CNS redokso homeostazė ir disfunkcija sergant neurodegeneracinėmis ligomis 1 dalis

Santrauka:

Viena pastraipa, kurią sudaro ne daugiau kaip 200 žodžių: neurodegeneracinės ligos (ND), tokios kaip Alzheimerio liga, Parkinsono liga ir amiotrofinė šoninė sklerozė, yra visuotinis iššūkis senėjančiai visuomenei, nes trūksta gydymo joms gydyti.

Amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS) yra liga, pažeidžianti nervų sistemą ir galinti sukelti raumenų silpnumą, atrofiją, rijimą ir kvėpavimo sutrikimus. Nors ALS dažnai painiojamas su ligomis, kurios sukelia atminties ir pažinimo gebėjimų praradimą, ALS neturi įtakos smegenų funkcijai.

Nepaisant to, ALS gali turėti tam tikrą psichologinį poveikį pacientams, įskaitant lengvų atminties ir pažinimo problemų, tokių kaip sunkumas susikaupti ir nuovargis, galimybę. Tačiau šios problemos dažniausiai apsiriboja lengvais simptomais ir neturi įtakos paciento kasdieniam gyvenimui ar daugumai veiklos, kurioje galima dalyvauti.

ALS buvimas nereiškia, kad bus problemų su atmintimi. Priešingai, teigiamas požiūris yra konstruktyvus paciento atsigavimui ir fizinių funkcijų atstatymui. Todėl, sergant ALS, pacientai turi išlaikyti optimistišką ir linksmą požiūrį bei gerinti savo fizines funkcijas aktyviai mankštindamiesi ir tinkamai reabilituodami.

Spustelėkite žinokite būdus, kaip pagerinti smegenų veiklą

Trumpai tariant, nėra tiesioginio ryšio tarp ALS ir atminties, tačiau pacientai turi išlaikyti gerą mentalitetą ir teigiamą požiūrį, o tai būtina fiziniam atsigavimui ir reabilitacijai. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti žmogaus sveikatą. nervų sistema. Be to, Cistanche taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindamas neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šis poveikis gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimams ir neurodegeneracinėms ligoms.

Nepaisant įvairių ligai būdingų klinikinių simptomų, ND turi keletą pagrindinių bendrų patologinių mechanizmų, susijusių su oksidaciniu stresu ir neurouždegimu.

Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama pagrindinėms centrinės nervų sistemos (CNS) redokso homeostazės disbalanso priežastims, įskaitant mitochondrijų disfunkciją ir endoplazmikretikulio (ER) stresą.

Manoma, kad mitochondrijų sutrikimai, dėl kurių sumažėja mitochondrijų funkcija ir padidėja reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamyba, yra pagrindinis ND patogenezės veiksnys. ER disfunkcija buvo susijusi su ND, kai netinkamas baltymų susilankstymas sukelia ER stresą. ER streso pasekmės svyruoja nuo ROS gamybos padidėjimo iki pakitusio kalcio nutekėjimo ir priešuždegiminių signalų glijos ląstelėse.

Abu patologiniai keliai yra susiję su tonekroptozine ląstelių mirtimi, kuri atlieka svarbų vaidmenį sergant ND. Farmakologinis šių patologinių būdų taikymas gali padėti sušvelninti arba sulėtinti neurodegeneraciją.

Raktažodžiai: mitochondrijos; reaktyviosios deguonies rūšys (ROS); endoplazminio tinklo (ER) stresas; unfolded protein response (UPR); neurouždegimas; ferroptozė; Alzheimerio liga; Parkinsono liga; amiotrofinė šoninė sklerozė.

1. Įvadas

Pripažįstama, kad redokso homeostazė vaidina svarbų vaidmenį normaliai ląstelių funkcijai ir žmogaus centrinės nervų sistemos (CNS) ligoms.

