Chaperono sukelta autofagija sergant neurodegeneracinėmis ligomis ir ūminiais neurologiniais pažeidimais centrinėje nervų sistemoje 3 dalis

6. Ūminiai neurologiniai įžeidimai ir CMA

6.1. Trauminis smegenų pažeidimas

TBI inicijuoja daugelio patofiziologinių procesų kaskadą, įskaitant nenormalių baltymų, tokių kaip makroautofagija ir UPS, skilimo kelią [96, 97]. Manoma, kad šios degradacijos sistemos suaktyvėja reaguojant į įvairias streso sąlygas po TBI. Toksiškų nenormalių baltymų mažinimas per autofaginį procesą gali turėti aneuroprotekcinį poveikį po TBI [98, 99].

Patofiziologiniai procesai – tai procesai, kurių metu žmogaus organizmo organuose ar sistemoje atsiranda nenormalūs pokyčiai, dėl kurių atsiranda disfunkcija. Dažniausiai tokie pokyčiai sukelia įvairių organizmo problemų, tačiau jie nebūtinai turi įtakos atminčiai.

Tačiau kai kuriuose patofiziologiniuose procesuose atmintis iš tiesų gali būti paveikta. Pavyzdžiui, Alzheimerio liga yra dažna neurodegeneracinė liga, kai pacientai palaipsniui praranda smegenų funkciją ir labai pažeidžiama jų atmintis. Taip yra todėl, kad dėl ligos smegenyse nuolat susidaro nervinių skaidulų raizginiai ir nuosėdos, kurios ardo ryšį tarp neuronų.

Kita su patofiziologiniais procesais susijusi problema – insultas. Insultas yra liga, kurią sukelia smegenų kraujagyslės plyšimas arba užsikimšimas. Tokiu atveju kai kurios smegenų ląstelės žūva dėl deguonies ir kraujo tiekimo trūkumo. Panašiai kaip Alzheimerio liga, ši liga taip pat gali paveikti atmintį.

Tačiau turėtume pabrėžti, kad dauguma patofiziologinių procesų neturi įtakos atminčiai. Geros sveikatos būklės palaikymas yra vienas iš svarbių veiksnių, užtikrinančių normalią smegenų veiklą. Nesvarbu, ar tai būtų aukšto kraujospūdžio ir diabeto kontrolė, mesti rūkyti ar sveika mityba, šie įpročiai gali padėti mums išlaikyti funkcinį gyvybingumą vėlesniais gyvenimo metais ir apsaugoti atmintį.

Galiausiai turėtume kalbėti ir apie atminties prigimtį. Atmintis yra labai sudėtinga funkcija, apimanti kelių smegenų regionų koordinuotą darbą. Net jei kenčiame nuo tam tikro patologinio fiziologinio proceso, vis tiek galime pagerinti savo smegenų galią aktyviai mankštindami smegenis ir lavindami atmintį. Šis teigiamas požiūris ir praktika yra tai, ką mes visada turėtume nepamiršti gyvenime. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį, kurie labai svarbūs atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai mitybos ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Spustelėkite dabar, kad pagerintumėte smegenų veiklą

Svarbu tai, kad ankstesnis tyrimas parodė, kad žiurkės TBI modelyje LAMP2A ekspresija padidėjo neuronuose ir išaugo mikroglijos [16]. Šiame tyrime LAMP2A padidėjimas įvyko nuo 3 iki 15 dienų po TBI.

Kitas tyrimas, naudojant pelės TBI modelį, taip pat parodė, kad LAMP2A ekspresija buvo sureguliuota pažeistose smegenyse [100]. Šie radiniai rodo, kad CMApathway gali būti aktyvuotas pažeistame nerviniame audinyje po TBI.

Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad aneksino A1 peptidas Ac2-26 suaktyvino CMA procesą, kad suardytų IKK ir dėl to sumažėjo TNF ekspresija mikroglijų kultūrose [101].

Šie radiniai rodo, kad yra priešuždegiminis mechanizmas, susijęs su CMA procesu mikroglijoje [101]. Įdomu tai, kad tylusis informacijos reguliatorius 1 (Sirt1) suaktyvino CMA, padidindamas DnaJ šilumos šoko baltymų šeimos nario B1 (Dnajb1) ekspresiją ir dėl to susilpnino astrocitų aktyvaciją ir neuronų praradimą po TBI pelių [100].

