Pacientų, vartojančių dabrafenibą ir trametinibą, ūminio inkstų pažeidimo klinikiniai požymiai Ⅱ
Dec 01, 2023
REZULTATAI
Mes nustatėme 266 pacientus, vartojusius dabrafenibą 2010–2019 m. Mass General Brigham sveikatos priežiūros tinkle, kurį sudaro pacientai dviejuose pagrindiniuose centruose (Massachusetts General Hospital Cancer Center ir Dana Farber Cancer Institute) Bostone, MA, JAV. Pritaikius mūsų pašalinimo kriterijus, į analizę buvo įtraukti 199 pacientai. Pašalinimo priežastys buvo nepakankami įrašai, kad būtų galima nustatyti dabrafenibo ir trametinibo vartojimo pradžios datą.n ¼ 33), pradinio kreatinino trūkumas (n ¼ 26), pakartotinio kreatinino trūkumas pradėjus vartoti dabrafenibą ir trametinibą (n ¼ 7) arba gydymo pradžioje atliekama dializė (n ¼ 1). Pacientai buvo stebimi vidutiniškai 680 dienų (SD 692), o 6- ir 12-mėnesių išgyvenamumas buvo atitinkamai 81 ir 54 %.
CISTANCHE MAISTO Papildas, stiprinantis seksą FENILETANOIDAS GLIKOZIDAI 75 % ECHINAKOZIDAS 30 % AKTEOZIDAS 12 %
Pradinės charakteristikos
Vidutinis amžius buvo 59 metai (SD 16), 56% buvo vyrai, 94% buvo balti, 10% sirgo cukriniu diabetu, 57% sirgo hipertenzija ir 30% sirgo kepenų liga. 1 lentelė). Dauguma (75%) melanomai gydyti vartojo dabrafenibą ir trametinibą. Dauguma (95 %) pradėjo standartines dabrafenibo dozes 150 mg du kartus per parą ir 2 mg trametinibo per parą. Iš viso 29 % neseniai arba tuo pačiu metu sirgo ICI. Vidutinis pradinis kreatinino kiekis buvo 0,9 mg/dl (SD 0,2), o 20 pacientų (10 %) sirgo lėtine inkstų liga (eGFR).<60 mL/min/1.73 m2 ) at baseline. Overall, 42 patients (21%) experienced AKI at a mean of 141 days (SD 116) after starting dabrafenib. AKI Stage 1 (creatinine >1.5–2 times baseline) was seen in 21 patients (50%), AKI Stage 2 (creatinine >2–3 times baseline) in 13 patients (31%) and AKI Stage 3 (creatinine >3 kartus didesnis nei pradinis arba dializės poreikis) 8 pacientams (19%).
AKI etiologija ir prognozės
Atlikę išsamią 42 pacientų, sergančių AKI, diagramos apžvalgą, nustatėme aiškias alternatyvias AKI priežastis 32 pacientams (1 pav.). Tačiau 10 pacientų (5 % visos kohortos, 24 % AKI pacientų) patyrė AKI dėl dabrafenibo ir trametinibo sukeltų febrilinių sindromų, kuriems būdinga ūminė karščiavimo liga; visi patyrė karščiavimą, šaltkrėtį ir virškinimo trakto sutrikimus (pykinimą / vėmimą / viduriavimą). Papildomi duomenys, S1 lentelė apibendrina klinikinius duomenis šiais atvejais. Aštuoniems pacientams (80 %) buvo padidėjęs kepenų fermentų kiekis, dviem (20 %) pasireiškė naujai atsiradęs bėrimas ir nė vienam nepasireiškė eozinofilija. Šlapimo tyrimas atliktas aštuoniems pacientams; tik dviem buvo leukociturija, o vienam - hematurija (papildomi duomenys, S1 lentelė). Nutraukus dabrafenibo ir trametinibo vartojimą, dauguma jų greitai pagerėjo. Keturi pacientai (40 %) vartojo kortikosteroidus (prednizono 10 mg per parą arba lygiavertę dozę) dėl nuolatinių simptomų. Šių 10 pacientų AKI sunkumas buvo toks: penkiems pacientams buvo 1 stadijos AKI, trims 2 stadijos AKI ir dviem 3 stadijos AKI. Pusė buvo paguldyta į ligoninę AKI metu, o pusė - ambulatoriškai. Šeši iš 10 pacientų buvo pakartotinai gydyti mažesnėmis dabrafenibo ir trametinibo dozėmis; 2 iš 6 (33%) pasikartojo AKI (papildomi duomenys, S1 lentelė).
