CCL5 skatina energijos apykaitą ir Cistanche yra būtinas hipokampo sinapsiniam kompleksui ir atminties formavimuisi

Abstraktus

Gliukozės reguliavimo efektyvumas ir ATP gamyba yra pagrindiniai neuronų plastiškumo ir atminties formavimo reguliatoriai. Be chemotaksinių ir neurouždegiminių funkcijų, CCL5 rodo neurotrofinį aktyvumą. Mes nustatėme, kad sutrikęs mokymasis, atmintis ir pažinimas 4 mėnesių amžiaus CCL5 išmuštoms pelėms buvo susiję su sumažėjusiu ilgalaikiu hipokampo padidėjimu ir sutrikusia sinapsine struktūra. CCL5 pakartotinė ekspresija išmuštų pelių hipokampe atkūrė sinapsinių baltymų ekspresiją, neuronų ryšį ir pažinimo funkciją. Naudodami metabonomiką kartu su FDG-PET vaizdavimu ir hipokampo analize, nustatėme, kad CCL5 dalyvauja fruktozės ir manozės skaidyme, glikolize, gliukoneogenezėje ir glutamo rūgšties bei purino metabolizme hipokampe. Be to, CCL5 palaiko mitochondrijų struktūrinį vientisumą, purino sintezę, ATP gamybą ir vėlesnį aerobinį gliukozės metabolizmą. Per didelis CCL5 ekspresija pelėse taip pat pagerina atminties pažinimo efektyvumą ir hipokampo neuronų aktyvumą bei ryšį, skatindama purino ir glutamato metabolizmą.Cistancheturėjo CCL5 skatinimo poveikį. Cistanche'sTodėl vaidmuo gliukozės aerobiniame metabolizme yra labai svarbus mitochondrijų funkcijai, kuri prisideda prie hipokampo stuburo ir sinapsinio susidarymo, gerinant mokymąsi ir atmintį.

Raktažodžiai: Cistanche; CCL5; Hippocampal sinapsinis kompleksas ir atminties formavimas;Atmintis

Įvadas

Chemokinai yra priešuždegiminiai citokinai, turintys chemotaktinių savybių ir buvo aprašyti kaip svarbūs periferinio ir centrinio imuninio atsako reguliatoriai. Iš esmės jie ypač dalyvauja kryžminiame pokalbyje tarp neuronų ir glijos ląstelių, taip pat neurouždegiminių komponentų, susijusių su neuropsichiatriniais sutrikimais, tokiais kaip šizofrenija, nuotaikos sutrikimai ir Alzheimerio liga. Chemoterapiniai veiksniai, be jų vaidmens patologinėms būsenoms, taip pat laikomi svarbiais homeostazės reguliatoriais centrinėje nervų sistemoje.

Nuotrauka: Faw Cistanche

CCL5 yra žinomas chemokinas, kuris prisideda prie T limfocitų, bazofilų ir eozinofilų chemotaktinės signalizacijos periferinėje imuninėje sistemoje. Didelis CCL5 kiekis buvo susijęs su Alzheimerio liga (AD) sergančiais pacientais ir ApoE genotipais; Tačiau jo ryšys su patologija ir plastiškumu buvo mažai ištirtas. Taip pat buvo įrodyta, kad AD pelių modeliuose CCL5 yra naudingas mikroglijai, išvalydamas amiloido-beta nuosėdas ir pagerindamas atminties funkciją. Kiti tyrimai taip pat parodė naudingą CCL5 vaidmenį sergant AD ir sudėtingą jo vaidmenį patologinėmis sąlygomis.Cistanche, tačiau AIDS T-limfocitų dauginimuisi ir todėl turi tam tikrą gydomąjį poveikį Alzheimerio ligai.