Apibendrinant, šie radiniai rodo, kad CMA kelio aktyvavimas po TBI gali turėti neuroprotekcinį poveikį, susilpninti uždegimines reakcijas ir sumažinti nervinio audinio pažeidimą sužeistose smegenyse [100].

Tačiau tikroji CMA funkcija TBI iš esmės nežinoma. Taigi, norint išsiaiškinti patofiziologinius ir neuroprotekcinius CMA mechanizmus po TBI, reikės atlikti tolesnius tyrimus.

6.2. Smegenų išemija

Išeminis smegenų insultas yra viena iš pagrindinių žmonių mirties ir sergamumo priežasčių. Ankstesni tyrimai parodė, kad per didelis autofaginių takų aktyvavimas turi aneuroprotekcinį poveikį išeminio smegenų pažeidimo atveju [102,103].

Pranešama, kad Hsc70 ir Hsp40 sinergiškai ekspresuojami pažeidžiamų sričių neuronuose, reaguodami į subletalchemiją [104]. Hsc70 ir Hsp40 derinys slopina agregatų susidarymą ir apoptozę neuronuose [105].

Kitas tyrimas parodė, kad LAMP-2Aekspresijos padidėjimas ir LAMP-2A teigiamų lizosomų kaupimasis in vitro sukėlė nepakankamas išemines sąlygas neuronų ląstelėse [17]. Smegenų išemijos gyvūnų modelyje LAMP{4}}raiška buvo šiek tiek sumažinta iki dviejų dienų po išemijos, o tada lygis reikšmingai padidėjo praėjus septynioms dienoms po išemijos [17].

Šie radiniai rodo, kad CMA gali suaktyvėti išeminėmis sąlygomis smegenyse ir gali palengvinti neuronų išgyvenimą. Blokuojant LAMP{0}}Išraiška su siRNR padidino neuronų ląstelių mirtį po smegenų išemijos. [17].

Be to, mikofenolio rūgšties, stipraus CMA aktyvatoriaus, skyrimas smegenų išemijos modelyje išgelbėjo nuo hipoksijos sukeltos ląstelių mirties. Be to, membranai pralaidus peptidas, kuris specifiškai jungiasi prie ciklino priklausomos kinazės 5 (CDK5), turintis CMA nukreipimo motyvą (Tat-CDK5-CTM), gali skatinti CDK5 skaidymą ir sumažinti neuronų ląstelių mirtį [106].

Be to, Tat-CDK5-CTM taip pat sumažino infarkto sritį ir neuronų praradimą bei pagerino neurologines funkcijas smegenų infarkto pelės modelyje [106]. Visi šie rezultatai rodo, kad CMA aktyvumo skatinimas gali pagreitinti pažeisto baltymo pašalinimą, taip prisidedant prie neuronų išlikimo po smegenų išemijos.

6.3. Nugaros smegenų pažeidimas

Disfunkcinių tarpląstelinių komponentų degradacija per autofaginį procesą yra esminis žingsnis palaikant ląstelių homeostazę reaguojant į įvairias streso formas, įskaitant maistinių medžiagų trūkumą, hipoksiją, reaktyviąsias deguonies rūšis, DNR pažeidimus ir endoplazminio tinklo (ER) stresą [15,99,107,108].

Daugelis ankstesnių tyrimų pateikė eksperimentinių įrodymų, kad autofagija yra esminis citoprotekcinis būdas sumažinti antrinį nervinio audinio pažeidimą ir funkcinius sutrikimus po SCI [99, 109–111].

Anksčiau pranešėme, kad LAMP2A baltymo ekspresija buvo žymiai padidinta pažeisto nervinio audinio reguliavimu po SCI pelėms [18]. LAMP2A ekspresija padidėjo įvairiose nervinėse ląstelėse, tokiose kaip neuronai, astrocitai, oligodendrocitai ir mikroglijos, pažeistose nugaros smegenyse [18]. Šie rezultatai parodė, kad CMA buvo aktyvuota pažeistame nerviniame audinyje po SCI.

Įdomu tai, kad mūsų rezultatai taip pat parodė, kad LAMP2A ekspresuojančių ląstelių skaičius padidėjo nuo 24 valandų ir pasiekė aukščiausią tašką po 3 dienų, trunkančių mažiausiai 7 dienas po sužalojimo. LAMP2A ekspresijos trukmė yra panaši į apoptozės po SCI [112–114].

