Smegenų renino ir angiotenzino sistema kaip naujas ir galimas Alzheimerio ligos gydymo tikslas
Mar 22, 2022
Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com
Raulis Loera-Valencia 1,*, Francesca Eroli 1, Sara Garcia-Ptacek 2,3 ir Silvia Maioli 1,*
1 Alzheimerio tyrimų centras, Neurobiologijos priežiūros mokslų ir visuomenės departamentas, Neurogeriatrijos skyrius, Karolinska Institutet, 171 64 Stokholmas, Švedija;
2 Alzheimerio tyrimų centras, Neurobiologijos priežiūros mokslų ir visuomenės departamentas, Klinikinės geriatrijos skyrius, Karolinska Institutet, 171 64 Stokholmas, Švedija;
3 Senėjimo ir uždegimo tema, Smegenų senėjimo tema, Karolinska University Hospital, 141 57 Stokholmas, Švedija
Abstraktus
Smegenų renino ir angiotenzino sistemos (RAS) aktyvinimas vaidina pagrindinį vaidmenį pažinimo patofiziologijoje. Nors smegenų RAS anksčiau buvo tiriamas hipertenzijos kontekste, mažai žinoma apie jos vaidmenį ir reguliavimą, susijusį su neuronų funkcija ir jos moduliavimu. Esant neurodegeneraciniams sutrikimams, pvz., Alzheimerio ligai (AD), labai svarbu užtikrinti tinkamą smegenų kraujotaką ir tinkamai išvalyti medžiagų apykaitos produktus. RAS slopinimo (RASi) vaistai, galintys patekti į centrinę nervų sistemą, davė neaiškių rezultatų gerinant AD pacientų pažinimą. Todėl klinikinių tyrimų metu, siekiant modifikuoti AD, svarstomas tik vienas Rasi terapija. Be to, ne genetinių veiksnių, tokių kaip hipercholesterolemija, vaidmuo AD patofiziologijoje iš esmės nėra apibūdintas, net jei yra įrodymų, kad tai gali pakeisti RAS ir pažinimą gyvūnų modeliuose. Čia peržiūrime įrodymus apie smegenų RAS funkciją pažinimo ir AD patogenezėje ir apibendriname įrodymus, siejančius tai su hipercholesterolemija ir kitais rizikos veiksniais. Apžvelgiame esamus vaistus, skirtus Rasi terapijai, ir parodome naujų vaistų, įskaitant mažas molekules ir nano pristatymo strategijas, kurios gali būti nukreiptos į smegenų RAS, tyrimus. Tikimės, kad tolesni smegenų RAS funkcijos ir moduliavimo tyrimai padės sukurti naujoviškus gydymo būdus, kurie pagaliau gali pagerinti AD neurodegeneraciją.
Raktiniai žodžiai: Alzheimerio liga; renino-angiotenzino sistema; pelių modeliai; pažinimas; hipertenzija
cistanche deserticola ekstrakto poveikis
1 Renino ir angiotenzino sistema (RAS) smegenyse
Nuo tada, kai ji pirmą kartą buvo aprašyta prieš 120 metų, nuolat atrandami nauji renino ir angiotenzino sistemos (RAS) komponentai įvairiuose audiniuose ir fiziologinėse būsenose, o tai moko mus apie jai būdingą sudėtingumą [1], kuri sustiprėja smegenyse, kur sudėtinga. pasiskirstymas tarp neuroglijos tinklo ir kraujagyslių, skysčių homeostazė ir metabolinė cirkadinė kontrolė apsunkino izoliavimą ir tyrimą. Nors vyksta karštos diskusijos apie RAS svarbą smegenyse kontroliuojant širdies ir kraujagyslių funkciją bei kraujospūdžio (BP) reguliavimą [2,3], pamirštama svarbiausia smegenų RAS sistemos savybė, o tai yra jos vaidmuo. pažinimo ir neurodegeneracijos srityje. Siekdami sukurti šį svarbų smegenų RAS sistemos vaidmenį, apžvelgsime kai kuriuos įrodymus, patvirtinančius smegenų RAS sistemos egzistavimą, tada aptarsime jos svarbą pažinimui ir neurodegeneracinėms ligoms, tokioms kaip Alzheimerio liga (AD). Be to, praėjusiais metais buvo nustatyta, kad periferinė RAS dalyvauja COVID-19 patogenezėje, nes SARS-CoV2 naudoja ir moduliuoja angiotenzino fermento 2 (ACE2) ekspresiją, kad tarpininkautų jo patekimui į gleivinė [4]. Buvo pranešta apie neurologinius simptomus, o neseniai atliktas JK Biobank vaizdinis tyrimas (iš anksto peržiūrėtas) parodė tūrio sumažėjimą kairiajame parahipokampiniame, orbitofrontaliniame ir salų regionuose net po lengvos COVID{12}} infekcijos, o tai rodo, kad centrinė nervų sistemą taip pat veikia COVID-19. Šie neurologiniai poveikiai gali būti susiję su RAS [5], ypač todėl, kad ACE2 ekspresuojamas neuronuose ir mikroglijose (1 ir 2 paveikslai).