FIGURE 1: Etiology and severity of AKI. Chart review of each case of AKI uncovered the following etiologies, adjudicated by two nephrologists. Dabrafenib and trametinib–associated AKI [n ¼ 10 (24%)] occurred in patients manifesting systemic symptoms of fever, rash and liver function test abnormalities attributed to dabrafenib–trametinib toxicity by their primary oncologist. Prerenal azotemia [n ¼ 17 (40%)] occurred due to dehydration (poor oral intake, diarrhea and vomiting) that resolved within 48 h of supportive care. Infection-associated ATN [n ¼ 4 (10%)] lasted >48 val., nepaisant palaikomojo gydymo, ir visais atvejais buvo susijęs su dokumentuota infekcija / sepsiu. AKI dėl kitų nefrotoksinių priešvėžinių medžiagų [n ¼ 3 (7 %)] buvo priskirtas vemurafenibo (n ¼ 1) arba pembrolizumabo vartojimui (n ¼ 2). AKI, susijusi su mirtina liga [n ¼ 8 (19%)], pasireiškė stojant į ligoninę arba mirus.
Kitos AKI etiologijos buvo ikirenalinė azotemija (40 % AKI), su sepsiu susijęs ATN (10 %), nefrotoksiškumas dėl kitų priešvėžinių vaistų 7 % (priskiriamas pembrolizumabui (2) arba vemurafenibui (1) ir AKI, kuri pasireiškė kaip dalis. terminalo mažėjimo (19 proc.). AKI etiologijos ir sunkumo stadijų suskirstymas parodytas 3 paveiksle.
1 lentelėje parodytas vienetinis logistinės regresijos modelis parodė, kad anksčiau buvusi kepenų liga buvo vienintelė charakteristika, kuri buvo žymiai didesnė pacientams, kuriems išsivystė AKI, palyginti su tais, kuriems nepasireiškė. Taikant kelių kintamųjų modelį, kuris taip pat apėmė amžių ir lytį, anksčiau buvusi kepenų liga išliko prognozuojanti AKI, o pakoreguotas šansų santykis buvo 3,13 (95 % pasikliautinasis intervalas 1,55–6,35; P < 0,01) (Papildomi duomenys, lentelė S2). Protonų siurblio inhibitorių (PSI) vartojo daugiau grupėje, kuriai išsivystė AKI, tačiau tai nebuvo statistiškai reikšminga. Pradinė inkstų funkcija ir kartu vartojami kiti vaistai, susiję su AIN, nebuvo susiję su AKI. Pastebime, kad mūsų pradinio vaistų vartojimo apibrėžime, pagal kurį buvo užfiksuoti receptiniai, o ne nereceptiniai vaistai, tikriausiai buvo nepakankamai įvertintas nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) vartojimas. Apžvelgus 10 dabrafenibo ir trametinibo sukeltos AKI atvejų, paaiškėjo, kad pusė pranešė vartojusi NVNU karščiavimui gydyti tuo metu, kai buvo diagnozuota AKI (papildomi duomenys, S1 lentelė).