Apoptozė laikoma pagrindine antrinės žalos priežastimi po SCI [112, 114]. Todėl CMA veikla gali būti reguliuojama reaguojant į antrinį nervinio audinio pažeidimą.

Ankstesnis tyrimas parodė, kad histono deacetilazės{0}} (HDAC6) molekulinė funkcija sukelia Hsp90 deacetilinimą ir padidina LAMP2A ir Hsp90 sąveiką, taip padidindama CMA aktyvumo reguliavimą [115].

Kitas tyrimas parodė, kad HDAC6 trūkumas trukdė CMA aktyvumui atsispirti oksidaciniam stresui in vitro [116]. Be to, HDAC6 slopinimas pagreitino reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) susidarymą ir neuronų apoptozę reaguojant į hipoksiją-išemiją [116].

Svarbu tai, kad tiek HDAC6, tiek LAMP2A ekspresijos yra reguliuojamos SCI pelės modelyje [116]. Apskritai HDAC6 gali turėti svarbų vaidmenį reguliuojant CMA aktyvumą ir galbūt galimą terapinį tikslą veiksmingai gydyti SCI.

Reikės atlikti tolesnius tyrimus, siekiant išsiaiškinti patofiziologinius ir citoprotekcinius CMA mechanizmus po SCI. Apibendrinant, ankstesni tyrimai parodė, kad CMA aktyvumas gali būti padidintas pažeistame nerviniame audinyje po įvairių tipų ūmių neurologinių pažeidimų, tokių kaip smegenų infarktas [17], TBI [16] ir SCI [18].

Todėl CMA kelias gali atlikti svarbų biologinį vaidmenį ne tik neurogeneracinėse ligose, bet ir ūminiuose CNS pažeidimuose.

7. CMA terapinis potencialas sergant neurodegeneracinėmis ligomis

Kaip aprašyta aukščiau, pagrindines neurodegeneracines ligas dažniausiai sukelia nenormalių baltymų kaupimasis. Aberrantiniai baltymai, tokie kaip -sinukleinas ir LRRK2 inPD, RCAN1 ir Tau baltymai sergant AD, Htt esant HD ir TDP-43 esant ALS ir FTLD, yra CMA substratai [4,14]. Taigi, CMA aktyvumo padidėjimas turi terapinį potencialą gydant neurodegeneracines ligas, kurias sukelia netinkamai susilankstę baltymai [15].

Kaip terapinis metodas, CMA aktyvumas gali būti moduliuojamas įvairiais molekuliniais mechanizmais, tokiais kaip LAMP2A lygio lizosomose, Hsc70 lygio ir į KFERQ panašaus motyvo būklės keitimas. Daugelis tyrimų rodo, kad LAMP2A ekspresijos sustiprinimas gali sureguliuoti CMA aktyvumą. gali būti svarbus gydymo tikslas.

Ankstesnis tyrimas parodė, kad rekombinantinis su adeno susijęs virusas, padidinantis LAMP2A lygį, apsaugojo juodosios medžiagos dopaminerginius neuronus nuo -sinukleino sukeltos degeneracijos [117].

Be to, taip pat buvo pranešta, kad įvairūs junginiai, tokie kaip geldanamicinas [118], 6-aminonikotinamidas [119], gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės inhibitorius [119], silimarinas [120], lėtinis kofeinas [121]. ], mangano [122], trehalozės [123], b-asarono [124] ir kitų junginių, išgautų iš natūralių vaistinių augalų [125], arba net derinant bortezomibo ir suberoilanilido hidroksamo rūgštimi (SAHA) [126]. LAMP2A lygius ir aktyvuoti CMA kelią.

Tačiau šie junginiai negali konkrečiai reguliuoti CMA kelio ir turi daug kitų tikslų. Taigi svarbu sukurti selektyvius CMA moduliatorius, kurie gali būti naudojami žmonių ligoms gydyti. Naujausi tyrimai atskleidė naują molekulinį mechanizmą, apimantį deacetilazės ir metiltransferazės fermentų poveikį chaperonų aktyvumui CMA procese.