Šia apžvalga siekiama aprėpti kelis pagrindinius tarpląstelinius kelius, turinčius įtakos redokso homeostazei ir yra svarbios degeneracinėms CNS ligoms. Čia atskleidžiame keletą svarbių sąsajų tarp mitochondrijų reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybos ir ferroptozės bei oksidacinio baltymų perlenkimo endoplazminiame tinkle (ER) ir neurouždegimo.

Galiausiai aptariame šių kelių svarbą kelių ND, ypač Alzheimerio ligos, Parkinsono ligos, amiotrofinės lateralinės sklerozės ir Hantingtono ligos, patogenezei.

2. Redokso homeostazė mitochondrijose ir ROS gamyba

Nuo mitochondrijų priklausomas aerobinis metabolizmas turi aiškų pranašumą gaminant energiją pernešančius substratus, tokius kaip (adenozino 50-trifosfatas) ATP, ir palaikant kūno temperatūrą arba metabolitų homeostazę.

Kita vertus, mitochondrijos taip pat užima pagrindinę vietą tarpląstelinėje reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamyboje [1]. Mitochondrijų ROS generavimas prasideda elektronams ištrūkus iš elektronų transportavimo grandinės (ETC) ir šio elektrono reakcijai tiesiogiai su deguonimi. dėl to redukuojasi vienas elektronas ir susidaro superoksido anijonų radikalas O2− (1a pav.).

Dėl nuoseklaus superoksido redukavimo susidaro deguonies radikalų rūšys ir vandenilio peroksidas, kuris yra laisvai difuzinis ir gana stabilus. Fiziologinis superoksido detoksikacijos mechanizmas pagrįstas dismutacijos reakcija, kurios metu susidaro vandenilio peroksidas ir vandens molekulės. Šią reakciją katalizuoja superoksido dismutazė (SOD), įskaitant citozolinę SOD1 ir mitochondrijų matricą SOD2.

Vandenilio peroksidą savo ruožtu redukuoja keli fermentai, apimantys glutationo peroksidazes (GPX), peroksiredoksinus ir katalazę. Nors dalis SOD1 pirmiausia yra citozolyje, ji persikelia į mitochondrijų tarpmembraninę erdvę (IMS). Dėl SOD1 vaidmens šiame skyriuje diskutuojama, nes IMS yra didelė citochromo C koncentracija, kuri ETC veikia kaip elektronų nešiklis [2].

Oksiduota citochromo C forma turi ryškų gebėjimą oksiduoti superoksidą, taip grąžindama pabėgusį elektroną į ETC ir užkertant kelią tolesniam ROS susidarymui [3]. Priešingai, alternatyvus būdas, kurį katalizuoja SOD1 IMS, gamina vandenilio peroksidą (H2O2), kuris gali sukelti tolesnę citochromo C oksidaciją ir vėlesnę mitochondrijų membranos fosfolipidų, įskaitant kardiolipiną, peroksidaciją [4].

Lipidhidroperoksidų kaupimasis gali skatinti ferroptozę, kaip aptarta toliau. Tam tikru mastu ROS visada susidaro mitochondrijų aerobinio metabolizmo metu, kad būtų galima perduoti ląstelėje esančią signalizaciją [5–7] Tačiau redokso aktyvumo disbalansas gali sukelti mitochondrijų disfunkciją. Pernelyg didelė ROS gamyba prisideda prie oksidacinio streso ir yra svarbi senėjimo procesų ir daugelio degeneracinių ligų, įskaitant ND, dalis [8].

Oksidacinis stresas buvo plačiai susijęs su A ir -sinukleino proteinopatijomis sergant Alzheimerio liga (AD) ir Parkinsono liga (PD). Ankstesni tyrimai atskleidė, kad A gali sukelti mitochondrijų disfunkciją [9].

