Teigiamas egzogeninių ketogeninių papildų poveikis senėjimo procesams ir su amžiumi susijusioms neurodegeneracinėms ligoms 3 dalis

2.4. Mitochondrijų disfunkcija

Mitochondrijų disfunkcija yra susijusi su mitochondrijų aktyvumo sumažėjimu, pvz., Kvėpavimo grandinės defektu, ATP sintezės ir lygio sumažėjimu, taip pat ROS gamybos padidėjimu.

Vis daugiau tyrimų rodo, kad sumažėjęs mitochondrijų aktyvumas gali pakenkti žmonių atminčiai. Mitochondrijos yra svarbi ląstelės dalis. Jie yra atsakingi už energijos pavertimą ląstelei reikalingomis cheminėmis medžiagomis, taip palaikydami ląstelės išlikimą ir funkciją. Mitochondrijos yra ne tik energijos konversijos centras, bet ir glaudžiai susijusios su ląstelių membranomis, endoplazminiu tinklu ir kitomis ląstelių struktūromis. Jie atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį reguliuojant ląstelių metabolizmą, palaikant ląstelių homeostazę ir apsaugant ląsteles nuo oksidacinio streso pažeidimo.

Tyrimai parodė, kad mitochondrijų disfunkcija yra glaudžiai susijusi su atminties pablogėjimu. Pavyzdžiui, Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenų ląstelėse esančių mitochondrijų skaičius ir funkcija žymiai sumažėja, o mitochondrijų DNR pažeidimai ar mutacijos taip pat gali sukelti demencijos atsiradimą ir progresavimą. Be to, kai kurie tyrimai taip pat nustatė, kad susilpnėjęs mitochondrijų antioksidacinis pajėgumas, sulėtėjusi energijos apykaita ir sutrikusi kalcio jonų apykaita taip pat yra susiję su atminties pablogėjimu.

Tačiau turime pažvelgti ir į teigiamą pusę. Skatindami mitochondrijų funkciją ir sveikatą, galime pagerinti atmintį ir užkirsti kelią daugeliui su amžiumi susijusių ligų. Štai keletas paprastų būdų, kaip išlaikyti sveiką mitochondriją:

1. Valgykite subalansuotą mitybą. Dietoje turi būti suvartotas tinkamas maistinių medžiagų kiekis, įskaitant vitaminus, mineralus, baltymus, angliavandenius ir riebalus. Ypatingą dėmesį atkreipkite į antioksidantų, kuriuose gausu vitamino B, vitamino C, vitamino E, seleno, cinko ir kt., vartojimą.

2. Sportuokite toliau. Vidutinis pratimas gali pagerinti širdies ir kraujagyslių bei kvėpavimo sistemų sveikatą ir pagerinti mitochondrijų medžiagų apykaitos efektyvumą ir veikimo pajėgumus.

3. Venkite žalingų įpročių, tokių kaip besaikis gėrimas, rūkymas, persivalgymas ir pan., kurie pakenks jūsų sveikatai.

4. Gerai išsimiegokite. Miegas atlieka svarbų vaidmenį atkuriant ir palaikant mitochondrijų funkciją. Rekomenduojama naktimis miegoti 7-8 val., palaikyti normalų biologinio laikrodžio ritmą ir stengtis nemiegoti vėlai naktį.

Trumpai tariant, turėtume atkreipti dėmesį į mitochondrijų sveikatą ir funkciją bei skatinti normalią mitochondrijų veiklą ir medžiagų apykaitą, išlaikydami sveiką gyvenimo būdą ir subalansuotą mitybą, taip gerindami atmintį ir saugodami fizinę sveikatą. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį. Šios medžiagos labai svarbios atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai maistinių medžiagų ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Norėdami pagerinti atmintį, spustelėkite žinokite papildus

Šį senėjimo požymį gali sukelti, pavyzdžiui, sumažėjusi mitochondrijų biogenezė, defektinė mitofagija ir mtDNR mutacijos, sukeliančios procesus (pvz., uždegiminių procesų sustiprėjimą), kurie gali sumažinti gyvenimo trukmę, sustiprinti ir su amžiumi susijusių ligų riziką [69,153]. ].