We identified one patient with biopsy-proven AIN. He was a 70-year-old man with a history of Stage IIIA malignant melanoma who presented to the hospital with fever, elevated creatinine and liver function test abnormalities. He had been started on dabrafenib and trametinib 5 months prior to presentation after undergoing a wide excision and axillary lymph node removal. His treatment was complicated by recurrent fevers that worsened despite dose adjustments and treatment holidays (Figure 2). His last dose of dabrafenib and trametinib was 10 days prior to presentation and his baseline creatinine was 1.1 mg/dL at that time. He endorsed rare ibuprofen use, with the last dose taken >1 savaitė iki priėmimo. Jo onkologo kabinete atlikus laboratorinius tyrimus nustatytas padidėjęs kreatinino kiekis serume 2,2 mg/dl ir nenormalūs kepenų funkcijos tyrimai (alanino aminotransferazė 151 U/L, aspartato transferazė 127 U/L, šarminė fosfatazė 652 U/L, bendras bilirubinas {{6}). },5 mg/dL ir albumino 3,5 g/dl). Jo šlapime natrio kiekis buvo 99 mg/dl, o taškinio šlapimo baltymo: kreatinino santykis buvo 0,25 g/g kreatinino (normalus diapazonas<0.15 g/g). Urine sediment microscopy showed rare leukocyte casts. Complete blood count (CBC) with differential was only remarkable for mild lymphopenia and normocytic anemia with hemoglobin of 10.4 g/dL; eosinophilia was not present. When his creatinine did not improve with intravenous normal saline administration, he was admitted to the hospital and underwent kidney biopsy. The biopsy showed diffuse interstitial inflammation involving up to 70% of the cortex, associated with edema, granuloma formation, focal tubular rupture and severe tubulitis (Figure 3). He has treated with intravenous methylprednisolone 500 mg for 2 days, then started on prednisone 60 mg daily, which was tapered by 10 mg every 3 days for an 18-day total course of corticosteroids. Serum creatinine improved to 1.3 mg/dL within the first week of treatment and remained at 1.2 mg/dL at his last follow-up, >6 savaites po steroidų vartojimo pabaigos (2 pav.). Jo kepenų funkcijos tyrimai taip pat normalizavosi vartojant kortikosteroidus. Jo adjuvantinis gydymas buvo visam laikui nutrauktas, tačiau jo remisija išlieka.
2 PAVEIKSLAS: AIN sergančio paciento klinikinė eiga. Pacientas pradėjo vartoti standartines dabrafenibo-trametinibo dozes. Po 1 savaitės nuo dabrafenibo-trametinibo vartojimo pradžios jam pasikartojantys karščiavimo ir šaltkrėčio epizodai, dėl kurių buvo nutraukta ir sumažinta dozė. Jo kreatinino kiekis toliau didėjo, nepaisant 10 dienų nutraukimo gydymo. Jis buvo paguldytas į ligoninę, jam buvo suteikta intraveninė skysčių ir atlikta inkstų biopsija, kuri parodė granulomatinį intersticinį nefritą. Jis gavo dvi 500 mg metilprednizolono dozes į veną ir buvo išrašytas greitai mažinant prednizono dozę (pradėta nuo 60 mg ir sumažinta po 10 mg kas 3 dienas).
FAERS duomenų bazės analizė atskleidė iš viso 250 su inkstais susijusių nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos pranešta pacientams, vartojusiems dabrafenibą (papildomi duomenys, S3 lentelė). Keturiasdešimt procentų nepageidaujamų reiškinių buvo pastebėti vyrams, o 32 % – moterims (28 % nežinoma). Vidutinis nepageidaujamų reiškinių amžius buvo 67 metai (SD 11) vyrams ir 64 metai (SD 23) moterims. „Inkstų pažeidimas“ buvo dažniausias nepageidaujamas inkstų reiškinys, pastebėtas 115 pacientų. Kiti su inkstais susiję nepageidaujami reiškiniai buvo hiponatremija (26 %) ir hipokalemija (16 %).