Taip pat buvo pranešta, kad histono deacetilazė 10 (HDAC10) deacetiliuoja Hsc70 ir padidina CMA kelią in vitro [127]. Be to, dėl HDAC10 išmušimo ląstelėse aplink branduolį kaupiasi LAMP2A teigiamos lizosomos, suaktyvindamos CMA, kad suardytų gerai žinomą CMA substratą GAPDH [128]. Šie radiniai rodo terapinį potencialą reguliuojant Hsc chaperonus CMA aktyvavimui.

Kitas terapinis metodas apima patologinių baltymų KFERQ tipo motyvo būklės modifikavimą, kad jie būtų tinkami skaidymui per CMA kelią. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad amiloido oligomerų žymėjimas keliais KFERQmotyvais paskatino jų patekimą į endosomas ir lizosomas, taip apsaugodamas žmogaus pirminius kultivuotus žievės neuronus nuo neurotoksiškumo [82].

Be to, naudojant anadapatorių, turintį dvi poliQ surišimo sekų kopijas ir du skirtingus KFERQ motyvus, mutantas Htt buvo specialiai nukreiptas į CMA degradaciją, palengvindamas simptomus anHD ligos modelyje [62]. Dirbtinis peptidas, turintis du CMA atpažinimo motyvus, sujungtus su dviem poliglutaminą surišančio peptido 1 (QPB1) sekos kopijomis, leidžia Htt skaidyti CMA, pagerindamas Htt agregaciją ir toksiškumą [62].

Įdomu tai, kad naujas antikūnas, turintis į KFERQ panašų motyvą, sugebėjo atpažinti TDP-43 ir nukreipti jį į lizosomas CMA skaidymui [129]. Šie atradimai rodo, kad į KFERQ panašaus aberrantinių baltymų motyvo būklės modifikavimas gali būti nauja terapinė strategija gydant neurodegeneracines ligas. Cheminis CMA sustiprinimas gali apsaugoti ląsteles nuo oksidacinio streso ir proteotoksiškumo.

Signalizavimas per retinoinės rūgšties receptorių alfa (RAR) slopina CMA aktyvumą. Sintetiniai visos trans-retinoinės rūgšties dariniai gali specifiškai neutralizuoti šį slopinamąjį poveikį [32]. Neseniai taip pat buvo pranešta, kad žmogus turi molekulines funkcijas antagonizuoti endogeninius CMA inhibitorius ir skatinti sąveiką tarp CMA chaperono Hsp90 ir CMA receptoriaus LAMP2A.

Humaninas ir jo analogai gali sustiprinti CMA kelią, padidindami substrato surišimą ir perkėlimą į lizosomas bei darydami citoprotekcinį poveikį nuo hipoksijos sukeltos ląstelių mirties [130]. Kitame tyrime nustatyta, kad metforminas, vaistas, dažniausiai skiriamas 2 tipo diabetui gydyti, gali suaktyvinti CMA kelią ir užkirsti kelią amiloidinių plokštelių kaupimuisi AD gyvūnų modelyje [85].

Skirtingos baltymų skaidymo sistemos yra sujungtos, kad palaikytų ląstelių proteostazę įvairiomis fiziologinėmis ir patologinėmis sąlygomis. Baltymų skaidymas per CMA pasiekiamas per lizosomų pagrindu veikiančią autofagijos sistemą, todėl sąveikauja su makroautofagija ir UPS [4, 40, 131]. Taigi terapinis metodas, suaktyvinantis CMA, makroautofagiją ir UPS kelius, turėtų suteikti papildomą arba sinergetinį poveikį atkuriant baltymų homeostazę [40].

Tačiau molekulinis mechanizmas, susijęs su šių skirtingų baltymų skilimo būdų sąveika, nebuvo iki galo išaiškintas. Ištyrus CMA, makroautofagijos ir UPS kryžminio pokalbio mechanizmus, gali būti lengviau sukurti veiksmingą terapinę strategiją, skirtą proteostazei atkurti sergant įvairiomis neurodegeneracinėmis ligomis.