Iš tiesų, buvo įrodyta, kad mitochondrijų funkcijų sumažėjimas arba mitochondrijų pažeidimas taip pat gali būti neurodegeneracinių ligų [154] vystymosi fone dėl per didelio ROS formavimosi, sukeliančio uždegimą ir genomo nestabilumą. Šie procesai gali sustiprinti ląstelių senėjimą, senėjimo procesus ir su amžiumi susijusių ligų vystymąsi [154].

Taip pat buvo įrodyta, kad padidėjęs ROS lygis gali sukelti apsauginius, homeostatinius (lengvinančius) procesus (pvz., gyvenimo trukmę ribojančius ląstelių procesus per nuo ROS priklausomus, apsauginius, atsako į stresą kelius), tačiau, senstant, viršija tam tikrą lygį. , ROS gali sukelti (pasunkinti) su amžiumi susijusią žalą [155].

Buvo įrodyta, kad autofagija (ir mitofagija) mažėjo su amžiumi [156], o tai gali sukelti pažeistų mitochondrijų kaupimąsi ir taip padidinti uždegimą (pvz., dėl padidėjusio ROS lygio sukelto NLRP3 / NOD tipo receptoriaus pirino domeno 3 ir NF-κB aktyvacijos ), ląstelių mirtis (pvz., dėl kaspazių ir mitochondrijų pralaidumo perėjimo/mPT porų aktyvavimo dėl ROS pertekliaus) ir DNR pažeidimas (dėl ROS, dėl kurio padidėja apoptozinis signalizavimas, pvz., p53) [153].

Be to, buvo įrodyta, kad mitochondrijų ir autofagijos defektai (dėl to ne tik -sinukleino ir A peptido agregacija, bet ir sutrikusios mitochondrijos) gali turėti įtakos neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Parkinsono liga ir Alcheimerio liga, vystymuisi [153, 156–158].

Taigi vaistai ar intervencijos, pvz., kalorijų apribojimas, galintys skatinti autofagiją ir mitofagiją, todėl slopina mitochondrijų disfunkciją, ROS gamybą, toksiškų baltymų agregaciją, uždegimą, ląstelių mirtį ir ląstelių senėjimą, gali atitolinti su amžiumi susijusią degeneraciją, pailginti sveiką gyvenimą ir palengvinti neurodegeneracines ligas. [159–161].

Iš tiesų, pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad SIRT1 turi įtakos pažeistų mitochondrijų pašalinimui per autofagiją (padidėjus autofagijos baltymų aktyvumui) [162–164] ir mitochondrijų biogenezėje (mitochondrijų biogenezės padidėjimas) dėl padidėjusio transkripcijos kofaktoriaus PGC{3 }} aktyvumas [87] (1 pav.), o mitochondrijų deacetilazė SIRT3 kontroliuoja (sumažina) ROS lygį, padidindama superoksido dismutazės 2 (SOD2) antioksidacinį aktyvumą kalorijų apribojimo metu, todėl padidėja atsparumas oksidaciniam stresui [165].

Be to, taip pat buvo įrodyta, kad padidėjęs SIRT3 aktyvumas gali slopinti mPT porų susidarymą, o tai gali užkirsti kelią mitochondrijų disfunkcijoms [166]. Taip pat buvo įrodyta, kad PGC-1 aktyvinimas gali sustiprinti mitochondrijų biogenezę ir pagerinti mitochondrijų energijos apykaitą, todėl pailgėja gyvenimo trukmė ir apsaugoma nuo neurodegeneracinių ligų [167].

PGC-1 gali prisijungti ir kartu suaktyvinti transkripcijos faktorių PPAR (priklauso branduolinių receptorių superšeimai) ir skatina ne tik mitochondrijų biogenezę, bet ir SOD bei katalazės aktyvumą, gliukozės metabolizmą ir oksidacinį fosforilinimą [162,168–170], sumažina NF-κB ir priešuždegiminių citokinų kiekį [171,172], taip pat A kartos [173,174].