Pažeistas ir disfunkcines mitochondrijas plačiai pašalina mitofagija, kuri yra pagrindinis mechanizmas palaikant organelių homeostazę nervinėse ląstelėse [10]. Kadangi neuronai priklauso nuo oksidacinio fosforilinimo kaip pagrindinio energijos šaltinio, mitochondrijų funkcija yra nepaprastai svarbi atliekant tyrimus, susijusius su ND.

2.1. Alzheimerio liga

Alzheimerio liga (AD) yra labiausiai paplitusi daugiafaktorinė ND. Liga ypač pažeidžia smegenų žievę ir hipokampą. Ligos požymiai atpažįstami kaip beta amiloido (A ) ir tau baltymų sankaupos, sukeliančios atitinkamai amiloidinių plokštelių ir neurofibrilinių raizginių nusėdimą [11].

A kilęs iš amiloido pirmtako baltymo (APP), kuris gali skilti skirtingose ​​vietose ne amiloidogeniniu arba amiloidogeniniu keliu, o tau agregacija yra susijusi su jo hiperfosforilinimu [12].

Dešimtmečius trukę tyrimai parodė ryškius mitochondrijų sutrikimus AD pacientų smegenyse [13]. Todėl manoma, kad mitochondrijų disfunkcija yra ankstyvas ir ryškus AD požymis, kuris dera su sutrikusia energijos apykaita, kuri buvo akivaizdi jau prieš prasidedant ligai [14].

Šie radiniai pagrįsti fluoro-2-deoksigliukozės PET vaizdavimu, kuris rodo, kad AD sergančių pacientų hipokampe ir žievėje yra sumažėjęs gliukozės panaudojimas, palyginti su asmenimis, nesergančiais demencija [15,16].

Atsižvelgiant į tai, buvo įrodyta, kad AD sutrikusi mitochondrijų bioenergetika ir padidėjęs oksidacinis stresas [17]. Manoma, kad AD mitochondrijų disfunkcijos mechanizmai yra susiję su sutrikusia mitofagija / mitochondrijų biogeneze, sutrikusia ER ir mitochondrijų sąveika, nenormalia mitochondrijų sinteze ir dalijimosi bei aksonų transportavimo trūkumais.

Patinusių mitochondrijų su iškreiptomis kristomis kaupimasis buvo nustatytas tiek žmogaus AD atvejais, tiek transgeniniuose gyvūnų AD modeliuose [18,19]. Kita vertus, peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorių-gama koaktyvatorius-1 alfa(PGC{{5) }} ), pagrindinis mitochondrijų biogenezės reguliatorius, sumažino raišką AD pacientų ir transgeninių pelių AD modeliuose [20].

Siekiant paremti su mitochondrijomis susijusius membranos sutrikimus, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad C99, C-galo fragmentas, gautas iš APP skilimo būdu, yra su mitochondrijomis susijusiose ER membranose (MAM).

Svarbu tai, kad sergant AD padidėja C99 lygis, todėl sumažėja mitochondrijų kvėpavimas [21]. In vitro per didelė laukinio tipo arba mutantinio APP ekspresija sukėlė mitochondrijų fragmentaciją neuroblastomos ląstelėse ir pirminiuose neuronuose [22].

Pastebėtas suskaidymas buvo jautrus beta sekretazės 1 (BACE1) slopinimui, o tai rodo, kad A yra pernelyg didelis mitochondrijų dalijimasis.

Be to, mitochondrijų fragmentacijos slopinimas mitochondrijų dalijimosi inhibitoriumi 1 sumažino ekstraląstelinį amiloido nusėdimą, A 1-42/A 1-40 santykį ir užkirto kelią pažinimo trūkumo vystymuisi ūminiame AD modelyje [23].

1 paveikslas. Pagrindiniai tarpląstelinio reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybos šaltiniai ir jų konvergencija į ferroptozę generuojant H2O2. a ) Mitochondrijose ETC pagamintas superoksidas SOD2 ir SOD1 paverčiamas vandenilio peroksidu.

