Susisiekite:jerry.he@wecistanche.com

MV Blagosklonny*,1

Slavų tautosakoje Koschei Nemirtingasis buvo kaulėtas, lieknas ir liesas. Ar jo būklę lėmė didelis kalorijų apribojimas (CR)? CR deaktyvuoja rapamicino kelio tikslą ir sulėtinasenėjimo. Tačiau sunkaus CR gyvenimą prailginantį poveikį riboja badas. O jei Koscheianti-senėjimoĮ formulę įeina rapamicinas? Ir rapamicinas (arba kitas rapalogas) buvo derinamas su įprastais vaistais, tokiais kaip metforminas, aspirinas, propranololis, angiotenzino II receptorių blokatoriai ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai.

Ląstelių mirtis ir ligos (2014 m.) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; paskelbta internete 2014 m. gruodžio 4 d

Cistanche turi senėjimą stabdantį poveikį

Faktai

Kalorijų apribojimas išjungia mTOR ir pailgina gyvenimo trukmę

Rapamicinas apsaugo nuo nutukimo ir prailgina gyvenimo trukmę

Pasakose ilgaamžiai herojai buvo liekni, liekni ir kaulėti

Atviri klausimai

Ar jų liesumą ir ilgaamžiškumą lėmė genetinis mTOR slopinimas?

Ar rapamicinas gali pasiekti liesumo ir ilgaamžiškumo?

Kaip sujungti penkis kliniškai prieinamusanti-senėjimovaistai su kalorijų apribojimu?

Nemirtingasis Kosčejus (rusų, lenkų ir ukrainiečių pasakų piktadarys) buvo nemirtingas, stiprus, kaulėtas ir liesas (1 pav.). Ar tai jo aistra jaunajai princesei Vasilisai, Gražuolei, padarė jį nemirtingą? Ar jis prarado apetitą dėl savo tragiškos meilės? Arba jis slapta vartojo rapalogą, pvz., rapamiiną (sirolimuzą), temsirolimuzą, everolimuzą ir deforolimuzą. O ar Koschei buvo naudingas geranoriškas gliukozės netoleravimas? Ar, priešingai, jis buvo jautrus insulinui? Štai keletas atsakymų ir tolesnių klausimų.

Rapamicinas apsaugo nuo nutukimo

Pelėms, kurios laikosi riebaus maisto, rapamicinas mažina nutukimą ir neleidžia priaugti svorio.1–4 Žiurkėms rapamicinas (3 kartus per savaitę) sumažino su amžiumi susijusį svorio padidėjimą.5 Be to, lėtinis (kasdien) gydymas rapamicinu sumažina riebumas ir kūno svoris.6,7 (Kai kurių padermių lėtinis kasdienis gydymas buvo susijęs su atsparumu insulinui (IR), bet daugiau apie pastarąjį). Žmonėms rapamicinas mažina riebalinių ląstelių (adipocitų) dydį ir kūno svorį.5 Žmonėms inkstų persodinimas yra susijęs su svorio padidėjimu, kurio rapamicinas gali išvengti.8 Taigi, bent jau didelėmis dozėmis rapamicinas gali sumažinti svorį. pelėms, žiurkėms ir žmonėms. Tačiau Koschei buvo neįprastai liesas ir nėra duomenų, kad rapamicinas gali sukelti tokį stiprų svorio kritimą.

