Žarnyno mikrobiotos vaidmuo senstant ir su senėjimu susijusiems neurodegeneraciniams sutrikimams: Drosophila modelio 2 dalies įžvalgos

Epigenetinis mechanizmas taip pat prisideda prie mikrobiotos vaidmens senstant [31]. Epigenetinės modifikacijos apima DNR metilinimą, histonų modifikaciją (acetilinimą ir metilinimą) ir nekoduojančias RNR.

Pastaraisiais metais vis daugiau tyrimų parodė, kad tarp epigenetinių mechanizmų ir atminties yra glaudus ryšys.

Epigenetiniai mechanizmai reiškia genetinį mechanizmą, kuriuo genų ekspresijos būsena perduodama palikuonių ląstelėms per cheminius žymenis, tokius kaip metilinimas ir histono modifikacija, nekeičiant pačios DNR sekos. Epigenetinių mechanizmų tyrimas padėjo pagrindą suprasti daugelį žmonių ligų ir įvairių elgesio apraiškų, iš kurių viena yra atmintis.

Atmintis yra vienas iš nepakeičiamų gebėjimų mūsų kasdieniame gyvenime, kurį įgyjame mokydamiesi ir kaupdami patirtį. Žmonių ir gyvūnų atmintį gali paveikti epigenetiniai mechanizmai. Pavyzdžiui, mokymasis, atmintis, asociacija, emocinis atsakas ir kiti pažinimo procesai apima daugybę skirtingų cheminių modifikacijų procesų tipų.

Epigenetiniai mechanizmai gali pakeisti nervų aktyvumą tarp smegenų regionų, reguliuodami genų transkripcijos aktyvumą, taip paveikdami atminties formavimąsi ir saugojimą. Tyrimai parodė, kad kai kurie metilinimo ir histono modifikavimo fermentai gali reguliuoti atminties ir su mokymusi susijusių genų ekspresiją. Todėl išsamūs epigenetinių mechanizmų tyrimai padės mums geriau suprasti atminties formavimąsi ir išsaugojimą.

Be to, atminties formavimo ir išsaugojimo proceso metu ženkliai sustiprėja sinapsinis ryšys tarp neuronų. Epigenetiniai mechanizmai gali skatinti atminties sinapsių susidarymą ir stabilizavimą reguliuodami sinapsinę funkciją. Vietinė neuronų metilinimo būsena taip pat gali turėti didelį poveikį vidinei aplinkai, mokymuisi ir ankstyvųjų rūšių evoliucijai.

Apibendrinant galima teigti, kad epigenetiniai mechanizmai atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį reguliuojant atminties formavimąsi ir išsaugojimą, o tai suteiks naujų galimybių atminties ligoms gydyti ir geriau skatins mūsų atmintį, kad būtų pasiektas didesnis potencialas. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti mūsų atmintį, nes Cistanche deserticola yra tradicinė kinų medicina, turinti daug unikalių poveikių, vienas iš jų – gerinti atmintį. Cistanche deserticola veiksmingumą lemia įvairios joje esančios veikliosios medžiagos, įskaitant tanino rūgštį, polisacharidus, flavonoidinius glikozidus ir kt. Šie ingredientai gali įvairiais būdais skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite žinoti 10 būdų, kaip pagerinti atmintį

Histono demetilazė KDM5 yra atsakinga už histono H3K4me3 demetilinimą ir reguliuoja transkripciniu požiūriu aktyvių genų genų ekspresiją [32]. Viso kūno ar žarnyno specifinis KDM5 sutrikimas pažeidžia žarnyno epitelio barjerą ir sumažina rūšių skaičių žarnyno mikrobiotoje.

KDM5 mutantinės musės demonstruoja daug trumpesnę gyvenimo trukmę [33]. KDM5 mutacija Drosophila padidina proteobakterijų kiekį ir sumažina Firmicutes lygį.

Užsakymų lygiu dominuoja Sphingomonadales, Enterobacteriales ir Xanthomonadales, o Lactobacilales, Bacteroidales ir Bifidobacteriales KDM5 mutantinėse muselėse yra mažiau.

Gydymas antibiotikais sustiprina, o gydymas probiotikais L. plantarum L168 gelbsti šiuos fenotipus. RNR sekos nustatymas atskleidžia svarbų KDM5 vaidmenį aktyvuojant IMD kelią ir gaminant pasroviui veiksnius, įskaitant diptericiną A (DptA), ataciną-B (AttB) ir peptidoglikano atpažinimo baltymo LC (PGRP-LC-RE) RE izoformą. 32].

Šie tyrimai rodo, kad mikrobiota gali būti reguliuojama ir veikia kartu su epigenetiniais mechanizmais senėjimo procese.