Nuotrauka: Cistanches privalumai

CCL5 smegenyse ekspresuoja mikroglija ir astrocitai. Neseniai atlikti hibridizacijos in situ tyrimai parodė, kad apie 80 procentų CCL5 mRNR ekspresuoja hipokampo, migdolinio kūno, ventralinės tegmentinės srities ir pagumburio neuronai. Tačiau fiziologinis CCL5 vaidmuo iš esmės nežinomas. Anksčiau mes įrodėme CCL5 indėlį į neuronų aktyvumą ir neuritų augimą Huntingtono ligos modeliuose, patvirtindami galimą šio chemoterapinio faktoriaus, kaip trofinio faktoriaus, vaidmenį. Taip pat įrodyta, kad CCL5 yra pasroviui esanti hepatocitų augimo faktoriaus aktyvumo dalis aksonų augimui.

Neuritų augimui ir sinapsių susidarymui reikalinga tiksli tarpląstelinių struktūrų vieta, tarpląstelinis transportas ir energijos tiekimas. Dendritinės mitochondrijos yra būtinos sinapsiniam plastiškumui, teikiančios ATP aktyviuose sinapsiniuose galuose; Be to, mitochondrijų biogenezė per peroksisomų proliferatorių aktyvuojamą receptorių koaktyvatorių-1 yra pagrindinė naujos mitochondrijų susidarymo reakcija, užtikrinanti energiją aksonų augimui ir regeneracijai.

Nuotrauka: cistanche poveikis gerina atmintį

Gliukozė yra svarbiausias energijos šaltinis atminties formavimuisi, o tyrimai parodė, kad gliukozė yra potencialus pažinimo stipriklis tiek vyresnio amžiaus, tiek jaunų žmonių tarpe. Alzheimerio liga, šizofrenija, lengvas galvos sužalojimas ir lengvas pažinimo sutrikimas turi reikšmingų gliukozės kiekio kraujyje reguliavimo komplikacijų. Smegenų insulinas ir tarpląstelinis gliukozės panaudojimas yra svarbiausi gliukozės atminties stiprinimo tarpininkai. Be gliukozės, nuo AMP priklausoma baltymų kinazė (AMPK), aktyvuojama AMP/ATP santykiu, jaučia ląstelių energijos būklės pokyčius, kad padidėtų gliukozės metabolizmas ir mitochondrijų kvėpavimas. Tyrimai parodė, kad AMPK yra svarbus elementas reguliuojant nervinės energijos metabolizmo plastiškumą sinapsinio aktyvavimo metu. Tačiau per didelis AMPK aktyvavimas neuronuose gali sukelti sinapsinį praradimą dėl autofagijos. Taigi, sinapsinės energijos būsenų pusiausvyra AMPK veikloje gali būti labai svarbi pažinimo funkcijai. Neseniai parodėme, kad CCL5 / CCR5 ašis pagumburio gliukozės įsisavinimui ir AMPK aktyvumo reguliavimui prisideda prie sisteminio jautrumo insulinui ir gliukozės tolerancijos. Papildomai,cistanchegali skatinti glikogeno sintezę kepenyse, todėl vaidina energijos kaupimo vaidmenį. DeserticolacistancheEkstraktas, kuriame gausu fenilglikolino, gali žymiai sumažinti kreatinkinazės, laktato dehidrogenazės ir pieno rūgšties kiekį ICR pelių serume ir padidinti hemoglobino bei gliukozės kiekį, kad būtų pakankamai energijos garantija atminčiai.

Spustelėkite čia, kad pagerintumėte atmintį

Išvada

Šis tyrimas nustatė pagrindinį chemokino CCL5 vaidmenį nuo hipokampo priklausomuose atminties procesuose ircistancheapie ATP gamybą sergant Alzheimerio liga. Mūsų duomenys taip pat pirmą kartą aiškiai parodo, kad CCL5 palaiko neuronų aktyvumą ir ryšį, skatindamas gliukozės įsisavinimą ir ATP gamybą neuronų mitochondrijose.