Kaip rapamicinas apsaugo nuo nutukimo

a. Rapamicinas padidina lipolizę, išskirdamas riebalų rūgštis iš riebalinio audinio.9–12

b. Rapamicinas neleidžia lipoproteinams patekti į audinius.6

c. Rapamicinas mažina insulino sekreciją, todėl užkertamas kelias insulino sukeltam nutukimui.13

d. Rapamicinas užkerta kelią adipocitų diferenciacijai.10,14–16

Rapamicinas padidina lipolizę ir mažina lipolizę, todėl gali išsivystyti hiperlipidemija (žr. paaiškinimą 2 in17 schemoje). Hiperlipidemija (arba dislipidemija) yra gydymo didelėmis rapamicino ir evirolimuzo dozėmis biologinis žymuo.9 Rapalogo sukelta dislipidemija yra geranoriškas terapinio poveikio požymis. Iš tikrųjų rapamicinas apsaugo nuo aterosklerozės.18–20

Hiperlipidemija greitai grįžtama.21 Ilgainiui hiperlipidemija išnyksta, nepaisant nuolatinio rapamicino vartojimo.22 Pažymėtina, kad hiperlipidemiją gali sumažinti lipidų kiekį mažinantys vaistai, kaip parodyta pacientams, kuriems persodintas inkstas, kurie vartojo rapamiciną.23

Riebalų rūgštis sudegina raumenys (ypač fizinio krūvio metu), o kepenys taip pat įeina į lipoproteinus.

Galime daryti prielaidą, kad geranorišką dislipidemiją gali sumažinti:

a. Fizinis pratimas (raumenys degina lipidus).

b. Kalorijų apribojimas.

Šios dvi prognozės turi būti išbandytos.

mTOR sukelia nutukimą ir IR. Žinduolių rapamicino (mTOR) taikinys yra maistinių medžiagų jutimo kelias.24–31

Tokios maistinės medžiagos kaip gliukozė, amino rūgštys ir riebalų rūgštys aktyvina mTOR, taip pat padidina insulino kiekį, kuris taip pat aktyvina mTOR.

Riebaliniame audinyje mTOR skatina adipocitų diferenciaciją ir hipertrofiją, padidina lipogenezę (trigliceridų sintezę) ir sumažina lipolizę (trigliceridų hidrolizę), o tai lemia riebalų kaupimąsi arba nutukimą. Užburtame rate nutukimas suaktyvina mTOR.32,33

Siekdamas apriboti jo pernelyg aktyvavimą, mTOR blokuoja insulino signalizaciją, sukeldamas IR.34–39 Rapamicinas ir kalorijų apribojimas (CR) gali pakeisti IR.32,34,40–49 Pavyzdžiui, sveikiems vyrams aminorūgščių infuzija suaktyvina mTOR, sukeliantį IR. 44,46 Paskyrus 6 mg rapamicino prieš aminorūgštis, išvengiama IR.46 Pažymėtina, kad IR ir metabolinis sindromas yra daugiafaktoriniai.50–61

Nesuprastas poveikis: geranoriškas IR

Dažniausias argumentas prieš rapamiciną yra tai, kad jis sukelia IR. Kažkaip tai yra vienintelis gandas, kurį daugelis mokslininkų girdėjo apie rapamiciną. Tiesą sakant, gliukozės netoleravimas ir IR buvo pastebėti kai kuriose graužikų padermėse, kasdien gydomose didelėmis rapamicino dozėmis.2,62–64 Tačiau tai nepakenkė gyvūnų sveikatai. Priešingai, IR buvo susijęs su svorio kritimu ir (arba) pailgėjusia gyvenimo trukme. Be to, skirtingai nei C57BL/6 pelės, 64 genetiškai nevienalytės HET3 pelės, kurios laikosi rapamicino dietos, netoleravo gliukozės, bet buvo jautrios insulinui.65 Ironiška, tačiau dauguma mokslininkų, nors manydami, kad rapamicinas yra pavojingas, nežino skirtumo tarp gliukozės netoleravimo ir IR. Jie dar mažiau žino apie klasikines įspūdingo gliukozės netoleravimo ir IR sąlygas. Claude'as Bernardas (XIX a.) aprašė, kad badavimo metu žmonėms ir šunims išsivysto grįžtamasis badas – diabetas.66 Jei badaujantis gyvūnas (ar žmogus) vartoja cukrų, šio cukraus atsiras šlapime, priversdamas sekti vandenį (poliurija). Žodis „diabetas“ reiškia padidėjusį šlapimo kiekį (poliurija). O „Mellitus“ reiškia saldus. Šį saldų skonį šlapime pastebėjo senovės graikai. Taigi badavimą lydi pats ryškiausias „cukrinio diabeto“ simptomas. Tai yra grįžtama būklė, norint susidoroti su badu.