Citochromas C, esantis mitochondrijų IMS, gali atlikti dvejopą vaidmenį pašalindamas superoksidą arba sąveikaudamas su peroksidu ir prisidėdamas prie kardiolipino peroksidacijos.

Mitochondrijų aktyvumas, palaikydamas lipidų biosintezę, gali sustiprinti ferroptozę. (b) Per didelis baltymų perlenkimas ER padidina PDI / Ero1a aktyvumą, todėl padidėja H2O2 gamyba, kalcio nutekėjimas, NADPH oksidazės aktyvacija ir bendras ER stresas, susijęs su uždegimu. (c) Geležies perteklius, padidėjęs H2O2 lygis ir GPX4 trūkumas sukelia lipidų peroksidų kaupimąsi ir ferroptozinių ląstelių mirtį.

ACSL4 ir LPCAT3 katalizuoja PUFA įsiskverbimą į membranas ir taip jas jautrina ferroptozei. (d) Peroksisomose ROS pirmiausia susidaro riebalų rūgščių beta oksidacijos būdu, katalizuojamą ACOX.

Santrumpos: IMS-intermembranespace; ETC-elektronų transportavimo grandinė; SOD1-Cu, Zn superoksido dismutazė; SOD2-Mn superoksido dismutazė; PDI-baltymų disulfido izomerazė; ERO1a-Endoplazminio tinklo oksidoreduktazė1 alfa; NOX-NADPH oksidazė; GPX4-Glutationo peroksidazė 4; PERK-proteinkinazė RNR panaši į endoplazminę tinklinę kinazę; ATF{13}}aktyvuojantis transkripcijos faktorius 6; IRE{15}}inozitolio reikalaujantis fermentas 1; NFkB-branduolinis faktorius kappa-lengvosios grandinės stipriklis aktyvuotų B ląstelių; TRAF2-Su TNF receptoriais susijęs 2 faktorius; JNK-c-Jun N-galo kinazė. ACSL4-Acil-CoA sintetazės ilgos grandinės šeimos narys 4; LPCAT3-Lizofosfatidilcholino aciltransferazė 3; PUFA-polinesočiosios riebalų rūgštys; ACOX-acil-CoA oksidazė.

Be to, mitochondrijų pasiskirstymas AD smegenyse keičiasi dėl sutrikusio taksoninio transportavimo. Mitochondrijos mažiau dalyvauja pažeidžiamų AD piramidinių neuronų neuronų procesuose, palyginti su sveikomis kontrolėmis [24].
Atrodo, kad nenormalus mitochondrijų pasiskirstymas yra susijęs su ROS, nes padidinus antioksidanto fermento Prx1 acetilinimo lygį dėl HDAC6 deacetilazės slopinimo, buvo atkurtas sutrikęs mitochondrijų aksonų transportas, sumažėjęs ROS lygis ir Ca 2+ disbalansas AD modeliuose [25].

2.2. Parkinsono liga

Parkinsono liga (PD) yra antras dažniausiai pasitaikantis neurodegeneracinis sutrikimas, turintis daug veiksnių. Histopatologiniu lygmeniu jam būdingi tarpląsteliniai pažeidimai, pavadinti Lewy kūnais, ir paūmėjusi dopaminerginių neuronų ląstelių mirtis [26]. Panašiai kaip AD, PD gali atsirasti dėl genetinių priežasčių (šeiminės ar paveldimos) arba atsitiktinai [27].

PD priklauso sinukleinopatijoms ir jai būdinga sutrikusi alfa-sinukleino (-Syn) proteostazė, atsirandanti dėl -Syn oligomerų ir fibrilių susidarymo. In vitro -Syn tyrimai pagumburio neuronų ląstelių linijoje GT1-7 atskleidė, kad jo per didelė ekspresija sukėlė į inkliuziją panašių struktūrų susidarymą ir mitochondrijų deficitą kartu su padidėjusiu ROS kiekiu [28].