1 pav. RAS sistemos genai pelių smegenų ląstelėse. Paveiksle pavaizduoti genai, išreikšti pagrindiniuose pelių smegenų ląstelių tipuose, gauti atliekant vienos ląstelės seką. Juodos spalvos genai rodo padidintą ekspresiją (tiek kopijų skaičių, tiek ekspresuojančių pavienių ląstelių skaičių) to tipo ląstelėse. Agt-Angiotenzinogenas. Ace-angiotenziną konvertuojantis fermentas. Ace2 Angiotenziną konvertuojantis fermentas 2. Agtr2-tipas-2 angiotenzino II receptorius. Agtr1a tipo{12}}A angiotenzino II receptorius. Agtr1b -1B tipo angiotenzino II receptorius. Agtrap tipo{17}} angiotenzino II receptorių susijęs baltymas. Atp6ap2-Renino receptorius. Ren1-Reninas-1. MasR-Mas susijęs su G baltymu susietas receptorius. AP-A-aminopeptidazė A (taip pat žinomas kaip Enpep). AP-N-aminopeptidazė N (taip pat žinoma kaip Anpep). Rnpep yra aminopeptidazės B (taip pat žinomas kaip AP-B) genas. Lnpep yra angiotenzino IV receptorių koduojantis genas. Atkreipkite dėmesį, kad ekspresijos duomenys buvo gauti iš WT gyvūno, o genų ekspresijos stoka tam tikruose ląstelių tipuose gali reikšti, kad tokie genai yra išreikšti tam tikroje situacijoje, pavyzdžiui, esant uždegimui ar AD.
2 pav. Smegenų RAS komponentai. Iš smegenų ląstelių tipų neuronai yra tie, kurie išreiškia genus, sudarančius klasikinį angiotenzino kelią, nuo angiotenzinogeno (AGT) susidarymo, kurį reninas paverčia angiotenzinu I (AngI), kuris vėliau paverčiamas angiotenzinu. II (AngII) veikia angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF). Reninas gali signalizuoti renino receptorius (RENR), kurių neuronai turi aukštą ekspresijos lygį (pažymėti juoda spalva). AngII gali signalizuoti receptorius AT1R ir AT2R, kurie yra neuronuose. AngII prisijungimas prie AT1R paprastai laikomas žalingu (raudonos rodyklės), o prisijungimas prie AT2R turi neuroprotekcinį poveikį (mėlynos rodyklės). AngII gali paversti Ang1-7, veikiant angiotenziną konvertuojantis fermentas 2 (ACE2), o jo prisijungimas prie Mas receptorių (MASR) dažnai yra susijęs su vazodilatacija, priešuždegiminiu poveikiu ir oksidacijos mažinimu (taip pat mėlyna spalva). rodyklės). Kalbant apie naujus RAS kelius, aminopeptidazės A ir B (AP-A/AP-B) gali paversti AngII į angiotenziną III (AngIII), kurį vėliau aminopeptidazė B paverčia angiotenzinu IV (AngIV). Pažymėtina, kad aminopeptidazė, aminopeptidazė-N (AP-N) ekspresuojama tik nedideliame oligodendrocitų pogrupyje, todėl kyla klausimas, ar AngIII gali pasiekti oligodendrocitus, kad jie virstų AngIV, kurie vėliau surištų AT4R, esančius visų tipų ląstelėse. Lygiai taip pat oligodendrocitai ir mikroglijos išreiškia tik atitinkamai AKF ir ACE2, todėl kyla klausimas dėl jo kanoninių substratų kilmės. Be to, astrocitai turi aukštą AGT ekspresijos lygį, o tai rodo, kad jie gali pernešti jį į neuronus metabolizmui. Galiausiai, AngII taip pat gali būti iš periferijos, nes endotelio ląstelės ekspresuoja AKF. Tikėtina, kad AD (žvaigždės formos) BBB sutrikimas palengvina AngII įsiskverbimą į smegenis ir jo prisijungimą prie astrocitų ir mikroglijų, kurios turi tik AT1R ir gali suaktyvinti uždegimines kaskadas, tuo pat metu sukurdamos vazokonstrikciją. AD gali sustiprinti raudonas rodykles ir sumažinti mėlynas rodykles. Paveikslas yra pagrįstas vienos ląstelės ekspresijos duomenimis, parodytais 1 paveiksle. Ląstelių tipai neatitinka mastelio ir šioje diagramoje nenumatyta organelių lokalizacija.
2. Visi pagrindiniai RAS žaidėjai yra smegenyse
Yra dešimtmečius trukusių įrodymų, kad neuronų ląstelėse ir apskritai smegenyse yra renino ir į reniną panašaus aktyvumo. Reninas buvo identifikuotas pirminėse žiurkių neuroninėse ir glijos ląstelėse [7], o imunohistocheminiai metodai rodo į reniną panašų aktyvumą žiurkių ir pelių smegenyse [8]. Molekulinių metodų atsiradimas rodo, kad kelių RAS genų promotoriaus sritys yra aktyvios smegenyse [9], tačiau šiais laikais apie RAS genų raišką galima sužinoti vienos ląstelės sekvenavimo bibliotekose iš pelių ir žmogaus smegenų, kur tai akivaizdu. kad daugelis RAS sistemos komponentų, tokių kaip reninas, angiotenzinogenas, aminopeptidazės ir RAS specifiniai antrieji pasiuntiniai, yra ekspresuojami viename ar keliuose smegenų ląstelių tipuose, kaip parodyta 1 ir 2 paveiksluose [6,10–12]. Tai patvirtina pradinius atradimus, kai angiotenzinogeno mRNR ekspresija pirmą kartą buvo aprašyta astrocituose [13], o vėliau aprašyta ir neuronuose [14]. Galiausiai, yra daug fiziologinių įrodymų apie smegenų RAS sistemos funkciją ir jos poveikį, pavyzdžiui, kai reninas arba angiotenzinas II (Ang II) yra skiriami žiurkių smegenyse, todėl padidėja sisteminis kraujospūdis (BP). [15], arba naudojant transgenines žiurkes, kurioms trūksta smegenų angiotenzinogeno, kurioms išsivysto cukrinis diabetas ir sisteminis kraujospūdžio sumažėjimas [16].