Kodėl badas pasireiškia geranorišku pseudodiabetu?

Pasninko metu suaktyvėja lipolizė, aprūpinant periferinius audinius „kuru“ (laisvosiomis riebalų rūgštimis ir gliceroliu). Smegenys priklauso nuo gliukozės (ir ketonų). Kepenyse aminorūgštys virsta gliukoze (gliukoneogenezė), o riebalų rūgštys – ketonais. Siekiant sutaupyti gliukozės smegenims, insulino sekrecija slopinama, o periferiniai audiniai tampa atsparūs insulinui. Mažas insulino kiekis ir IR pasireiškia gliukozės netoleravimu: jei badaujantis žmogus suvartoja gliukozę, jos nemetabolizuojama audiniuose, pakilo jos kiekis kraujyje ir šlapime atsiranda gliukozės. Be to, kepenys gamina ketonus iš lipidų (maitinti smegenis). Ketonų gamyba yra I tipo diabeto požymis. Badavimo sukeltas pseudodiabetas yra geranoriškas, nes jis yra susijęs su slopintu mTOR.67 Priešingai, šiais laikais IR (kaip mes jį žinome) yra susijęs su nutukimu ir sukelia II tipo diabetą.40,13 Šis žalingas IR yra susijęs su per daug. -mTOR aktyvinimas irsenėjimo(2 pav.).

Kalorijų apribojimas

CR pailgina daugelio rūšių – nuo ​​kirminų iki žinduolių – gyvenimo trukmę.11,28,68–81 CR apsaugo nuo su amžiumi susijusių ligų, įskaitant vėžį ir sarkopeniją.82–84 Vidutinis CR padidina jautrumą insulinui, o sunkus CR sukelia IR požymius.85 Tarp asmenų, kurie praktikavo sunkų CR, 40 procentų CR asmenų pasireiškė „diabetu panašų“ gliukozės netoleravimą.85 Teoriškai badavimas būtų naudingas sveikatai, bet negali trukti pakankamai ilgai dėl akivaizdžios priežasties – mirties nuo bado. Tačiau didelės rapamicino dozės gali imituoti sunkų CR be faktinio maistinių medžiagų trūkumo, todėl trūksta žalingo bado poveikio.

Koschei nebuvo išbadėjęs

Neabejotinai Koschei nebadaudavo. Jis buvo lieknas ir stiprus, ir tai nesuderinama su badu. Badavimas, pasireiškiantis „diabetu“ (cukrus šlapime), negali trukti per ilgai, kad prailgintų gyvenimo trukmę, tačiau rapamicinas gali trukti. Ir kadangi rapamicinas nesumažina maisto suvartojimo, jis gali žymiai pailginti gyvenimo trukmę, o saikingai užkirsti kelią nutukimui. Svarbu tai, kad rapamicinas didina skeleto raumenų ir kaulų masę.{0}} Atsižvelgiant į tai, kad Koschei buvo nemirtingas, sveikas, stiprus (raumeningas) ir kaulinis, jis galbūt naudojo CR imituojančius vaistus, tokius kaip rapamicinas, o ne sunkų CR.