Iš tiesų, sumažėjus PGC1- lygiui, gali sumažėti mitochondrijų kvėpavimas ir sustiprėti uždegiminiai procesai [175]. Be to, mitochondrijų atsiejimas per pernelyg didelę atsijungiančio baltymo 1 (UCP1) ekspresiją taip pat gali pailginti gyvenimo trukmę [176].

2.5. Pakeistas tarpląstelinis bendravimas: sustiprėję uždegiminiai procesai

Senėjimo procesai taip pat yra susiję su ląstelių ir ląstelių ryšio sutrikimu ir tarpląsteliniu ryšiu, dėl kurio, be kita ko, atsiranda sterilumas (imuninio atsako suaktyvėjimas, nepasireiškus patogenams), lėtinis, žemo laipsnio uždegimas (vadinamas „uždegimu“) su NF-κB aktyvavimu. , taip pat padidėjusi priešuždegiminių citokinų (pvz., IL-1 ir TNF-/naviko nekrozės faktoriaus-) sintezė ir išsiskyrimas [69,125,177,178].

Uždegiminių procesų ir priešuždegiminių citokinų kiekio padidėjimas taip pat gali sustiprinti (sukelti) senėjimo procesus, pavyzdžiui, padidinus intraląstelinio multiproteinsensorinio NLRP3 uždegimo aktyvavimą, senstančių ląstelių sukeltą priešuždegiminių citokinų išsiskyrimą ir NF-κB lygį bei signalizaciją [177, 179, 180]. Taip pat buvo įrodytas senų organizmų autofagijos nepakankamumas (pvz., sumažėjęs autofagijos aktyvumas), taip pat pacientams, sergantiems Alzheimerio liga ir Parkinsono liga [181,182].

Buvo pasiūlyta, kad senėjimas (pvz., sumažėjusi autofagija pagal amžių) gali stimuliuoti NF-κB signalizaciją, kuri transkripcijos faktorius NF-κB (panašiai padidina ROS dėl mitochondrijų ir A agregacijos) stimuliuoja uždegiminius procesus, pavyzdžiui, padidindamas NLRP3 ekspresiją ir IL-1 išsiskyrimas [161,179,183–185], o autofaginis pažeistų mitochondrijų įsisavinimas (dėl to sumažėja ROS lygis) slopina NLRP3 stimuliaciją [161]. Taigi buvo pasiūlyta, kad autofagija gali sukelti priešuždegiminį poveikį slopindama NLRP3 uždegimą ir taip sušvelnindama NLRP3-sukeltą pro-IL-1 skilimą į jo aktyvią formą/IL-1 veikiant kaspazei. -1 [186 187], dėl kurio sulėtėja senėjimo procesai [180].

Be to, AMPK signalų reagavimas mažėja su amžiumi [180, 188], o tai sumažina jo slopinamąjį aktyvumą NF-κB signalizacijai [82] (1 pav.) ir sumažina autofaginį aktyvumą, todėl padidėja oksidacinis stresas ir suaktyvėja uždegiminiai procesai [180] ir gali susilpnėti gyvenimo trukmė [82]. ].

Kadangi mTORC1 gali slopinti autofagiją (pvz., mitofagiją arba pakitusių baltymų makroautofagiją), visi vaistai ar intervencijos, galinčios slopinti TORC1 (pvz., kalorijų apribojimas, sukeliantis mTOR slopinimą), gali stipriai sulėtinti senėjimo procesus ir pailginti gyvenimo trukmę slopinant uždegimą [180 ] (1 pav.), kuris gali palengvinti ne tik neurouždegimą, bet ir neurodegeneraciją bei susijusias ligas, tokias kaip Alzheimerio liga, Parkinsono liga ir amiotrofinė lateralinė sklerozė [183,189]. Iš tiesų, NF-κB signalizacijos slopinimas galėjo užkirsti kelią su amžiumi susijusių ypatybių pelių modeliuose, prailginančių jų ilgaamžiškumą [190].

2.6. Ląstelių senėjimas

Ląstelių senėjimą gali sukelti tarpląsteliniai ir tarpląsteliniai, genominiai ir epigenominiai žalingi dirgikliai ir pažeidimai, sukeliantys senėjimo požymius (pvz., su amžiumi susijęs stresas: oksidacinis stresas ir telomerų trumpėjimas; metabolinis, taip pat ER stresas; mitochondrijų disfunkcija, proteostazės praradimas). 191–193].