3. RAS signalizacijos apžvalga
Klasikinis kraujospūdžio RAS moduliavimo būdas periferijoje prasideda nuo renino išsiskyrimo inkstų arteriolėmis į kraują. Tada reninas paverčia angiotenzinogeną (Agt) į angiotenziną I (Ang I), kuris vėliau, veikiant angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF), paverčiamas angiotenzinu II (Ang II). Ang II prisijungimas prie angiotenzino 1 receptorių (AT1Rs) sukelia vazokonstrikciją, o prisijungimas prie angiotenzino 2 receptorių (AT2Rs) sukelia vazodilataciją [17]. Smegenų kontekste tiek reniną, tiek angiotenzinogeną gamintų astrocitai ir kitos ląstelės tokiuose regionuose kaip migdolinis kūnas, retikulinis formavimas, hipokampo CA1 ir CA3 regionai [9]. Tada BP moduliavimo aktyvumas priklauso nuo endotelio ląstelių ir lygiųjų raumenų ląstelių, ekspresuojančių ATR, ir su G baltymu susietus MAS receptorius (MasR), kurie gali sukelti vazokonstrikciją arba vazodilataciją. Sukūrėme smegenų RAS signalizacijos skirtingų tipų ląstelėse apžvalgą, remdamiesi vienos ląstelės ekspresijos duomenimis, parodytais 2 paveiksle. Šioje sistemoje Ang II ir AngIII generavimas paprastai laikomas žalingu neuronų funkcijai, atsižvelgiant į tai, kad prisijungimas prie AT1R sukelia vazokonstrikcijai, kuri gali paskatinti baltymų agregaciją ir sumažinti gliukozės prieinamumą neuronams, kaip bus aptarta vėliau šiame darbe. Toje pačioje sistemoje Ang 1–7 prisijungimas prie MasR glijos ląstelėse dažnai sukelia vazodilataciją ir priešuždegiminį poveikį [18]. 2 paveiksle darome prielaidą, kad neuronų funkcijai kenkiantys keliai (pažymėti raudona spalva) bus sustiprinti sergant AD, o neuroprotekciniai keliai (rodyklės mėlynai) bus sumažinti. Norime pabrėžti, kad mūsų siūloma sistema yra pagrįsta pavienių smegenų ląstelių ekspresijos profiliu. Taigi, neuronų ir glia sąveika, moduliacija ir smegenų RAS genų aktyvumas dar turi būti visiškai išaiškintos. Taip pat tam tikrų genų nebuvimas gali reikšti, kad jie būtų išreikšti skirtingomis fiziologinėmis ar patologinėmis sąlygomis, pavyzdžiui, uždegimu ar neurodegeneracija.
4. Smegenų RAS reikšmė pažinimo ir Alzheimerio ligai
Aukštas AKS yra žinomas AD rizikos veiksnys [19,20]. Aukštas AKS gali prisidėti prie AD ir kitų tipų demencijos išsivystymo, neigiamai veikiant smegenų perfuziją, kraujo ir smegenų barjero pralaidumą ir amiloido-beta kraujagyslių klirensą. Negalima nepastebėti RAS poveikio smegenų kraujotakos dinamikai. Neurodegeneracijos palaikymo medžiagų apykaitos teorijos, kurios sumažino kraujo tekėjimą į smegenis ir sumažina gliukozės tiekimą į neuronus, yra ląstelių mirties priežastis ir gali pabloginti neurouždegimą [21–23]. Be to, širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnys (ŠKL), kaip hipercholesterolemija, gali prisidėti prie šio poveikio, pakeisdamas aminopeptidazes A ir N (AP-A ir AP-N), kaip anksčiau buvo pranešta apie transgeninį pelės modelį (CYP27Tg), kuris gamina per daug {{9 }}hidroksicholesterolis (27-OH), cholesterolio metabolitas, galintis pereiti kraujo ir smegenų barjerą (BBB). Šiame modelyje gliukozės įsisavinimas sumažėja visose pagrindinėse smegenų srityse dėl padidėjusio 27-OH lygio. Kartu su AP-A ir AP-N pokyčiais šiems gyvūnams 9 mėnesių amžiaus Morriso vandens labirinte sumažėjo erdvinė atmintis [24]. Svarbu tai, kad naujausi genomo masto asociacijos tyrimai nustatė, kad AKF yra genas, susijęs su jautrumu AD [25]. Vienas iš šių AKF kodavimo variantų (ACE1 R1279Q) neseniai buvo ištirtas naujuose pelių modeliuose ir nustatyta, kad jis sukelia hipokampo neurodegeneraciją ir uždegimą. Ši neurodegeneracija buvo ryškesnė pelių patelėms, o tai rodo galimą didesnį moterų jautrumo AD mechanizmą [26].
AKF ekspresija AD smegenų audinyje buvo susijusi su amiloido beta (A ) apkrova ir AD sunkumu. Smegenų skysčio (CSF) AKF lygis buvo susijęs su A lygiu [27] ir vėlyvo AD pasireiškimo rizika [28]. CSF AKF lygis buvo padidėjęs sergant lengvu kognityviniu sutrikimu (MCI) ir AD atvejais [29], o sergantiesiems AD buvo nustatyta teigiama cholesterolio ir 27-OH koreliacija su RAS sistemos veikėjais, siejant cholesterolio metabolizmą su smegenų RAS reguliavimu. Kitame tyrime AKF aktyvumas buvo padidėjęs AD smegenyse ir koreliavo su Braak stadijomis, o AKF lygis sumažino AK sergančių pacientų CSF [30]. Be to, smegenų skrodimų analizė atskleidė padidėjusį Agt ir Angi/II kiekį AD sergantiems pacientams. Agt padidėjimas daugiausia buvo nustatytas glijos ląstelėse [29], o tai rodo galimą Agt sintezės sutrikimą arba skilimą vėlyvose AD stadijose. Ang II tarpininkauja keliems neuropatologiniams procesams sergant AD [31] ir neseniai buvo skirtas intervencijai į II fazės klinikinius AD tyrimus [32]. Naujausi įrodymai rodo, kad angiotenzinas IV (AngIV) ir jo receptoriai (AT4R) gali būti potencialūs terapiniai taikiniai [33, 34], nes intervencijos į jo signalizaciją pagerino pažinimą ir kraujagyslių srautą Alzheimerio ligos pelių modelių smegenyse [35, 36]. Taigi, mes pabrėžėme AngIV generavimą ir jo prisijungimą prie AT4R kaip naudingą kelią (2 pav.). Nepaisant to, šie rezultatai dar turi būti pritaikyti žmonėms, o dėl plataus AT4R aktyvumo ir lokalizacijos tai yra sudėtingas farmakologinis tikslas. BP moduliacija smegenyse taip pat yra tiesiogiai susijusi su neseniai aprašyta glimfaine sistema. Limfinė sistema yra sudėtingas tinklas, sudarytas iš erdvės tarp smegenų kraujagyslių ir galutinių astroglijos procesų [37]. Ši sistema prižiūri toksiškų metabolitų, susidarančių dėl neuronų veiklos, pašalinimą ir yra kontroliuojamas cirkadinio ritmo.