DISKUSIJA
Beveik 200 pacientų, vartojusių dabrafenibą ir trametinibą, grupėje nustatėme, kad, kaip ir kiti BRAF-MEK deriniai, AKI yra dažnas ir per pirmuosius metus pasireiškia 21 proc. Tačiau mes nustatėme, kad 10 pacientų (5 % visos kohortos) AKI pasireiškė sunkių febrilinių sindromų, priskiriamų dabrafenibui ir trametinibui, fone; tai yra unikalu, palyginti su pranešimais apie AKI po vemurafenibo-kobimetinibo ir enkorafenibo-binimitinibo. Pacientams, kuriems pasireiškė virškinimo trakto simptomai ir kepenų funkcijos tyrimų nukrypimai, taip pat buvo bėrimas arba psichikos būklės pokyčiai. Su dabrafenibu ir trametinibu susijusio AKI dažnis šiame realiame tyrime yra didesnis nei buvo pasiūlyta ankstesniuose tyrimuose ir receptų informacijoje [9, 10]. Nors dauguma atvejų išnyko nutraukus gydymą, keliems pacientams prireikė kortikosteroidų, kad sumažintų karščiavimą ir pašalintų AKI. Dauguma pacientų buvo pakartotinai gydomi dabrafenibu ir trametinibu, ir nors kai kuriems pasikartojo febrilinis sindromas ir AKI, kai kurie galėjo toleruoti dozės sumažinimą be pasikartojančio AKI. Mes taip pat nustatėme antrąjį praneštą sunkaus biopsija patvirtinto AIN atvejį, pasireiškusį po dabrafenibo – trametinibo. Nepaisant to, kad dabrafenibo skyrimo informacijoje AIN yra nurodytas kaip dažnas nepageidaujamas reiškinys, tikrasis dažnis neaiškus, nes literatūroje pranešta tik apie vieną ankstesnį atvejį [11]. Ši serija rodo, kad AIN dažnis yra<1%, although no other patients with dabrafenib and trametinib–induced AKI in this series underwent kidney biopsy, thus AIN may have been underdiagnosed.
Kiti BRAF inhibitoriai ir BRAF-MEK deriniai buvo siejami su AKI [3, 4, 16–19]. Buvo pranešta apie biopsija patvirtintus intersticinės fibrozės ir ūminio židininio kanalėlių pažeidimo atvejus vartojant vemurafenibą [3, 19, 20]. AKI dažnis po vemurafenibo vartojimo (nustatytas kaip 15-karto padidėjęs kreatinino kiekis, palyginti su pradiniu lygiu) buvo 60 % 74-pacientų serijoje [19]. AKI dažnis pacientams, gydomiems BRAF-MEK deriniu, yra mažesnis – nuo 24 iki 26 % pacientų, gydomų vemurafenibu ir kobimitinibu arba enkorafenibu ir binimetinibu [4, 21]. Vienas tyrimas parodė, kad kreatinino padidėjimo mechanizmas pacientams, vartojantiems vemurafenibą, gali būti susijęs su kreatinino sekrecijos kanalėlių slopinimu ir inkstų funkcijos sutrikimu; dviem šios serijos pacientams buvo atliktos biopsijos, rodančios tiesioginį inkstų kanalėlių epitelio ląstelių pažeidimą [22]. Neseniai atlikus AKI seriją po enkorafenibo ir binimetinibo, pacientai parodė inkstų kanalėlių pažeidimo požymius. Nė vienas iš pacientų, sergančių AKI, neturėjo karščiavimo, bėrimo ar klinikinių AIN požymių, tačiau nė vienam nebuvo atlikta biopsija [4]. Kiti atvejų pranešimai rodo, kad po BRAF-MEK slopinimo gali atsirasti glomerulų pažeidimų, tačiau tai atrodo retai [16, 23]. Perisco ir kt. [23] ištyrė dabrafenibo ir trametinibo poveikį auginamiems žmogaus podocitams, parodydamas, kad dabrafenibas sąveikauja su PLCe1, su plyšine diafragma susijusiu baltymu, ir sumažina jo reguliavimą, taip pat sumažino nefrino reguliavimą ir padidino podocitų vienasluoksnių sluoksnių pralaidumą. Tačiau mūsų tyrime pacientams, sergantiems dabrafenibu ir trametinibu susijusia AKI, reikšmingos proteinurijos nebuvo; tik vienu atveju ant matuoklio buvo 2 þ proteinurija.
Febrile syndromes that share overlapping features with cytokine release syndrome are being recognized more commonly after targeted cancer therapies, particularly when given after ICIs [24, 25]. It is important to note that 7 of 10 of our cases of dabrafenib and trametinib–associated AKI did not have concurrent exposure to ICIs (Supplementary data, Table S1). The FDA prescribing information recommends withholding dabrafenib and trametinib for fever >104 F arba esant rimtoms febrilinėms reakcijoms arba karščiavimui, kartu su hipotenzija, stingimu ar šaltkrėtis, dehidratacija arba AKI [9, 10]. Taip pat rekomenduojama atidžiai sekti kreatinino koncentraciją serume, kai pasireiškia stiprus karščiavimas.
