmai (keliai), kuriais EKS gali turėti teigiamą poveikį gyvenimo trukmei, sveikatos trukmei, senėjimui, dažniausiai su amžiumi susijusioms neurodegeneracinėms ligoms (Alzheimerio ligai, Parkinsono ligai ir amiotrofiniam šoniniam). sklerozė), taip pat mokymasis ir atmintis.

2. Pagrindinės senėjimo procesų ypatybės

Įrodyta, kad senėjimas yra labiausiai paplitęs neurodegeneracinių ligų rizikos veiksnys [2]. Iš tiesų, ilgėjant žmonių gyvenimo trukmei, vis daugiau žmonių kenčia nuo įvairių tipų neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzheimerio liga [61].

Be to, buvo įrodyta, kad dažniausių neurodegeneracinių ligų, Alzheimerio ligos (pvz., pasižymi ekstraląsteliniu senatviniu, amiloidiniu-/A apnašu ir neurofibriliniu raizginiu/hiperfosforilintu ir netinkamai susilankstęs Tau kaupimasis smegenyse; mokymosi ir atminties sutrikimas), išsivystymas ir sergamumas. Parkinsono ligos (pvz., būdingas -sinukleino kaupimasis ir dopaminerginių neuronų praradimas; drebulys ir raumenų rigidiškumas) ir amiotrofinė šoninė sklerozė (pvz., TAR DNR surišančio baltymo 43 kaupimasis; progresuojanti motorinių neuronų degeneracija ir motorinio silpnumo defektai); skatina senėjimas [6,62–64].

Taip pat buvo įrodyta, kad senėjimo požymiai, tokie kaip sumažėjęs telomerų ilgis ir (arba) organenominis nestabilumas, epigenetiniai pakitimai, mitochondrijų disfunkcija, ląstelių senėjimas, proteostazės praradimas, maistinių medžiagų jutimo takų aktyvumo pokyčiai ir tarpląstelinis bendravimas, taip pat kamieninių ląstelių išsekimas gali. gali būti aptiktas sergant Alzheimerio liga, Parkinsono liga ir amiotrofine šonine skleroze.

Tačiau sergant amiotrofine lateralskleroze, pagrindiniai veiksniai gali būti sumažėjęs telomero ilgis, genomo nestabilumas, ląstelių senėjimas ir tarpląstelinio ryšio pokyčiai [63, 64]. Taigi, šiame skyriuje trumpai apibūdiname pagrindinius senėjimo požymius ir jų ryšį su minėtų su amžiumi susijusių neurodegeneracinių ligų raida.

Be to, remdamiesi literatūra (pvz., ksenomorfinių vaistų skyrimu ir poveikiu bei kalorijų mažinimu) pateikiame pagrindinius signalizacijos kelius, prisidedančius prie senėjimo procesų moduliavimo, o tai rodo, kad šių kelių slopinimas ar aktyvinimas gali būti naudojamas ne tik senėjimui, bet ir susijusiam neurodegeneraciniam stabdymui. ligų, pagerinti sutrikusią mokymosi ir atminties funkcijas, taip pat pailginti gyvenimo trukmę.

2.1. Maistinių medžiagų jutimo keliai

Maistinių medžiagų jutimo takų aktyvumo pokyčiai gali turėti įtakos senėjimui ir su amžiumi susijusių ligų vystymuisi. Buvo įrodyta, kad kalorijų ribojimas ir badavimas gali sulėtinti senėjimą, pailginti gyvenimo trukmę, sukelti neuroprotekcinį poveikį ir užkirsti kelią su amžiumi susijusioms ligoms per energijos (maistinių medžiagų) jutimo insuliną/insuliną panašų augimo faktorių (IGF) 1 (IIS) kelią, AMP (adenozino monofosfatą). aktyvuota serino-treoninoproteinkinazė (AMPK), Sirtuin 1 (SIRT1) ir transkripcijos faktorius FOXOs (Forkhead boxOs) [65–68].

Ankstesni tyrimai rodo, kad kalorijų apribojimas gali sumažinti IGF, insulino, gliukozės ir aminorūgščių kiekį, o padidinti NAD+ (nikotinamido adenino dinukleotido) ir AMP lygį (1 pav.).