8. CMA terapinis potencialas esant ūminiams neurologiniams pažeidimams

Po ūmių neurologinių CNS pažeidimų, įskaitant smegenų infarktą, TBI ir SCI, antrinį sužalojimą gali sukelti įvairūs molekuliniai mechanizmai, tokie kaip oksidacinis stresas ir neurouždegimas smegenyse ir nugaros smegenyse [132, 133]. Toks antrinis sužalojimas yra susijęs su daugybe patologijų, susijusių su nervinių ląstelių mirtimi ir neurodegeneracija, o tai sustiprina pradinį CNS audinių pažeidimą [112, 113, 132].

Antrinė žala gali būti galimas terapinis tikslas veiksmingai gydyti ūminius neurologinius CNS pažeidimus. Daugelis ankstesnių tyrimų parodė, kad autofaginio proceso aktyvinimas gali turėti neuroprotekcinį poveikį nuo antrinio pažeidimo po ūminio CNS pažeidimo [99,134]. Pažymėtina, kad keli tyrimai parodė, kad CMA aktyvumo padidėjimas gali padėti sumažinti antrinį nervinio audinio pažeidimą po ūminio neurologinio CNS pažeidimo [6].

Kaip minėta aukščiau, mikofenolio rūgštis, skirta aktyvuoti CMA kelią, išgelbėjo nuo hipoksijos sukeltą ląstelių mirtį po smegenų išemijos in vitro modelyje [17]. Be to, Tat-CDK5-CTM padidina CDK5 CMA degradaciją, sumažindama infarkto plotą ir neuronų praradimą bei pagerindama neurologines funkcijas smegenų infarkto pelės modelyje [106].

Be to, HDAC6 gali reguliuoti Hsp90 acetilinimą, kad padidintų CMA aktyvumą ir sukurtų neuroprotekcinį poveikį po SCI pelėms [116]. Sirt1 sukeltas Dnajb1 ekspresijos reguliavimas suaktyvino CMA ir dėl to sumažino neuronų praradimą pelės TBI modelyje [100].

Todėl CMA kelio stiprinimas, siekiant pašalinti toksiškus baltymus, gali būti naujas terapinis būdas sumažinti antrinį nervinio audinio pažeidimą po ūmių neurologinių pažeidimų. Ūminiai neurologiniai pažeidimai CNS pažeidžia įvairių tipų nervines ląsteles, tokias kaip neuronai, oligodendrocitai, astrocitai ir mikroglijos. Toks šių nervų ląstelių pažeidimas sukelia sudėtingus patofiziologinius procesus, įskaitant didelį neuronų ląstelių nykimą, aksonų pažeidimą, demielinizaciją ir kraujo-smegenų / nugaros smegenų barjero sunaikinimą [132, 133].

Svarbu tai, kad CMA aktyvumas padidėja ne tik neuronuose, bet ir mikroglijose pažeidimo vietoje po TBI ir SCI [16, 18]. Mikroglijos atlieka įvairius svarbius neuroprotekcinių ir neurouždegimų vaidmenis po ūminio CNS pažeidimo [135–137].

Kaip aprašyta aukščiau, aneksino A1 peptidas sustiprina CMA aktyvumą, kad suskaidytų IKK ir atitinkamai sumažintų TNF ekspresiją mikroglijose, o tai rodo priešuždegiminį mechanizmą, susijusį su CMA [101]. Be to, CMA kelio aktyvumas taip pat yra padidėjęs inastrocitų ir oligodendrocitų kiekis po SCI pelėse [18].

Įrodyta, kad CMA aktyvinimas sumažina -sinukleino kaupimąsi astrocituose ir oligodendrocituose in vitro [138,139]. Pranešta, kad sužeistos nugaros smegenyse sumažėjusi -sinukleino agregacija sukelia neuroprotekcinį poveikį, susilpnina aksonų pažeidimą, neuronų praradimą ir S neuroCI uždegimą [140]. ].

Ankstesni tyrimai taip pat parodė, kad autofaginis aktyvumas prisideda prie oligodendrocitų išlikimo ir mielino praradimo prevencijos po SCI [141]. Apskritai, CMA aktyvumo moduliavimas įvairių tipų glijos ląstelėse gali turėti įtakos daugeliui patofiziologinių procesų po ūminių neurologinių įžeidimų CNS.

Svarbu nustatyti CMA ir įvairių pažeistos CNS patologijų sąveikos molekulinius mechanizmus. Daugelis tyrimų parodė, kad po TBI pacientų smegenyse stebimi nenormalūs baltymai, tokie kaip amiloido ir Tau baltymai [142]. . Patologinis nenormalių baltymų kaupimasis po TBI gali būti pagrindinis kelių progresuojančių neurodegeneracinių ligų, tokių kaip AD ir PD, rizikos veiksnys [142,143].