Vienas iš pagrindinių senėjimo bruožų yra ląstelių senėjimo sustiprėjimas (negrįžtamas ląstelių ciklo sustojimas, reguliuojamas, pvz., telomerų dilimo/DNR pažeidimo sukeltas p53-priklausomas DNR pažeidimo atsakas, kurio metu aktyvuojamas p53).

Per didelis senstančių ląstelių, kurios mažina audinių regeneraciją ir yra atsparios apoptozei, kaupimasis (pvz., padidinus antiapoptotinių Bcl-2/Bcell limfomos-2 šeimos baltymų reguliavimą, dėl kurio atsiranda atsparumas apoptozę sukeliantiems signalams), gali sukelti žalingą poveikį. aplinkinėse ląstelėse vykstančius procesus išskiriant priešuždegiminius agentus (SASP faktorius, pvz., IL-1 ,) ir kitus komponentus (pvz., IGF-1) [2,191,194,195].

Pavyzdžiui, ankstesni tyrimai rodo, kad ūmus IGF-1 vartojimas gali paskatinti ląstelių dauginimąsi ir išgyvenimą, o ilgalaikis IGF-1 vartojimas skatina ląstelių augimo sustabdymą ir senėjimą (o pastarasis sustiprina senėjimo procesus ir slopina auglių atsiradimą) per SIRT1. slopinimas ir padidėjęs p53 aktyvumas (padidėjus acetilinimui) [196] ir autofagijos slopinimas (pvz., per mTOR) [197] (1 pav.).
Iš tiesų, SIRT1 gali slopinti ne tik DNR pažeidimą, bet ir ląstelių senėjimą per p53 deacetilinimą (slopinimą), dėl kurio atsiranda senėjimą stabdantis poveikis [198]. Priešingai nei ląstelių senėjimas, ląstelių ramybė įvyksta, kai mitybos ar augimo faktoriaus lygis yra labai žemas (arba trūksta), todėl sutrinka grįžtamasis ląstelių ciklas. Šioje būsenoje ląstelės gali trukdyti pradėti ląstelių senėjimą [199] ir turėti įtakos palaikant kamieną [200]. Tačiau išlaikant ląstelių pusiausvyrą, ląstelių senėjimas yra dviašmenis kardas [2].

Pavyzdžiui, ląstelių senėjimas gali sumažinti kepenų fibrozę [201], skatinti audinių atstatymą ir turėti įtakos ne tik fiziologiniams, bet ir patofiziologiniams procesams (pvz., embriogenezei ir žaizdų gijimui) [195] ir užkirsti kelią vėžio vystymuisi [202], tačiau perdėta. ląstelių senėjimo procesų susilpnėjimas ir senstančių ląstelių kaupimasis gali sukelti (arba sustiprinti) senėjimą ir dėl to su amžiumi susijusių ligų, tokių kaip Alzheimerio liga ir vėžys, vystymąsi [192, 195, 203–205].

Taigi, vaistų nuo ląstelių senėjimo reikia atidžiai stebėti. Gliukozės trūkumo sąlygomis AMPK sukelta p53 aktyvacija sustiprina ląstelių išgyvenimą (p53-priklausomas medžiagų apykaitos sustojimas), tačiau per didelis (ilgalaikis) AMPK aktyvinimas padidina p53-priklausomą ląstelių senėjimą [206, 207]. Tačiau ne tik SIRT, bet ir AMPK aktyvinimas gali pagerinti ląstelių senėjimą, pavyzdžiui, slopindamas priešuždegiminius mediatorius [5,81,82] (1 pav.).

2.7. Proteostazės praradimas ir kamieninių ląstelių išsekimas

Sutrikusi baltymų homeostazė (proteostazės praradimas) dėl amžiaus taip pat gali būti senėjimo ir susijusių ligų (pvz., neurodegeneracinių ligų) fone, dėl kurios pablogėja baltymų sintezė, degradacija ir baltymų agregacija, degradacija, surinkimas, lankstymasis ir prekyba [208] ].