Miego metu CSF srautas padidėja perivaskulinėje erdvėje, o toksiški baltymai, tokie kaip amiloidas-beta, pašalinami greičiau, palyginti su pabudimo būsenomis [38]. Įdomu tai, kad hipertenzija sumažina CSF tekėjimą per limfinę sistemą dėl jos ryšio su arteriniu kraujo patekimu į smegenis [39]. Buvo pasiūlyta, kad glimfinės sistemos funkcijos pokyčiai gali paskatinti baltymų agregaciją ir prisidėti prie įvairių proteinopatijų, įskaitant AD, neurodegeneracijos [39]. Kadangi glimfinę sistemą sunku ištirti, mūsų žiniomis nebuvo pranešta apie jos atsaką į RAS slopinimo (RASi) terapiją sistemiškai ar centralizuotai, tačiau limfinės sistemos pokyčiai yra akivaizdūs spontaniškai hipertenzija sergančioms žiurkėms [39]. dėl sutrikusio A pašalinimo iš smegenų. Todėl RAS moduliavimas, susijęs su CSF valymu per smegenų limfinę sistemą, yra labai nauja ir potencialiai perspektyvi tyrimų kryptis.
priešuždegiminis cistanche deserticola ekstraktas
5. RAS vaistai sergant AD
Dėl ryšio tarp ŠKL rizikos ir AD, buvo tiriamas sisteminės RAS farmakologinis reguliavimas, susijęs su pažinimu ir AD. Pastaraisiais metais vis labiau atsižvelgiama į antihipertenzinių vaistų panaudojimą AD terapijai [40]. Keliuose epidemiologiniuose tyrimuose RASi terapija buvo siejama su uždelstu pažinimo nuosmukio progresavimu [20] ir sumažėjusia demencijos rizika [41,42]. Papildomi įrodymai parodė ryšį tarp kognityvinio senėjimo senėjimo ir hipertenzijos, nustatytos vidutinio amžiaus tarp negydytų hipertenzija sergančių dalyvių [43].
Nepaisant to, kiti tyrimai nerado aiškių sąsajų tarp RASi terapijos ir pažinimo nuosmukio [44–47]. Metaanalizės metu nustatyta, kad RASi terapija reikšmingai nepagerino pažinimo [48]. Tačiau dviejuose stebėjimo tyrimuose buvo pranešta apie pažinimo pagerėjimą ir pagerėjusius kraujotakos parametrus naudojant angiotenzino receptorių blokatorius (ARB) kaip RASi terapiją [49,50]. Angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB) buvo susiję su sumažėjusiu amiloido susilaikymu pacientams neurovizualinių tyrimų metu [51] ir su mažesne AD patologija pomirtiniame tyrime [52]. Ramiprilis nepakeitė A koncentracijos likvore [53], o ARB parodė reikšmingą tau ir p-tau sumažėjimą pacientams, kuriems buvo lengvas pažinimo sutrikimas (MCI) [54] ir sumažino su amžiumi susijusį CSF A sumažėjimą -42 sveikų pacientų po 24 gydymo mėnesių, palyginti su kitais antihipertenziniais vaistais [51]. Keletas tyrimų, susijusių su RAS vaistais pelių modeliuose, padeda išsiaiškinti RAS mechanizmus ir vaidmenis smegenyse ir AD, kuriuos aprašome toliau esančiame skyriuje ir apibendriname 1 lentelėje.