Pažeistose smegenyse pagreitėja amiloido agregacija, o amiloido plokštelės gali būti patologinė lėtinės stadijos TBI neurodegeneracinių ligų priežastis [144,145]. Pranešama, kad TBI taip pat gali sukelti Tau baltymų agregaciją, kuri yra bendras kelių neurodegeneracinių sutrikimų požymis [146]. Svarbu tai, kad sustiprinus CMA kelią, gali sumažėti amiloido ir Tau baltymų kaupimasis smegenyse [4,6,85,117,147]. Taigi, CMA reguliavimas gali padėti pašalinti toksiškus aberrantinius baltymus, sukeliančius vėlyvą neurodegeneraciją po TBI.

9. Baigiamosios pastabos ir ateities perspektyvos

Per pastarąjį dešimtmetį reguliavimo mechanizmai, susiję su CMA degradacijos keliu, tapo aiškesni, praplėsdami mūsų supratimą apie CMA ląstelių funkcijų svarbą [4, 6, 8].

Daugėja įrodymų, kad CMA disfunkcija yra susijusi su įvairiomis CNS neurodegeneracinių ligų patologijomis [1,4,6,14,15]. Svarbūs patogeniniai baltymai buvo nustatyti kaip CMA substratai, tokie kaip -sinukleininas PD [60], Tau baltymas sergant AD [61], huntingtinas (Htt) HD [62, 63] ir TDP-43 ALS ir FTLD. [64,65].

Tačiau dauguma ankstesnių tyrimų, susijusių su CMA CNS, buvo sutelkti į neurodegeneracines ligas, o ne į ūmius neurologinius pažeidimus, tokius kaip TBI ir SCI [6, 14].

CMA funkcija esant ūminiams neurologiniams įžeidimams CNS vis dar yra gyva tyrimų sritis ir iki šiol buvo paskelbta nedaug įrodymų. Kaip minėta pirmiau, tikėtina, kad CMA aktyvumas bus sureguliuotas pažeistuose nerviniuose audiniuose po ūminio CNS pažeidimo [16, 18, 100, 116]. Tikroji CMA aktyvinimo funkcija po ūminio smegenų ir nugaros smegenų pažeidimo lieka nežinoma. Todėl reikės atlikti tolesnius tyrimus, siekiant įvertinti galimą CMA ryšį su ūminiais neurologiniais pažeidimais CNS.

Buvo pranešta, kad įvairūs junginiai padidina LAMP2A lygį ir suaktyvina CMA kelią [118–124], kaip aprašyta aukščiau. Tačiau šie junginiai negali selektyviai reguliuoti CMA kelio.

Todėl svarbu sukurti selektyvius CMA moduliatorius, kurie galėtų būti naudojami klinikiniam žmonių ligų gydymui [4]. Farmakologinių selektyvių CMA moduliatorių sukūrimas bus esminis žingsnis įgyvendinant terapines strategijas, skirtas pagerinti ląstelių homeostaziją reguliuojant CMA CNS.

Nustatyta, kad keli šiuo metu turimi FDA patvirtinti vaistai ir natūralūs produktai skatina CMA aktyvumą [85 121 148 149]. Šie vaistai ir produktai, kurie pagerina CMA, gali būti paversti naujomis klinikinėmis programomis. Klinikiniai tyrimai, susiję su autofagija kaip neurodegeneracinių ligų gydymo taikiniu, buvo sutelkti į makroautofagiją, o ne į CMA [150, 151].

Joks klinikinis tyrimas dar nebuvo skirtas CMA gydyti bet kokias neurodegeneracines ligas. Bus svarbu sukurti naujus vaistus, kurie galėtų selektyviai moduliuoti CMA tiksliniuose organuose, kad būtų padidintas gydomasis poveikis ir sumažintas toksiškumas klinikinio naudojimo metu. CMA kelio moduliavimas gali būti perspektyvus kuriant naujus neurodegeneracinių ligų gydymo būdus, taip pat ūminius neurologinius CNS pažeidimus. Tačiau ši tyrimų sritis iš esmės lieka neištirta.