Šiuos pakitimus jaučia (i) IIS kelias, aktyvuojamas padidėjus IGF ir gliukozės kiekiui; (ii) AMPK, kuris pajunta žemos energijos būsenas per padidėjusį AMP lygį; (iii) SIRT1, kuris taip pat jaučia mažos energijos būsenas per padidėjusį NAD+ lygį (NAD+-priklausomą baltymo deacetilazę); ir (iv) mechaninis rapamicino (mTOR) taikinys, kuris nustato aukštą aminorūgščių kiekį, dėl kurio atsiranda atsparumas stresui, oksidacinis metabolizmas, pagerėjo DNR atstatymas, epigenetinis stabilumas ir ilgaamžiškumas [69–71]. Nutrients 2021, 13, {{7 }} iš 38Os) [65–68].

Ankstesni tyrimai rodo, kad kalorijų apribojimas gali sumažinti IGF, insulino, gliukozės ir aminorūgščių kiekį, o padidinti NAD+ (nikotinamido adenino dinukleotido) ir AMP lygį (1 pav.).

Šiuos pakitimus pajunta (i) IIS kelias, aktyvuojamas padidėjus IGF ir gliukozės kiekiui; (ii) AMPK, kuris pajunta žemos energijos būsenas per padidėjusį AMP lygį; (iii) SIRT1, kuris taip pat jaučia mažos energijos būsenas per padidėjusį NAD+ lygį (NAD+-priklausomą baltymo deacetilazę); ir (iv) mechaninis rapamicino (mTOR) taikinys, kuris jaučia aukštą aminorūgščių kiekį, dėl kurio atsiranda atsparumas stresui, oksidacinis metabolizmas, sustiprintas DNR atstatymas, epigenetinis stabilumas ir ilgaamžiškumo padidėjimas.

Sumažėjęs IIS takų aktyvumas gali pailginti gyvenimo trukmę [72], panašiai kaip mTORinhibitoriaus rapamicino sukeltas gyvenimo trukmės pailgėjimas [9]. Taip pat buvo įrodyta, kad sumažėjęs IIS signalizavimas sumažino A 1–42 (amiloido peptido 1–42) toksiškumą, o tai rodo, kad sumažėjęs insulino signalas gali apsaugoti nuo nenormalios baltymų agregacijos sergant neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio liga. [73].

Be to, mTOR (serino/treonino baltymų kinazė) yra pagrindinis ląstelių augimo ir masės kaupimosi reguliatorius, kuriame yra mTORC1 ir mTORC2 kompleksų [6]. mTORC1 gali integruoti signalus iš maistinių medžiagų, augimo faktorių, energijos ir deguonies lygio, kad skatintų ląstelių dauginimąsi ir augimą (pvz., energijos apykaitos/glikolizės ir nukleotidų, baltymų, taip pat lipidų sintezės ir katabolizmo/autofagijos slopinimas) [74,75] ( Figūra 1).

Iš tiesų, pavyzdžiui, mTORC1 palaiko baltymų sintezę fosforilinant S6K1 (ribosominio baltymo S6 kinazė 1) ir 4EBP1 (eukariotinį transliacijos inicijavimo faktorių 4E jungiantį baltymą 1) molekules, kurias gali suaktyvinti Akt kinazė (baltymų kinazė B, [6, 7) 76] (1 pav.).

Be to, mTORC1 gali slopinti autofagiją slopindamas ULK1 (nesukoordinuotą/Unc-51-kaip kinazę 1), o tai trukdo ląstelių homeostazės palaikymo procesams (pvz., užtikrinamas maistinių medžiagų trūkumas ir pažeistų organelių bei netinkamai susilanksčiusių baltymų pašalinimas) [75,77].

Taigi mTORC1 poveikio autofagijai slopinimas gali būti svarbi priemonė siekiant sumažinti nuo amžiaus priklausomus procesus (senėjimo požymius, pvz., proteostazės praradimą) ir skatinti ilgaamžiškumą [6] (1 pav.). Taip pat buvo įrodyta, kad mTORC2 vaidina citoskeleto reorganizaciją (susijusią su ląstelių augimu) ir ląstelių išgyvenimo moduliavimą [75, 78].

For more information:1950477648nn@gmail.com