6. RAS vaistai AD pelių modeliuose
6.1. AKF inhibitoriai
Per pastarąjį dešimtmetį buvo atlikti keli tyrimai su pelių demencijos modeliais, siekiant ištirti, ar antihipertenziniai vaistai, skirti RAS sistemai, gali turėti teigiamą poveikį pažinimui ir jo mechanizmams (žr. 1 lentelę). Geriamojo centrinio poveikio AKF inhibitoriaus perindoprilio vartojimas užkirto kelią kognityviniams sutrikimams AD pelių modeliuose ir pagerino jų atsiradimą, nes buvo slopinamas smegenų AKF aktyvumas [55, 56]. Taip pat buvo pranešta, kad kaptoprilis, kitas BBB prasiskverbiantis AKF inhibitorius, sulėtino neurodegeneracijos simptomų atsiradimą senoms Tg2576 pelėms, sumažindamas hipokampo AKF aktyvumą ir susijusią ROS gamybą [57]. Atvirkščiai, tie patys aukščiau cituoti tyrimai [55,56] pranešė, kad į smegenis neprasiskverbiantys AKF inhibitoriai enalaprilis ir imidaprilis reikšmingos įtakos A sukeltam pažinimo sutrikimui neturėjo. In vitro tyrimais nustatyta, kad AKF ekspresija skatina A 40 ir A 42 klirensą ir kad AKF slopinimas antihipertenziniais vaistais gali sustiprinti A nusėdimą (1 lentelė) [65–67]. Priešingai nei šie in vitro stebėjimai, dauguma in vivo radinių nepatvirtina fiziologinio AKF vaidmens reguliuojant smegenų A baltymų kiekį. Iš tiesų, pelėms, kurioms trūksta AKF, A koncentracija nepakito [68], o AKF slopinimas perindopriliu ir kaptopriliu neturėjo įtakos smegenų A kaupimuisi ir apnašų pasiskirstymui AD pelių modeliuose [55, 56, 69]. Todėl pelėms pastebėtas galimas neuroprotekcinis BBB kertančių AKF inhibitorių poveikis gali būti siejamas su A sukelto uždegimo ir oksidacinio streso [56] sumažėjimu, o ne su jo lygio pasikeitimu ar apnašų susidarymu. Kita vertus, naujesniame APP transgeninių pelių tyrime nustatyta, kad AKF slopinimas kaptopriliu žymiai padidino A nusėdimą, o pelėms, kurioms trūksta AKF, padidėjo A 42/A 40 santykis [70]. Nustatyta, kad farmakologinis AKF2 aktyvinimas simptominėse Tg2576 pelėse sumažina A 42 ir IL1- kiekį hipokampe ir apsaugo nuo pažinimo nuosmukio, o tai rodo, kad ACE2 ekspresija gali turėti teigiamą funkciją esant su A susijusiems pažinimo sutrikimams [71]. Be to, Kehoe ir kt. anksčiau buvo nustatyta, kad ACE2 aktyvumas yra sumažėjęs žmogaus AD smegenyse [72]. Priešingai, naujesniame tyrime buvo pranešta, kad AD pacientų smegenyse ACE2 buvo padidintas [73]. Šie prieštaringi stebėjimai rodo, kad reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant išsiaiškinti ryšį tarp ACE2 geno ekspresijos ir jo fermentinio aktyvumo RAS ašyje. Taigi, yra prieštaringų rezultatų dėl AKF vaidmens A nusėdimo smegenyse, todėl atrodo, kad reikia atlikti tolesnį tyrimą, kad būtų galima nustatyti tikslus, tarpininkaujančius su AKF moduliacija susijusiam teigiamam poveikiui.
6.2. AKF inhibitoriai senoms pelėms
Teigiamas AKF inhibitorių poveikis taip pat buvo susijęs su silpnumu ir fizinėmis funkcijomis senėjimo metu, neapsiribojant pažinimu. Neseniai atliktas senų laukinių pelių patinų ir patelių tyrimas išilgai, siekiant įvertinti enalaprilio poveikį silpnumui [74]. Lėtinis gydymas enalapriliu pelių patelių silpnumą susilpnino labiau nei vyresnio amžiaus pelių patinų, o kraujospūdžiui įtakos neturėjo. Be to, gydymas enalapriliu sumažino priešuždegiminių citokinų kiekį serume ir patelėms turėjo didesnį teigiamą poveikį nei patinams, palyginti su kontroliniais gyvūnais [74]. Šis lyčiai būdingas ir sisteminis priešuždegiminis poveikis, kurį sukelia ne BBB pralaidus AKF, gali turėti įtakos ACEi teigiamiems rezultatams esant aukštesnėms smegenų funkcijoms. Dar labiau apsunkina tai, kad daugelio RAS vaistų pralaidumas smegenims nenustatytas, ypač ilgalaikio vartojimo atveju arba vyresnio amžiaus pacientams, kurių BBB pralaidumas didesnis [40].
6.3. Angiotenzino receptorių blokatoriai
Taip pat buvo įrodyta, kad angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB), ypač 1 tipo angiotenzino II receptorių (AT1R) antagonistai, turi teigiamą poveikį pažinimui AD gyvūnų modeliuose. Yra daug tyrimų, kuriuose pateikiami įrodymai, kad AT1R blokatoriai, tokie kaip losartanas, valsartanas, telmisartanas ir olmesartanas, gali išgelbėti arba pagerinti AD pelių pažinimo sutrikimus [59–62,75]. Vis dėlto mechanizmas, susijęs su neuroprotekciniu ARB poveikiu, lieka neaiškus. Tokie kaip AKF inhibitoriai, yra prieštaringų duomenų apie tai, ar teigiamą ARB poveikį pažinimo funkcijoms lemia amiloido patologijos pasikeitimas, ar ne. Valsartanas parodė gebėjimą sumažinti smegenų A kiekį pirminėse kortiko-hipokampo neuronų kultūrose [61]. Priešingai, losartanas nepakeitė nei skirtingų A rūšių kiekių, nei apnašų kiekio APP transgeninėse pelėse [59, 60]. Vietoj to buvo pranešta, kad losartanas žymiai sumažina oksidacinio streso žymenis AD pelių žievėje ir hipokampe iki laukinio tipo [75]. Buvo tiriami kiti angiotenzino receptorių potipiai, siekiant išsiaiškinti AT1R antagonizmo pranašumus pagrindžiančius mechanizmus. Angiotenzino II 2 tipo receptorių (AT2R) blokada panaikina AT1R blokatorių sukeliamus neuroprotekcinius reiškinius, o tai rodo, kad AT2R gali prisidėti prie tam tikros ARB sukeltos naudos. Nepaisant to, tiesioginis AT2R aktyvinimas nesugebėjo išgelbėti su AD susijusių simptomų ir pelių neuropatologijos [75]. Tai rodo, kad AT2R vaidina svarbų vaidmenį ARB sukeltam poveikiui, nors vien AT2R agonizmo gali nepakakti kaip kandidato gydyti AD pažinimo sutrikimams atkurti. Angiotenzino IV receptorių (AT4R) funkcija buvo būtina norint išlaikyti losartano gebėjimą gelbėti erdvinį mokymąsi ir atmintį jauniems APP gyvūnams [35], o tai dar labiau rodo skirtingų angiotenzino / angiotenzino receptorių kaskadų reikšmę. Neseniai atliktas tyrimas su tuo pačiu APP pelės modeliu iš tikrųjų nustatė, kad angiotenzino IV skyrimas gali atkurti su A susijusius pažinimo sutrikimus ir sumažinti oksidacinį stresą, nepriklausomai nuo A patologijos [36]. Šį stebėjimą patvirtino padidėjęs ląstelių proliferacija, naujagimių ląstelių skaičius ir hipokampo neuronų dendritinė arborizacija AD pelėms, gydomoms angiotenzinu IV. Kognityvinį pagerėjimą taip pat lydėjo atkurta smegenų kraujagyslių funkcija. Šios išvados siūlo ARB, o ypač angiotenzino IV/AT4R kaskados komponentus, kaip perspektyvius terapinius tikslus su AD susijusių neuronų ir kraujagyslių deficito prevencijai ir gydymui [33, 34].