Pavyzdžiui, f ubikvitino-proteasomų sistemos ir autofagijos aktyvumas mažėjo su amžiumi [209], o padidėjęs f proteostazės tinklo aktyvumas (pvz., sustiprėjusi autofagija) pailgino sveikatos trukmę ir gyvenimo trukmę [210]. mTOR takų slopinimas (pvz., ribojant kalorijų kiekį dėl sumažėjusios baltymų sintezės ir suaktyvinant autofagiją) gali pagerinti baltymų homeostazę ir pailginti gyvenimo trukmę [211 212] (1 pav.).

Buvo įrodyta, kad palaikoma mitochondrijų proteostazė pailgino gyvenimo trukmę ir sumažino A baltymų agregaciją Alzheimerio ligos modeliuose [213]. Be to, sumažėjęs f autofagijos-lizosomų kelio aktyvumas gali turėti įtakos tiek Alzheimerio ligai, tiek Parkinsono ligai, tiek kitoms neurodegeneracinėms ligoms [77].

Iš tiesų, mitofagijos aktyvinimas (kuriuo metu autofagijos-lizosomų takai perkelia pažeistas / disfunkcines mitochondrijas) galėjo padidinti kirminų gyvenimo trukmę ir pailginti Alzheimerio ligos modelių atvirkštinį pažinimo trūkumą [214, 215]. AMPK aktyvinimas gali dalyvauti palaikant proteostazę slopindamas mTOR ir fosforilindamas eIF2 (eukariotų iniciacijos faktorius 2; dėl to susilpnėja baltymų sintezė) ir aktyvinant autofagiją [79, 80] (1 pav.). Be to, taip pat buvo įrodyta, kad autofagiją gali sustiprinti SIRT1 slopinantis mTOR [216] (1 pav.).

Taigi AMPK/SIRT1 aktyvinimas ir mTOR (mTORC1, bet ne mTORC2, nes pastarasis reikalingas autofagijai) aktyvumo slopinimas gali būti daug žadantis senėjimo terapijos tikslas [77]. Iš tiesų, senėjimas ir su amžiumi susijusios ligos gali sureguliuoti mTORC1 [77]. 69]. Kamieninių ląstelių išsekimas gali turėti įtakos senėjimui ir su amžiumi susijusių ligų atsiradimui, nes prarandamas ląstelių, audinių, es ir organų regeneracinis gebėjimas.

Pavyzdžiui, su amžiumi mažėja kraujodaros ląstelių ir žarnyno kamieninių ląstelių aktyvumas ir skaičius, todėl mažėja limfoidinių ląstelių skaičius ir adaptyvus imuninis atsakas, didėja anemijos išsivystymo rizika ir mieloidinių ląstelių skaičius, taip pat atsiranda žarnyno veiklos sutrikimų [217,218] . Be to, buvo įrodytas nuo amžiaus priklausomas kitų kamieninių ląstelių, tokių kaip neuronų kamieninių ląstelių, n funkcijos sumažėjimas [71].

Buvo pasiūlyta, kad kamieninių ląstelių senėjimą gali sukelti keli veiksniai, tokie kaip DNR pažeidimas ir mutacija, ląstelių senėjimas, proteostazės defektai, mitochondrijų disfunkcija ir telomerų dilimas [63,71].

Taigi galime daryti išvadą, kad AMPK / SIRT moduliuojamų signalizacijos takų aktyvinimas, mTOR poveikio slopinimas (pvz., slopinant IIS kelią) ir genų ekspresijos moduliavimas (pvz., HDAC inhibitoriais) gali sušvelninti senėjimo procesus (požymius) per tiesioginį ir netiesioginį poveikį. būdu (pvz., vieno iš senėjimo požymių, pvz., telomerų dilimo, pagerinimas gali pagerinti kitus senėjimo požymius, tokius kaip senėjimas ir mitochondrijų disfunkcija), todėl pailgėja gyvenimo trukmė ir atitolinamas neurodegeneracinių ligų atsiradimas.

For more information:1950477648nn@gmail.com