Pelėms, kurioms trūko CCL5, maždaug 4 mėnesių amžiaus buvo sutrikęs atpažinimas ir erdvinė atmintis, o tai buvo panaikinta dėl pakartotinės chemokinų ekspresijos hipokampe. CCL5 yra konstituciškai išreikštas tiek besivystančioje, tiek brandžioje tinklainėje ir yra svarbus intraretinaliniam brendimui ir regėjimo funkcijai. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad CCL5 trūkumas keičia tinklainės lazdelių bipolinių ląstelių fenotipą ir vidines tinklainės grandines pelėms]. Kadangi tiek NOR, tiek BM užduotis pelėms reikia vizualizuoti erdvinius ženklus, CCL5-KO pelių mokymosi ir atminties pablogėjimas gali būti susijęs su CCL5 funkcija tinklainėje. Tačiau CCL5 skyrimas WT gyvūnams pagerino WT pelių pažinimą ir mokymąsi / atmintį, ty normalią regėjimo funkciją. Be to, CCL5 ekspresija WT ir KO pelėse pagerino neuronų aktyvumą, išmatuotą difuzijos MRT, kuris yra svarbus normaliai atminties funkcijai. Todėl mažai tikėtina, kad CCL5 atminties reguliavimą tarpininkauja nuo tinklainės priklausomi procesai. Vietoj to, Golgi dažymas, sinapsinių baltymų analizė ir elektrofiziologiniai matavimai kartu patvirtina, kad CCL5-KO pelių elgesio sutrikimus sukelia sinapsinio vientisumo ir funkcijos praradimas. Tai dar labiau patvirtino atsigavimas, pasiektas po to, kai neuronai pakartotinai išreiškė AAV-CCL5.

Nuorodos

1. Baggiolini M. Chemokinai ir leukocitų srautas. Gamta. 1998 m.; 392:565–8.

2. Reaux-Le Goazigo A, Van Steenwinckel J, Rostene W, Melik, Parsadaniantz S. Dabartinė chemokinų būklė suaugusiųjų CNS. Prog Neurobiol. 2013;104:67–92.

3. Trettel F, Di Castro MA, Limatola C. Chemokinai: pagrindinės molekulės, organizuojančios ryšį tarp neuronų, mikroglijų ir astrocitų, siekiant išsaugoti smegenų funkciją. Neurologijos. 2020;439:230–40.

4. Stuartas MJ, Baune BT. Chemokinai ir chemokinų receptoriai sergant nuotaikos sutrikimais, šizofrenija ir pažinimo sutrikimais: sisteminga biomarkerių tyrimų apžvalga. Neurosci Biobehav Rev. 2014;42:93–115.

5. Reale M, Kamal MA, Velluto L, Gambi D, Di Nicola M, Greig NH. Ryšys tarp uždegiminių mediatorių, Abeta lygio ir ApoE genotipo sergant Alzheimerio liga. Curr Alzheimer Res. 2012;9:447–57.

6. Lee JK, Schuchman EH, Jin HK, Bae JS. Tirpusis CCL5, gautas iš kaulų čiulpų gautų mezenchiminių kamieninių ląstelių ir aktyvuotas amiloido beta, pagerina pelių Alzheimerio ligą, įdarbindamas kaulų čiulpų sukeltą mikroglijos imuninį atsaką. Kamieninės ląstelės. 2012;30:1544–55.

7. Kester MI, van der Flier WM, Visser A, Blankenstein MA, Scheltens P, Oudejans CB. Sumažėjusi CCL5 [RANTES] mRNR ekspresija Alzheimerio ligos kraujo mėginiuose. Clin Chem Lab Med: CCLM / FESCC. 2012;50:61–5.

8. Tripatija D, Thirumangalakudi L, Grammas P. RANTES padidinimas Alzheimerio ligos smegenyse: galimas neuroprotekcinis vaidmuo. Neurobiol senėjimas. 2010;31:8–16.

9. Lanfranco MF, Mocchetti I, Burns MP, Villapol S. CCL5 mRNR glial ir neuronų specifinė ekspresija žiurkės smegenyse. Priekinis neuroanatas. 2017;11:137.