6.4. Neurouždegimo moduliavimas naudojant RAS vaistus
Vis daugiau pastarųjų metų įrodymų rodo, kad RAS vaidmuo neurouždegime, susijusiame su AD [76,77], siūlo RASi vaistus kaip neuroprotekcinius ir todėl galimus terapinius agentus smegenų sutrikimams gydyti. Per pastarąjį dešimtmetį keli demencijos ir AD pelių modelio tyrimai rodo, kad glijos aktyvacijos moduliavimas yra vienas iš galimų mechanizmų, tarpininkaujančių teigiamam RAS inhibitorių poveikiui pažinimui.
AKF inhibitoriai perindoprilis ir kaptoprilis gali užkirsti kelią mikroglijų ir astrocitų aktyvacijai AD pelių modelių hipokampe ir žievėje [56,58]. Panašus mikroglijų aktyvacijos sumažėjimas taip pat buvo pastebėtas Parkinsono ligos pelės modelyje po lėtinio gydymo kaptopriliu [78]. RAS dalyvavimas glijos funkcijos veikloje AD buvo toliau tiriamas vartojant ARB. Nustatyta, kad telmisartanas reikšmingai sumažina priešuždegiminių mediatorių ir ROS gamybą pelių mikroglijų ląstelėse in vitro [63]. Be to, tame pačiame tyrime buvo pastebėtas hipokampo / žievės mikroglijos ir makrofagų aktyvacijos sumažėjimas in vivo 5XFAD pelėse. Šie atradimai rodo svarbų mikroglijos vaidmenį už teigiamą RASi poveikį smegenims. Todėl centriniai aktyvūs RAS blokatoriai / inhibitoriai gali būti daug žadantis gydymas, be standartinių AD terapijų, tokių kaip cholinesterazės inhibitoriai. Remiantis šia nuomone, nustatyta, kad RAS slopinimas pagerina pažinimo sutrikimus, sumažindamas su mikroglijomis susijusį neurouždegimą, taip pat ir kituose gyvūnų smegenų sutrikimų modeliuose, tokiuose kaip neuropsichiatrinė vilkligė ir depresija [79–81].
cistanche deserticola nauda: priešuždegiminis
7. Nauji RAS vaistai
Aminopeptidazės-A (AP-A) ir aminopeptidazės-N (AP-N) moduliavimas smegenyse parodė veiksmingus sisteminio AKS pokyčius per intracerebroventrikulines injekcijas žiurkėms [82,83]. Šiuose darbuose siūlomi BP reguliavimo mechanizmai yra arba AngIII gamyba [82], arba padidėjęs jo metabolizmas [83]. Kitas tyrimas parodė, kad aminopeptidazės aktyvumas hipokampe gali hidrolizuoti neuroprotekcinius peptidus, tokius kaip enkefalinas, o tai rodo, kad gydymas bestatinu yra neuroprotekcinis nuo CA1 neuronų mirties, kurią sukelia deguonies ir gliukozės trūkumas [84]. Be savo aktyvumo smegenų RAS, AP-A neseniai dalyvavo amiloidų agregacijoje per A N-galo sutrumpinimą. Šiame tyrime AP-A slopinimas RB150 (aprašytas toliau) atkūrė grybų dendritinių spyglių tankį ir sumažino į filopodijas panašius nesubrendusius spyglius hipokampo organotipiniuose pjūviuose. Be to, darbas parodė padidėjusį AP-A aktyvumą ankstyvaisiais AD atvejais [85]. Kaip aptarta anksčiau šioje apžvalgoje, buvo įrodyta, kad AD aplinkos rizikos veiksniai, tokie kaip cholesterolio metabolitai, keičia AP-A ir AP-N ekspresiją ir koreliuoja su sumažėjusia pelių erdvine atmintimi [24]. Taigi, AP-A ir AP-N yra farmakologiniai tikslai, kurių veiksmingumas įrodytas reguliuojant kraujospūdį. Tačiau jų moduliavimo poveikis pažinimui ir kaip prevencinė AD strategija dar tik pradėtas apibūdinti. Siekiant pakeisti AP-A ir AP-N raišką smegenyse, kuriami įvairūs vaistai, ir mes išplėtosime naują mažų molekulių, galinčių praeiti pro BBB, klasę ir nanodalelių vektorius, kurie taip pat gali įveikti barjerines problemas. smegenų pristatymas.
7.1. Mažos molekulės, skirtos APA ir APN moduliacijai.
EC33 ir jo provaistas RB150/Firibastat EC33 ((S)-3-amino-4-merkaptobutilsulfonrūgštis) yra per burną vartojamas AP-A inhibitorius, kuris negali prasiskverbti per BBB [86]. Nepaisant to, sušvirkštas intracerebriniu būdu į skilvelius (iki 100 mikrogramų), sąmoningoms pelėms EC33 slopino smegenų AP-A aktyvumą nuo 12 iki 50 mikrogramų [87], o kitame tyrime slopino AngIII gamybą, kaip buvo pastebėta. radioaktyviai ženklinant [3H]Ang III [88]. Kadangi EC33 negali patekti į smegenis, buvo sukurtas provaistas RB150, dar žinomas kaip firibastatas. Firibastatas gali prasiskverbti per BBB, kai vartojamas per burną, ir nekeičia kraujospūdžio žiurkėms, turinčioms normalią kraujospūdį. Šis provaistas gali kirsti BBB ir patekti į smegenis, kur jo centrinio disulfidinio tiltelio skilimas smegenų reduktazėmis išskiria dvi EC33 molekules. Žiurkėms AKS sumažino nuo 2 iki 15 valandų po vartojimo [89]. Kaip minėta anksčiau šiame darbe, įrodytas firibastato aktyvumas neurodegeneracijai yra pagrįstas aminopeptidazės aktyvumo slopinimu per A , o tai sumažina toksinių A rūšių gausą ir jos poveikį neuronų fiziologijai [85].