Rapamycin Plus vidutinio sunkumo CR

Kadangi rapamicinas slopina mTOR, bet ne maisto vartojimą, tikimasi, kad rapamicinas neproporcingai padidins gyvenimo trukmę, palyginti su vidutiniu poveikiu kūno svoriui. Pavyzdžiui, vartojant mažas dozes ir dažnius, kurie nesukelia IR ir kitų medžiagų apykaitos pakitimų, rapamicinas vis tiek prailgina pelių gyvenimo trukmę.87 Kaip jau aptarėme, ūmus gydymas rapamicinu padidina jautrumą insulinui. Pulsinis (pertraukiamas) gydymas rapamicinu (kartą per savaitę arba kas antrą savaitę arba su pertraukomis trumpais kursais) pailgina gyvenimo trukmę, 88–93, išlaikant jautrumą insulinui.87 C57BL/6 pelėms, maitinamoms riebiu maistu, kas savaitę rapamicinas 22 val. savaites pagerino medžiagų apykaitą ir imuninę būklę. Rapamicinu gydytos pelės buvo liesesnės ir apsaugotos nuo IR, o mTORC2 aktyvumas buvo nepakitęs.4 Taigi, rapamicino gyvenimo trukmė gali būti susijusi su jautrinimu IR arba insulinui, priklausomai nuo dozės ir vartojimo dažnio. Gyvenimo pailgėjimas ir priešvėžinis poveikis buvo aptinkamas vartojant žemo dažnio, kai buvo pastebėtas mažas poveikis svoriui. Tačiau Koschei buvo nepaprastai liesas. Galime apsvarstyti du scenarijus. Pirma, jis gali naudoti labai dideles rapamicino dozes, kad išsivystytų į badą panašus diabetas, po kurio gali sumažėti svoris. (Pastaba: svorio kritimas yra I tipo diabeto simptomas). Nors didelės lėtinės rapamicino dozės kai kurioms pelių padermėms sukelia IR, šis IR nepasiekė visiško „pseudodiabeto“ masto. Pagal antrąjį scenarijų Koschei sujungė rapamiciną su standartiniu CR (ne badavimu). Galime tikėtis, kad tai prailgins gyvenimo trukmę ir pašalins riebalinį audinį. Sutinkant su antruoju scenarijumi, Koschei buvo žinomas kaip godus, todėl CR natūraliai buvo pridėta prie rapamicino. Ir jis neturėtų patirti diabetikams būdingos poliurėjos, nes nevalgė saldumynų ar cukraus, o jo mitybą sudarė nedidelis kiekis mėsos (žmogaus), žuvies (undinė) ir šviežių daržovių (dilgėlių).

Dar kartą „Benevolent IR“.

Priešingai, bado / rapamicino sukeltas IR yra susijęs su slopintu mTOR (1 pav.). Visuose gyvūnų modeliuose IR kartu su mažu mTOR yra susijęs su sveikatos ir gyvenimo trukmės pailgėjimu.67 Ar geranoriškas IR ir pseudodiabetas yra gydymo rapamicinu tikslas, siekiant maksimaliai pailginti gyvenimo trukmę? Arba, į

priešingai, to reikėtų vengti? Kitaip tariant, ar turėtume vartoti dideles rapamicino dozes kasdien ar pulsinį (pertraukiamą) gydymą.

Be klausimo, ar rapamicino sukeltas IR yra geranoriškas, ar ne, neaišku, koks yra tikslus jo mechanizmas. Įvairiuose tyrimuose IR buvo kartu su žemu arba dideliu

Akt aktyvinimas insulinu,64,94, o kituose tyrimuose rapamicinas skatino IR, nepaisant normalios Akt ašies aktyvacijos.6 Ląstelių kultūroje rapamicinas pakeičia gliukozės sukeltą IR ir nesukelia IR net ir nuolat (2 savaites) vartojant.95

Taigi rapamicino sukelto IR detalės vis dar neaiškios. Akivaizdu, kad tiek didelėmis, tiek mažomis dozėmis, vartojant nuolat ir su pertraukomis, rapamicinas pailgina pelių gyvenimo ir sveikatos trukmę. Be to, milijonai žmonių kasdien vartodavo dideles jo dozes, nors iš pradžių po transplantacijos ir vėžiu sergančių pacientų sveikata buvo bloga. Labiausiai pastebimas šalutinis rapalogų (rapamicino, tecrlimozo, everolimuzo) poveikis yra vėžio profilaktika96–98 ir širdies hipertrofijos regresija pacientams, kuriems persodintas inkstas.99 Rapalogai yra vaistai nuo vėžio.100–109