The mechanism of AIN after dabrafenib and trametinib is unclear. There is considerable debate about whether corticosteroids should be used in AIN versus simply withholding the offending agent [26–28]. We note that in this case, the patient's serum creatinine continued to rise for >10 dienų dabrafenibo ir trametinibo nevartojimas, nepaisant palaikomojo gydymo su intravenine hidratacija. Inkstų biopsija parodė sunkų, aktyvų tubulitą su granulomos formavimu, todėl buvo skirti kortikosteroidai. Jo kreatinino kiekis greitai pagerėjo, kai jis gavo metilprednizolono, ir jam nepasikartojo AKI po 18-dienos prednizono kurso. Tai prieštarauja ankstesniam pranešimui apie biopsija patvirtintą AIN po dabrafenibo ir trametinibo vartojimo literatūroje, kur pacientui pasikartojo AKI nutraukus kortikosteroidų vartojimą [11]. Dėl ryškaus karščiavimo ir šaltkrėtis, kuriuos gali sukelti dabrafenibas ir trametinibas, pacientams dažnai patariama karščiavimą gydyti pakaitomis acetaminofenu ir NVNU. NVNU gali sustiprinti prerenalinę azotemiją ir yra susiję su AIN, o pusė pacientų, sergančių AKI, neseniai pranešė vartoję NVNU [29, 30]. Taip pat buvo pranešta apie sudėtingą ryšį tarp AIN provokuojančių kartu vartojamų vaistų, kaip su inkstų imunine sistema susijusių nepageidaujamų reiškinių rizikos veiksnio pacientams, gydytiems ICI [31]. Kai buvo gauta pranešimų, dabrafenibas buvo aprašytas kaip galimas jau esamų autoimuninių ligų, tokių kaip dermatomiozitas ir su antineutrofiliniu citoplazminiu antikūnu (ANCA) susijęs granulomatozės su poliangitu, atsinaujinimo veiksnys [32, 33]. Tokio su dabrafenibu susijusio imuniteto stiprinimo mechanizmai nenustatyti. Nežinoma, ar dabrafenibo sukeltas AIN ir pirmiau minėta autoimuninės ligos reaktyvacija vyksta tuo pačiu būdu, todėl šioje srityje reikia atlikti tolesnius tyrimus. ANCA nebuvo matuojamas nė vienu mūsų su dabrafenibu susijusio AKI atveju.
While most of the patients (75%) in our series had melanoma, dabrafenib and trametinib are also approved by the FDA for the treatment of BRAFV600E-mutated non–small cell lung carcinoma and anaplastic thyroid carcinoma. These agents are also under clinical study in >80 klinikinių tyrimų [34]. Dėl riboto kitų vėžio formų, įtrauktų į mūsų populiaciją, skaičiaus sunku padaryti išvadas, ar su dabrafenibu ir trametinibu susijęs AKI gali priklausyti nuo pagrindinės vėžio rūšies ar ligos stadijos. Būsimuose klinikiniuose BRAF-MEK slopinimo tyrimuose turėtų būti aprašyti vėžio tipai ir išilginis inkstų funkcijos įvertinimas, siekiant nustatyti AKI skirtumus tarp vėžio atvejų ir taikant skirtingus tikslinius gydymo būdus.