Naujausi tyrimai parodė -Syn perkėlimą į mitochondrijų matricą ir ETC komplekso I pažeidimą, dėl kurio slopinama ATP sintezė ir padidėja ROS gamyba [29].

Be to, -Syn oligomerai sumažino aksoninių mitochondrijų transportavimą indukuotuose pluripotentinių kamieninių ląstelių (iPSC) neuronuose [30]. Be to, PD paciento neuronuose buvo aptikta sutrikusi mitofagija, kuri buvo susijusi su nenormaliu Miro baltymo kaupimu [31].

Neseniai dėl -Syn susiejimo su mitochondrijomis sumažėjo mitochondrijų SIRT3 lygis ir buvo įrodyta, kad sumažėjo mitochondrijų biogenezė. Šį pokytį lydėjo sutrikusi mitochondrijų dinamika ir žymiai sumažėjęs deguonies suvartojimo greitis, rodantis mitochondrijų kvėpavimo nepakankamumą [32].

2.3. Amiotrofinė šoninė sklerozė

Amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS) yra dažniausia progresuojanti suaugusiųjų motoneuronų liga, kuriai būdinga selektyvi viršutinių ir (arba) apatinių motoneuronų mirtis. Liga sukelia savanoriškų raumenų paralyžių ir galiausiai mirtį. Mechanizmai, sukeliantys neuronų degeneraciją sergant ALS, yra plačiai tiriami, įskaitant sutrikusią motoneurono proteostazę [33].

Nors apie 90% ALS atvejų yra atsitiktiniai, 10% yra šeiminiai. Šeimos ALS atveju SOD1 geno mutacijos yra apytiksliai. 20% dominuojančių paveldimų šeiminių mutacijų, dėl kurių baltymas susilanksto ir kaupiasi.

Kita vyraujanti šeiminė ALS ir frontotemporaldemencijos priežastis yra introninis G4C2 heksanukleotido pasikartojimas 9 chromosomos atvirojo skaitymo rėmo 72-C9orf72 [34] promotoriaus srityje.

Nors padidėjusi ALS rizika dėl C9orf72 išsiplėtimo yra gerai dokumentuota, tikslūs mechanizmai, kuriais ji sukelia neurodegeneraciją, nėra visiškai nustatyti [35, 36]. Tačiau naujausi tyrimai rodo, kad sutrikusi mitochondrijų funkcija ir bioenergetinis trūkumas yra pagrindiniai su C9orf{5}}susijusio ALS patologiniai veiksniai [37,38].

ALS šeiminių formų modelių su gyvūnais tyrimai parodė tvirtus motorinių neuronų degeneracijos mitochondrijų disfunkcijos įrodymus [39–41]. Pažymėtina, kad sporadiniais ALS atvejais taip pat yra panašių mitochondrijų disfunkcijos įrodymų.

Pacientų skrodimo mėginių analizė atskleidė padidėjusį mitochondrijų tankį motoriniuose neuronuose, taip pat reikšmingai sumažintą ETC komplekso IV aktyvumą pilkojoje medžiagoje abiejuose kaklo ir juosmens stuburo smegenyse [42].

Be to, genų ekspresijos profiliavimas žmogaus sukeltų pluripotentinių kamieninių ląstelių (iPSC) motoriniuose neuronuose iš atsitiktinių ALS pacientų parodė stiprų ryšį tarp mitochondrijų funkcijų ir neurodegeneracijos [43, 44]. Tolesni sporadinių ALS pacientų, iš iPSC gautų motorinių neuronų, tyrimai parodė, kad mitochondrijų disfunkcija sergant sporadine amiotrofine šonine skleroze yra vystymosi reguliuojama [45].

2.4. Huntingtono liga

Hantingtono liga (HD) yra autosominis dominuojantis ND, kurio vidutinis amžius yra 40 metų, kuriam būdingas poliglutamino pasikartojimų išplitimas baltyme, vadinamame huntingtinu (hit). Dėl to striataliniuose ir žievės neuronuose padidėja baltymų funkcijai toksiškos savybės, sukeldamos motorinius ir pažinimo sutrikimus [46]. Daugiau nei 40 pasikartojimų yra linkę į ligą, o mažiau nei 26 yra toleruojami [47].