Rapalogs kaip senėjimą stabdantys vaistai

Maistingosios medžiagos aktyvina mTOR kelią, kuris skatina ląstelių augimą ir funkcijas, o vėliau gerokonversiją ir hiperfunkcijas.110 Organizmo lygmeniu mTOR skatina augimą ankstyvame gyvenimo etape irsenėjimovėliau gyvenime.111 112 Rapamicinas lėtina senėjimą ir pailgina pelių gyvenimo trukmę.113–121 Koks yra ląstelių mechanizmas, leidžiantis rapamicinui sulėtinti organizmo senėjimą? Rapamicinas sulėtina gerokonversiją: konversiją iš ramybės į negrįžtamą senėjimą.122–130 Senėjimui būdinga ląstelių hiperfunkcija (hiper sekrecija, hipertrofija, uždegimą skatinanti ir pan.131–136 Ši ląstelių hiperfunkcija taip pat sukelia grįžtamojo ryšio signalo pasipriešinimą (pvz., IR). ) hiperfunkcijoms apriboti. Hiperfunkcijų ir atsparumo signalams derinys sukelia homeostazės pakitimus ir sukelia su amžiumi susijusias ligas, tokias kaip nutukimas, aterosklerozė, hipertenzija, neurodegeneracija, osteoporozė, sarkopenija.30,119,137,138 Vėžio galima išvengti naudojant rapamiciną.88,90,91 96–98 136 139–146 Rapamicinas užkerta kelią su amžiumi susijusioms graužikų ligoms – nuo ​​geltonosios dėmės degeneracijos ir nutukimo iki vėžio ir širdies funkcijos sutrikimo. 142 146 147–152 Rapamicinas taip pat prailgina normalių ir vėžiu linkusių pelių, taip pat priešlaikinių pelių gyvenimo trukmę.senėjimosindromai.93 153 Pastaruoju atveju rapamicinas, esant vidutinei pailgėjusiai gyvenimo trukmei daugiau 100 procentų ir maksimaliam išgyvenamumui 4300 procentų .153

Anti-senėjimo formulė

Koschei nuolat kovojo su priešais. Taigi fiziniai pratimai buvo jo kasdienio gyvenimo dalis. Rapamicino mobilizuojami lipidai gali būti sudeginti raumenų fizinio krūvio metu. Lėtinis fizinis krūvis pats savaime slopina mTOR ir padidina jautrumą insulinui.154 Taigi rapamicinas buvo derinamas su vidutinio sunkumo CR (pagrįsta daržovėmis ir žuvimi) ir fiziniais pratimais.

Yra keletas kliniškai patvirtintų, plačiai naudojamų vaistų, kuriuos galima pridėti prie rapamicino CR / pratimų derinio. Tai yra metforminas, aspirinas, angiotenzino II inhibitoriai ir propranololis.

Beveik prieš 50 metų buvo įrodyta, kad fenforminas ir metforminas – vaistai nuo diabeto, gerinantys IR.senėjimoir užkirsti kelią graužikų vėžiui.100,106,155–163 Šie poveikiai buvo paaiškinti iš mTOR perspektyvos, atskleidžiant loginį pagrindą derinti rapamiciną ir metforminą.164 Du vaistai gali netgi panaikinti vienas kito šalutinį poveikį. Pavyzdžiui, metforminas gali padidinti laktato gamybą, o rapamicinas jį mažina.165 Metforminas taip pat apsaugo nuo vėžio ir kitų su amžiumi susijusių ligų žmonėms.166–174