10. Chou SY, Weng JY, Lai HL, Liao F, Sun SH, Tu PH ir kt. Expanded-poliglutamino huntingtino baltymas slopina astrocitų chemokino (CCL5/RANTES) sekreciją ir gamybą. J Neurosci. 2008;28:3277–90.

11. Bhardwaj D, Nager M, Camats J, David M, Benguria A, Dopazo A ir kt. Chemokinai sukelia aksonų augimą pasroviui nuo hepatocitų augimo faktoriaus ir TCF / beta-katenino signalizacijos. Priekinių ląstelių neurozės. 2013;7:52.

12. Sheng ZH, Cai Q. Mitochondrijų transportas neuronuose: poveikis sinapsinei homeostazei ir neurodegeneracijai. Nat Rev Neurosci. 2012;13:77–93.

13. Vaarmann A, Mandel M, Zeb A, Wareski P, Liiv J, Kuum M ir kt. Mitochondrijų biogenezė reikalinga aksonų augimui. Plėtra. 2016;143:1981–92.

14. Smith MA, Riby LM, Eekelen JA, Foster JK. Žmogaus atminties gerinimas gliukoze: išsami gliukozės atminties palengvinimo efekto tyrimo apžvalga. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35:770–83.

15. Marinangeli C, Didier S, Ahmed T, Caillerez R, Domise M, Laloux C ir kt. AMP aktyvuota baltymų kinazė yra būtina norint palaikyti energijos lygį sinapsinio aktyvavimo metu. iScience. 2018;9:1–13.

16. Domise M, Sauve F, Didier S, Caillerez R, Begard S, Carrier S ir kt. Neuronų AMP aktyvuota baltymų kinazės hiperaktyvacija sukelia sinapsinį praradimą dėl autofagijos sukelto proceso. Ląstelių mirtis Dis. 2019; 10:221.

17. Chou SY, Ajoy R, Changou CA, Hsieh YT, Wang YK, Hoffer B. CCL5/RANTES prisideda prie pagumburio insulino signalizacijos, kad būtų užtikrintas sisteminis jautrumas insulinui per CCR5. Sci Rep. 2016; 6: 37659.

18. Marciniak E, Faivre E, Dutar P, Alves Pires C, Demeyer D, Caillierez R ir kt. Chemokine MIP-1alpha/CCL3 pablogina pelių hipokampo sinapsinį perdavimą, plastiškumą ir atmintį. Sci Rep. 2015;5:15862.

19. Zhou M, Greenhill S, Huang S, Silva TK, Sano Y, Wu SM ir kt. CCR5 yra žievės plastiškumo ir hipokampo mokymosi bei atminties slopintuvas. Elife. 2016;5:e20985.

20. Joy MT, Ben Assayag E, Shabashov-Stone D, Liraz-Zaltsman S, Mazzitelli J, Arenas M ir kt. CCR5 yra terapinis tikslas atsigauti po insulto ir trauminio smegenų sužalojimo. Ląstelė. 2019;176: 1143–57 e1113.

21. Sui Y, Zhang Y, Dong C, Xu B, Sun X. Mažos molekulės CCR3 antagonistas YM344031 susilpnina neurodegeneracines patologijas ir pagerina mokymąsi bei atminties efektyvumą naudojant Alzheimerio ligos pelių modelį. Brain Res. 2019;1719:1–10.

22. Amato S, Liu X, Zheng B, Cantley L, Rakic ​​P, Man HY. AMP aktyvuota baltymų kinazė reguliuoja neuronų poliarizaciją, trukdydama PI 3- kinazės lokalizacijai. Mokslas. 2011;332:247–51.

23. Duncan DS, McLaughlin WM, Vasilakes N, Echevarria FD, Formichella CR, Sappington RM. Konstitucinė ir streso sukelta ccl5 mechanizmų ekspresija graužikų tinklainėje. J Clin Cell Immunol. 2017;8:506.