Yra atlikta daugybė HD modelių ir pacientų mėginių tyrimų, rodančių redokso disbalansą, kaip matyti iš padidėjusių baltymų oksidacijos ir lipidų peroksidacijos žymenų [48]. Buvo įrodyta, kad mutantinis huntingtinas (mhtt) veikia baltymų ir transkripcijos faktorių, susijusių su mitochondrijų homeostaze, funkciją.

Tai gali slopinti PGC{0}}, transkripcijos koaktyvatoriaus, kuris, kaip žinoma, reguliuoja mitochondrijų kvėpavimą ir biogenezę, ekspresiją [49]. Kiti įrodymai rodo, kad sutrikęs ETC veikimas, pasireiškiantis padidėjusiu laktato kiekiu ir sumažėjusiu II, III ir IV komplekso aktyvumu sergančių HD sergančių pacientų smegenyse [50,51].

3. Ryšys tarp ER streso ir neurouždegimo

Baltymų kaupimasis ląstelėse yra daugelio ND, įskaitant AD, PD, ALS ir HD, požymis [52]. Nors dėl tikslaus šių baltymų agregatų vaidmens neurodegeneracijos patologijoje diskutuojama, vienas iš jų pasekmių smegenyse yra endoplazmikretikulio (ER) stresas.

Fiziologinėmis sąlygomis ER yra atsakinga už baltymų sintezę, potransliacinį apdorojimą, naujai susintetintų baltymų sulankstymą ir galiausiai biologiškai aktyvių baltymų pristatymą į tinkamas tikslines vietas.

Įvairūs žalingi dirgikliai, pavyzdžiui, padidėjusi oksidacija, neuronų senėjimas ar mutacijos, gali sukelti peržengtą ER aktyvumą ir ER sutrikimą normalioje fiziologinėje būsenoje, galiausiai sukeldami ER stresą.

Norint susigrąžinti normalią fiziologinę pusiausvyrą, reikia aktyvuoti išsiskleidusio baltymo atsako (UPR) signalizacijos kelią. Jei UPR nepavyksta atkurti ląstelės vientisumo, suaktyvėja ląstelių mirties signalizacijos kaskados ir ląstelė patiria apoptozę [53].

Be to, manoma, kad ERstress ir UPR signalizacija prisideda prie ND patogenezės [54]. Jie gali paveikti uždegimą įvairiais mechanizmais, tokiais kaip ROS gamyba, kalcio išsiskyrimas iš ER, pagrindinės uždegiminio atsako transkripcijos faktoriaus branduolinio faktoriaus κB (NF-κB) reguliatoriaus aktyvinimas ir mitogeno aktyvuota proteinkinazė. MAPK), žinomas kaip JNK (JUN N-galo kinazė), ir ūminės fazės atsako indukcija [55] (1b pav.).

Lygiagrečiai ER streso sukeltas PERK signalizacijos kelias į transliacijos iniciacijos faktorių 2 (eIF2) slopina baltymų sintezę ir skatina nuo NF-κB priklausomą transkripciją dėl padidėjusio NF-κB ir IκB (branduolinio faktoriaus kappa B inhibitoriaus) santykio [56]. . Be to, esant ER stresui, IRE1 sąveika su su TNF receptoriais susijusiu faktoriumi 2 (TRAF2) gali sukelti NF-kB aktyvaciją [57,58].

Apskritai, ER streso mechanizmai, prisidedantys prie tam tikrų ND neurouždegimo ir patogenezės, nėra visiškai suprantami. Neseniai UPR ir uždegiminių takų sąveiką išsamiau apžvelgė Sprenkleet al. [59].