Aspirinas, priešuždegiminis agentas, mažina uždegimą skatinantį poveikį, senėjimo žymeklį, taip pat slopina kraujo trombocitų ir endotelio ląstelių hiperfunkciją.133 175 176 Vis daugiau įrodymų, kad aspirinas yra naudingas daugialypio amžiaus prevencijai. susijusios ligos ir jų komplikacijos.177–184 Aspirinas padidina genetiškai nevienalyčių pelių patinų gyvenimo trukmę179 ir net Caenorhabditis elegans kirminą.185

Angiotenzinas II aktyvuoja mTOR kelią186 ir dalyvaujasenėjimoir su amžiumi susijusios žinduolių ligos.187 188 Ang II 1 tipo receptoriaus sutrikimas skatina pelių ilgaamžiškumą. At

29 mėnesius, kai visi laukiniai gyvūnai mirė, 85 procentai pelių, kurioms trūko receptorių, vis dar buvo gyvos. Šios likusios AT1 - / - pelės gyveno dar 7 mėnesius, o jų gyvenimo trukmė buvo 26 procentais ilgesnė nei kontrolinių.189 Angiotenzino II receptorių blokatoriai (ARB) (valsartanas, telmisartanas, losartanas), taip pat angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (kaptoprilis, lizinoprilis) , Enalaprilis, Ramiprilis) plačiai naudojami kaip hipertenzijos gydymas. Ilgalaikis angiotenziną konvertuojančio fermento slopinimas arba ARB padvigubina hipertenzija sergančių žiurkių gyvenimo trukmę.190 191 Sveikoms (normalaus kraujospūdžio) žiurkėms ilgalaikis gydymas enalapriliu sumažina kūno svorio padidėjimą ir pailgina gyvenimo trukmę.192 Ilgalaikis ARB vartojimas yra susijęs. su mažesniu sergamumu vėžiu

reiškinys, o tai rodo, kad ARB gali užkirsti kelią vėžio vystymuisi.193

Propranololis, neselektyvus beta adrenoblokatorius, plačiai naudojamas hipertenzijai ir išeminei širdies ligai gydyti. Be to, propranololis apsaugo nuo vėžio194–197 ir kepenų steatozės.198 Be to, berberinas ir statinai199 gali būti įtraukti įanti-senėjimoformulė, ypač atsižvelgiant į tai, kad statinai apsaugo nuo rapamicino sukeltos dislipidemijos.23

Išvada: Koschei išmoktos pamokos

Pasakų kūrėjai pastebėjo, kad nepaprastas ilgaamžiškumas siejamas su lieknumu, o nutukę – neilgai. Neatsitiktinai kitas slavų pasakų veikėjas – kaulėta koja Baba Yaga (kostianaia noga) buvo itin senas ir lieknas. Ji virė mikstūrą (зелье), ananti-senėjimomišinys, skirtas Koschei ir jai pačiai. Dabar šį mišinį galime sudaryti naudodami turimus vaistus. Formulės kertinis akmuo yra rapalogas, toks kaip rapamicinas. Tačiau gerontologai teigia, kad rapamicino negalima vartoti žmonėms dėl jo baisaus šalutinio poveikio. Šis šiuolaikinis pasakojimas apie rapamicino šalutinį poveikį gali nustebinti gydytojus, kurie milijonams pacientų visame pasaulyje skyrė rapamicino, everalimuzo. Tačiau praktikuojantys gydytojai neskaito pagrindinių mokslo darbų. Kodėl ši klaidinga informacija sklinda tarp gerontologų ir kitų pagrindinių mokslininkų. Galbūt todėl, kad Koschei ir Baba Yaga buvo blogi ir turėjo ilgus garbanotus plaukus (šalutinis poveikis). Arba yra kitų priežasčių. Tai aptarsiu būsimame straipsnyje „Ar žmonija nusipelno rapamicino“.

Interesų konfliktas

Autorius nepareiškia interesų konflikto.