Mūsų tyrimas turi keletą apribojimų. Pirma, tai buvo daugiausia baltoji populiacija, gauta iš vieno sveikatos priežiūros tinklo, o tai riboja apibendrinimą. Be to, gali būti, kad pacientams buvo atlikti laboratoriniai tyrimai ligoninėse, esančiose už mūsų sveikatos priežiūros tinklo ribų, todėl AKI dažnis buvo nepakankamai įvertintas. Į analizę įtraukėme tik tuos pacientus, kuriems per 12-mėnesio stebėjimo laikotarpį buvo išmatuotas bent vienas kreatinino kiekis, siekiant užtikrinti, kad pacientai, kuriems didžioji dalis priežiūros teikiama ne mūsų sveikatos priežiūros sistemoje, nebuvo įtraukti į analizę. Retrospektyvus duomenų rinkimas lėmė ribotą kai kurių AKI atvejų klinikinį fenotipą, todėl turėjome pasikliauti turimais laboratoriniais duomenimis ir klinikiniu įvertinimu įvykio metu. Tačiau kiekvieno atvejo peržiūra, kurią atliko du nefrologai, buvo stiprybė. Tai, kad tik vienam pacientui buvo atlikta inkstų biopsija, riboja mūsų gebėjimą galutinai apibrėžti AIN dažnį vartojant dabrafenibą ir trametinibą.
Žinios apie AKI riziką ir klinikines AKI ypatybes yra svarbios pacientams, kuriems taikomas priešvėžinis gydymas, nes AKI neigiamai veikia vėžio išgyvenamumą [35, 36]. Be to, AKI gali nutraukti gydymą ir apriboti prieigą prie alternatyvių vėžio gydymo būdų ar klinikinių tyrimų, kurių daugelis yra apriboti arba netirti pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi [37, 38]. Gydytojai turi žinoti, kad AKI dažnai pasireiškia pacientams, vartojantiems dabrafenibą ir trametinibą. Inkstų funkcijos stebėjimas (kreatinino kiekis serume ir šlapimo analizė) turėtų būti standartinio šių vaistų vartojančių pacientų vertinimo dalis. AKI gali būti tiesioginis arba netiesioginis dabrafenibo ir trametinibo vartojimo šalutinis poveikis. Pacientams, kurių AKI greitai neišnyksta nutraukus gydymą ir palaikomąjį gydymą, gydytojai turėtų apsvarstyti inkstų biopsiją, kad nustatytų, ar nėra AIN.
NUORODOS
1. Flaherty KT, Infante JR, Daud Air kt.Kombinuotas BRAF ir MEK slopinimassergant melanoma su BRAF V600 mutacijomis.N Engl J Med2012; 367: 1694–1703
2. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas Hir kt.Dabrafenibas ir trametinibas, palyginti sudabrafenibas ir placebas Val600 BRAF mutantinei melanomai: daugiacentris,dvigubai aklas, 3 fazės atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas.Lancetas2015; 386: 444–451
3. Wachoo R, Jhaveri KD, Deray Gir kt.BRAF inhibitorių poveikis inkstams: asisteminė vėžio ir inkstų tarptautinio tinklo apžvalga.Clin Kidney J2016; 9: 245–251
4. Seethapathy H, Bates H, Chute DFir kt.Po ūminio inkstų pažeidimoenkorafenibas ir binimetinibas metastazavusiai melanomai gydyti.Inkstų med2020; 2: 373–375
5. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZAir kt.Dabrafenibas ir trametinibasgydymas pacientams, sergantiems lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu V600-mutantiniu anaplastiniu reiškiniuskydliaukės vėžys.J Clin Oncol2018; 36: 7–13
6. Planchard D, Smit EF, Groen HJMir kt.Dabrafenibas ir trametinibaspacientų, kuriems anksčiau nebuvo gydyta BRAFV600E-mutantinė metastazavusi nesmulkialąstelėplaučių vėžys: atviras, 2 fazės tyrimas.Lancet Oncol2017; 18: 1307–1316
7. Long GV, Hauschild A, Santinami Mir kt.Adjuvantas dabrafenibas ir trametinibasIII stadijos BRAF mutavusia melanoma.N Engl J Med2017; 377: 1813–1823
8. Robert C, Karaszewska B, Schachter Jir kt.Pagerėja bendras išgyvenamumasmelanoma kartu su dabrafenibu ir trametinibu.N Engl J Med2015; 372: 30–39
9. TAFINLAR visa informacija apie receptą. Bazelis, Šveicarija: Novartis,2020 10. MEKINIST Visa informacija apie receptą. Bazelis, Šveicarija: Novartis,2020
„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:
El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp / Tel:+86 15292862950
Įsigykite daugiau specifikacijų:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