Taip pat minėjome, kad vazokonstrikcija ir glimfos srauto sumažėjimas gali skatinti baltymų agregaciją smegenyse; todėl firibastatas, veikdamas EC33 smegenyse, gali pagerinti šiuos rizikos veiksnius, kurie tiesiogiai veikia pažinimą, sumažindamas AP-A aktyvumą ir AngIII lygį. Firibastatas pasiekė IIb klinikinio tyrimo fazę, pavadintą NEW-HOPE (NCT03198793), kurios metu jis parodė saugų ir veiksmingą AKS mažinantį aktyvumą didelės rizikos grupėse [90].
7.2. NI929 ir NI956/QGC006
EC33 pirmiausia buvo sukurtas kaip sisteminis AP-A inhibitorius ir parodė, kad surišti AP-A pakako jo aktyvumui sumažinti [86]. Nepeptidinė NI929 ([3S,4S]-3-amino- 4-merkapto-6-fenilheksano-1-sulfonrūgštis) yra maža molekulė, turinti stiprų AP-A aktyvumą. inhibitorius, 10 kartų stipresnis už EC33 in vitro (Ki=30 nmol) ir galintis prasiskverbti per BBB į smegenis [91]. Kai NI929 yra dimerizuojamas disulfido tilteliu, jis sudaro dimerį, vadinamą NI956, kurio pagrindinis pranašumas yra gebėjimas kirsti BBB, kai vartojamas per burną. Be to, NI956 veiksmingai sumažintų AP-A aktyvumą, nepakeisdamas natrio ir kalio koncentracijos plazmoje, kai dozė yra 10- karto didesnė už tą, kurios reikia RB150. Deja, šis vaistas buvo išbandytas tik su gyvūnais, o apie klinikinį tyrimą nepranešta.
7.3. Daugiapakopiai pristatymo vektoriai (MDV) ir nanodalelės RASi terapijai
Kuriant MDV, reikia pristatymo sistemos, kuri galėtų aktyviai naudoti BBB transporterius, tokius kaip transferinas [92, 93]. Tai taip pat išplaukia iš poreikio nukreipti į konkretų taikinį arba taikinių grupę, esančią ląstelėse, kuri taip pat gali būti naudojama kaip specifinė ląstelė [94]. Iš pradžių MDV buvo sukurti tam tikrų tipų navikams gydyti, kurių šerdyje yra vėžio kamieninės ląstelės ir susidaro dideli jungiamojo ir kraujagyslinio audinio sluoksniai [92]. Šiuose navikuose MDV turi pradinę dangą, kuri leis vektoriui patekti į pirmąjį (-ius) audinio sluoksnį (-ius), kuris atpalaiduoja vektorių, padengtą ligandu, kuris užtikrina tikslinį specifiškumą. Po ligando ir receptorių surišimo vektorius yra internalizuojamas į ląsteles ir išskiria vaistą, kuris daro gydomąjį poveikį. Tačiau vizualizuojant naviko sluoksnį kaip BBB, kilo mintis naudoti daugiapakopę dangą, kad patektų tiesiai į smegenis [95, 96].
MDV nebeatrodo nauja idėja, tačiau naujausi lizosomų signalizacijos atradimai atveria kelią naujoms programoms, kurioms gali būti naudingas MDV pristatymas. Sergant tam tikromis vėžio rūšimis, skausmo signalizaciją perduoda G susieti receptoriai (GPCR), kurie aktyvuodami internalizuojasi į nervinių ląstelių pūsleles [97]. Paprastai šis mechanizmas sumažina skausmo signalizaciją dėl to, kad GPCR negali surišti savo ligandų, tačiau sergant vėžiu, internalizuoti GPCR gali tęsti signalų perdavimą iš internalizuotų lizosomų, o tai reiškia lėtinį skausmą, kuris nereaguoja. gydyti opioidais [98]. Norėdami išspręsti šią problemą, Jimenez-Vargas ir bendradarbiai sukūrė nanodalelių sistemą, kuri naudojasi rūgštiniu pH, esančiu lizosomų viduje, kur yra internalizuojami GPCR. Šios nanodalelės turi ligandą, kuris inaktyvuoja G baltymo signalizaciją pasroviui nuo GPCR ir išsiskiria tik esant lizosomų rūgštinėms sąlygoms, išvengiant nespecifinio surišimo, susijusio su GPCR inhibitoriais, ir sumažinant efektyvią dozę dydžių tvarka [99].