Priklausomai nuo ligos tipo ir konkrečios tiriamos signalizacijos molekulės, UPR manipuliacijos įvairiuose ligos modeliuose davė prieštaringų ir prieštaringų rezultatų [60]. Neseniai atliktas in vivo tyrimas parodė, kad parakvato sukeltas ER stresas sumažino nervinių kamieninių ląstelių skaičių ir padidino neurouždegimą tiek subgranulinėse, tiek subventrikulinėse zonose [61].

Be pirmiau aprašytų nenormalių uždegiminių signalų, ilgalaikis ER stresas kenkia UPR inND apsauginei funkcijai, todėl atsiranda apoptozę aktyvinantys keliai ir neurouždegiminė glia aktyvacija. Vis daugiau įrodymų rodo, kad imuninių ląstelių UPR ir neurouždegimas gali susidurti [62].

3.1. Alzheimerio liga

Dėl baltymų agregacijos, pastebėtos ligos progresavimo metu, nenuostabu, kad keli ER streso požymiai buvo parodyti tiek gyvūnų modeliuose, tiek nežmoniškuose pomirtiniuose AD mėginiuose [63]. Būdama daugiafaktorinio pobūdžio liga, AD rodo sinapsinį praradimą kartu su ER stresu ir neurouždegimu, kurie yra susiję ir koreliuoja su patologijos progresavimo sunkumu [64].

Atrodo, kad tyrimai, kuriuose naudojamas iPSCin iššifruojant ER streso ir UPR vaidmenį sergant AD, yra išsibarstę, galbūt dėl ​​nesubrendusios arba ankstyvos vystymosi fazės, kurią paprastai reprezentuoja iš iPSC sukurti modeliai. Tačiau Kondo ir kt. įrodė ER ir oksidacinį stresą iPSC gautuose neuronuose tiek šeimyniniams, tiek atsitiktiniams pacientams [65].

Be to, Oksanen ir kt. parodė, kad priešuždegiminis presenilino -1 mutantų iPSC gautų astrocitų fenotipas yra susijęs su padidėjusiu kalcio nutekėjimu iš ER, o tai yra žinomas ERstreso požymis [66]. Įdomu tai, kad naujausi tyrimai atskleidė, kad ER stresas taip pat gali stimuliuoti įgimtą imuninę apsaugą, kad apsaugotų smegenis [59, 67].

Nepaisant didelio darbo tiriant uždegimo vaidmenį sergant AD, dar nėra aiškaus atsakymo į klausimą, kaip ER stresas yra susijęs su uždegimu sergant AD [68–70].

3.2. Parkinsono liga

Daugybė tyrimų duomenų parodė ryšį tarp ER streso ir UPRin PD patologijos. Costa ir kt. [71] apibendrino dabartinius pomirtinės analizės ir in vivo bei in vitro farmakologinių ir genetinių tyrimų įrodymus.

Tačiau svarbu atsiminti, kad įrodymai tam tikru mastu yra prieštaringi. Nors baltymų disulfido izomerazės (PDI) slopinimas paprastai laikomas naudingu molekuliniu ER stresu, jis gali prieštaringai slopinti pernelyg didelį baltymų lankstymąsi ir ER stresą bei paskatinti agreguoto -Syn klirensą autofagija kaip alternatyvų skilimo būdą.

Šie atradimai rodo naują modelį, paaiškinantį ER disfunkcijos indėlį į MPP(+) sukeltą neurodegeneraciją, labiausiai paplitusią PD toksinų modelį, išryškinantį PDI inhibitorius kaip galimą ligų, susijusių su klaidingu baltymų susilankstymu, gydymą [72].

Be to, ER stresas, sukeltas mikroglijų ir sukeliantis jų neurouždegiminį fenotipą, buvo susijęs su nervinių kamieninių ląstelių sumažėjimu parakvato poveikio gyvūnų modelyje [61].

For more information:1950477648nn@gmail.com