Reikia toliau dėti pastangas siekiant išsiaiškinti tikrąją biologinę CMA funkciją įvairiuose smegenų ir nugaros smegenų patofiziologiniuose procesuose. Taip pat svarbu išsiaiškinti CMA ir kitų baltymų skaidymo sistemų sąveiką. Būsimi šių klausimų tyrimai padės sukurti naujus klinikinius CMA pritaikymus neurodegeneracinių ligų ir ūminių neurologinių CNS pažeidimų gydymui.

Autoriaus indėlis: Konceptualizacija, HK ir KH; raštu-originalo juodraščio rengimas, HKir KH; rašymas-recenzas ir redagavimas, HK ir KH; vizualizacija, HK, KH ir TM; priežiūra, TA ir HO Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas: Šis tyrimas negavo išorės finansavimo.

Institucinės peržiūros tarybos pareiškimas: Netaikoma.

Informuoto sutikimo pareiškimas: Netaikoma.

Interesų konfliktai: autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Nuorodos

1. Li, W.; Nie, T.; Xu, H.; Yang, J.; Yang, Q.; Mao, Z. Chaperone tarpininkaujama autofagija: pažanga nuo suolo iki lovos. Neurobiol.Dis. 2019, 122, 41–48. [CrossRef] [PubMed]

2. Amanula, A.; Upadhyay, A.; Joshi, V.; Mišra, R.; Jana, NR; Mishra, A. Progresuojančios neurobiologinės strategijos prieš proteostazės nepakankamumą: neurodegeneracijos iššūkiai. Prog. Neurobiol. 2017, 159, 1–38. [CrossRef] [PubMed]

3. Hekmatimoghaddamas, S.; Zare-Khormizi, MR; Pourrajab, F. Pagrindiniai mechanizmai ir cheminiai / biocheminiai terapiniai metodai, skirti pagerinti baltymų klaidingai susilanksčiusias neurodegeneracines ligas. BioFactors 2016, 43, 737–759. [CrossRef]

4. Auzmendi-Iriartė, J.; Matheu, A. Chaperono sukeltos autofagijos poveikis smegenų senėjimui: neurodegeneracinės ligos ir glioblastoma. Priekyje. Senėjimo neurozės. 2021, 12, 630743. [CrossRef] [PubMed]

5. Mizushima, N.; Levine, B.; Cuervo, AM; Klionsky, DJ Autofagija kovoja su liga per ląstelių savarankišką virškinimą. Gamta 2008, 451,1069–1075. [CrossRef] [PubMed]

6. Kaušikas, S.; Cuervo, AM Šaperono sukeltos autofagijos pilnametystė. Nat. kun. Mol. Cell Biol. 2018, 19, 365–381.[CrossRef] [PubMed]

7. Chiang, H.-L.; Terlecky, SR; Augalas, CP; Dice, JF. 70-kilodaltono šilumos šoko baltymo vaidmuo lizosomų skaidyme tarpląsteliniuose baltymuose. Mokslas 1989, 246, 382–385. [CrossRef] [PubMed]

8. Cuervo, AM; Wong, E. Chaperone tarpininkaujama autofagija: vaidmenys ligose ir senėjimui. Cell Res. 2013, 24, 92–104. [CrossRef]

9. Dice, JF Chaperone tarpininkaujama autofagija. Autofagija 2007, 3, 295–299. [CrossRef] [PubMed]

10. Cuervo, ANAM; Knechtas, E.; Terlecky, SR; Dice, JF Selektyvaus lizosomų proteolizės kelio aktyvinimas žiurkių kepenyse ilgai badaujant. Am. J. Physiol. Physiol. 1995, 269, C1200–C1208. [CrossRef] [PubMed]

11. Hubbi, ME; Hu, H.; Kšitizas, F.; Ahmedas, I.; Levčenka, A.; Semenza, GL Chaperone tarpininkaujama autofagija, skirta hipoksijos sukeliamam faktoriui-1 (HIF-1) lizosomų skaidymui. J. Biol. Chem. 2013, 288, 10703–10714. [CrossRef]

12. Kifinas, R.; Kristianas, C.; Knechtas, E.; Cuervo, AM Chaperone sukeltos autofagijos aktyvinimas oksidacinio streso metu. Mol.Biol. Cell 2004, 15, 4829–4840. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com