Angiotenzino signalizacija bent iš dalies priklauso nuo GPCR, kurie įdarbina arrestinus, kad būtų desensibilizuoti angiotenzino receptoriai [1100]. Angiotenzino receptorių-arrestino kompleksai yra nukreipti į endosomą, kad padėtų receptoriams perdirbti arba skaidyti [101]. Nepaisant to, susidarius ATR stabdančių kompleksų gali atsirasti alternatyvus signalizavimas ir pastoliai, nes arrestinai gali įdarbinti kelias signalines molekules prie receptorių, jau pritvirtintų endosomose [100]. Tai yra galimas smegenų RAS signalizacijos kelias, kuris išlieka net tada, kai nėra angiotenzino peptidų, o tai gali trukdyti RASi terapijai. Taigi būtų galima nukreipti angiotenzino receptorių blokatorius, kurie jungsis tik esant rūgščioms endosominėms sąlygoms, leidžiančius reguliuoti kraujospūdžio signalizaciją, neatsižvelgiant į smegenyse esančių angiotenzino izoformų kiekį. Tai reikštų endosominio ATR perdirbimo pokyčius, nes jų blokavimas endosomose gali sustiprinti jo skaidymą proteasomų arba autofagijos mechanizmais. Be to, kadangi ATR blokatoriai gali būti mažos molekulės, jie yra tinkami prisijungti prie MDV ir gali būti skiriami sistemiškai [101, 102]. Siūlome, kad bendras angiotenzino signalizacijos blokavimo smegenyse poveikis galėtų užkirsti kelią glijos aktyvacijai (atsižvelgiant į jų tik AT1R ekspresiją) ir galbūt vazokonstrikciją, pagerinant kraujotaką ir gliukozės prieinamumą neuronų funkcijai. Gyvūnų modelių koncepcijos terapijos įrodymas parodė, kad RAS inhibitorius galima surišti su polimero pagrindu pagamintomis nanodalelėmis, turinčiomis AKS mažinantį poveikį [103]. Be to, lipidų nanodalelės, turinčios angiotenzinogeno siRNR, parodė AKS mažinantį poveikį žiurkėms [104], nors ši terapija yra prieš signalizacijos kelią, o mes siūlome reguliuoti signalizaciją suaktyvinus ATR, užtikrinant specifiškesnę terapiją. kurios, pavyzdžiui, slopina RAS signalizaciją astrocituose, bet ne kraujagyslių ląstelėse, nekeičiant pasaulinio Ang lygio.
cistanche deserticola poveikis
8. Ateities perspektyvos
Iš čia paminėtų tyrimų galima nustatyti keletą smegenų RAS tyrimų būdų. Minėjome apie nanodalelių naudojimą RAS signalizacijai slopinti po ATR aktyvavimo, tačiau mechanizmai, susiję su lizosomų signalizavimu ir pastoliais smegenų RAS, iš esmės lieka neištirti. Pavyzdžiui, AT1R aktyvinimas sukelia antrojo pasiuntinio signalizaciją, kuri stimuliuoja membranos proteazes, tokias kaip ADAM, kurios savo ruožtu gali suaktyvinti kitus tirozino kinazės receptorius [105]. Mūsų žiniomis, neaišku, ar šis reiškinys pasireiškia astrocituose ar smegenų kraujagyslių ląstelėse.
24-S-hidroksicholesterolis (24-OH) ir 27-OH yra cholesterolio metabolitai, kurie gali suaktyvinti RAS neuronų ląstelėse in vitro [24,106]. Be to, šie oksisteroliai turi aiškų moduliacinį poveikį sinapsinei funkcijai: CYP46A1 aktyvinimas yra neuroprotekcinis [107–111], o didelis 27-OH kiekis yra žalingas [24, 112–114]. Kalbant apie AD gyvūnų modelius, yra labai nedaug pavyzdžių, kurie derina tokius rizikos veiksnius kaip hipercholesterolemija su žinomais genetiniais pokyčiais, sukeliančiais amiloidozę. CYP27Tg pelėms nėra neurodegeneracijos, tačiau nežinoma, kaip šie fenotipai sinerguotų su genetiniais modeliais, kurie per daug gamina amiloidą beta, kad paskatintų neuronų mirtį. Atvirkščiai, CYP46A1 aktyvacija buvo tiriama kaip farmakologinis Alzheimerio ir Hantingtono ligos taikinys [107,109,110], tačiau neuroprotekcijos mechanizmai dar nėra gerai suprantami. CYP46Tg, pelių modelis, per daug ekspresuojantis CYP46A1 su dideliu 24-OH [115] kiekiu, nebuvo tirtas AD neurodegeneracijos kontekste, kur jis galėtų skatinti neuroprotekciją ir išlaikyti pažinimą senstant, kaip rodo CYP46Tg elgesio tyrimai. vienas [107].
Naujausi atradimai apie cirkadinį smegenų valymo sistemos moduliavimą atveria galimybę tirti naujus proteinopatijų gydymo būdus. Taikant terapinius amiloidozės gydymo metodus, niekada nebuvo atsižvelgta į tai, kad miegant smegenyse įvyksta didesnis klirensas [116], o tai iš karto rodo, kad galima rasti tam tikrą ryšį tarp pacientų gydymo melatoninu ir RASi. Žiurkėms melatoninas parodė insulino reguliuojamos aminopeptidazės (IRAP) moduliavimą kankorėžinėje liaukoje [117], o anksčiau buvo manoma, kad IRAP slopinimas gali pagerinti pažinimą [118]. Tačiau ryšį tarp šių molekulių dar reikia ištirti žmonėms.
Galiausiai, yra tvirtų įrodymų, kad AD gali būti daugiafaktorinis [119–122], o tai pabrėžia kohortos stratifikacijos svarbą atliekant neurodegeneracijos tyrimo intervencijas. Amžiaus stratifikacija pagerina kohortų analizę, siekiant įvertinti APOE genotipo riziką [123]. Be to, buvo tiriamas teisingas specifinis uždegiminių biomarkerių profiliavimas, siekiant pagerinti AD ir Parkinsono ligos diagnostiką ir prognozę [124]. Todėl tyrimus, kuriuose nagrinėjamas RASi terapijos naudojimas žmonėms, reikia sustiprinti atitinkamu ir atitinkamu pacientų stratifikavimu, kad būtų galima rasti aiškesnių sąsajų tarp smegenų RAS funkcijos ir pažinimo. Tai neabejotinai leis atrasti geresnius tikslus, kaip pagerinti kognityvinę funkciją, moduliuojant smegenų RAS ir padidinant AD ir kitų neurodegeneracinių ligų gydymo alternatyvas.