2.4. Antisenėjimo terapija, nukreipta į mikrobiotą Drosofiloje

Lygiagrečiai su senėjimo mikrobiotos molekulinių mechanizmų tyrimais, mokslininkai yra skirti nustatyti senėjimą stabdančius vaistus, nukreiptus į mikrobiotą, naudojant Drosophila modelį (1 lentelė).

Karagenino oligosacharidas (CAO), gautas iš jūros raudonųjų dumblių, efektyviai pagerino ilgaamžiškumą, judrumą ir vaisingumą, padidindamas žarnyno mikrobiotos įvairovę ir Commensalibacter gausą Drosophila patinų organizme [34].

Agaro oligosacharidas (AOS) yra jūrinis prebiotikas, skatinantis ilgaamžiškumą ir sveikatą. Drosofilamodelyje AOS ne tik reikšmingai suaktyvina su žarnyno imunine sistema susijusius IMD kelius, bet ir padidina gyvenimo trukmę bei atsparumą oksidaciniam stresui [35].

AOS žymiai sumažina senyvo amžiaus Drosophila mikrobiotos įvairovę. Tarp dominuojančių žarnyno mikrobų Gluconobacter gausa nuo 28,99% iki 69,18%, o Lactobacillus ir Acetobacter yra daug mažesni.

Vandeniniai furbelow ekstraktai (rudieji dumbliai, Saccorhiza polyschides) taip pat gali padidinti mikrobiotos rūšių turtingumą ir pailginti gyvenimo trukmę, ypač riebios ir sausros dietos [36].

Gliukomanano hidrolizatai (GMH) gaunami iš Amorphophallus konjac augalo šaknų. Nustatyta, kad GMH pailgina gyvenimo trukmę ir didina Drosophila žarnyno mikrobiotos gausą, o ne įvairovę [37].

Inulinas yra raugintos maistinės skaidulos, esančios vaisiuose, daržovėse ir žolelėse. Inulinas pailgina tik musių patinų gyvenimo trukmę, paveikdamas žarnyno mikrobiotą. Lactobacilaceae yra dominuojantys musių patinai, laikantys standartinį racioną, o Streptococcaceae yra praturtinti patinuose, maitinamuose insideulinu [38].

Be sacharidų, ursolio rūgštis (UA), natūralus triterpenoidas, yra naudingas Drosophila patinų gebėjimui lipti ir gyvenimo trukmei [39]. UA paveikė bakterijų sudėtį ir mikrobiotos populiacijos pasiskirstymą. Aktinobakterijos yra phyla, demonstruojančios reikšmingus gausos skirtumus po UA papildymo.

Pailgėjusi gyvenimo trukmė ir judėjimas išnyksta, kai Drosophila auga akseninėmis sąlygomis, o tai patvirtina, kad senėjimą stabdantis UA poveikis priklauso nuo žarnyno mikrobiotos. Tie patys stebėjimai taip pat aptikti dėl litocholio rūgšties (LCA), antrinės tulžies rūgšties, kurią žarnų mikrobiota gamina iš pirminių tulžies rūgščių. Antibiotikai slopina jų teigiamą poveikį gyvenimo trukmei [40].

„Kas tavęs nenužudo, padaro tave stipresniu“. Apdorojimas mažomis oksidantų dozėmis lervos stadijoje, įskaitant tret-butilo hidroperoksidą (tBH) ir parakvatą, padidina Drosophila gyvavimo trukmę [41]. Mechanizmo tyrimas atskleidžia, kad jie sumažina A.

acto, Komagataeibacterhaptics ir Acetobacteraceae, o ne Lactobacillus rūšys žarnyne. G418, antibiotikas, nukreiptas į A. aceti ir praturtinantis L. plantarum, taip pat skatina ilgaamžiškumą.

Naudingas poveikis gali būti toliau perduodamas kitai kartai. Tolesni eksperimentai rodo, kad A. acto rūgštis aktyvina IMD kelią ir žarnyno disfunkciją senėjimo metu, o tai panaikinama gydant BDH.

Be cheminio apdorojimo, įtakos turi ir fiziniai veiksniai, tokie kaip matoma šviesa. Apdorojimas 12 h šviesa ir 12 h tamsu, naudojant 600 lx ir 100 lx intensyvumo šviesos diodus, žalia šviesa (550 ± 68 nm), o ne mėlyna šviesa (457 ± 30 nm) arba raudona šviesa (675 ± 75 nm) prailgina Drosophila gyvenimo trukmę [42].

Doksiciklinas (DOX), cheminė medžiaga, stabdanti bakterijų kiekį ir įvairovę, panaikino žalios šviesos senėjimą stabdantį poveikį. Ateityje neinvazinė terapija, pagrįsta fizine stimuliacija, gali būti sukurta mitybos ir senėjimo sutrikimų gydymui.

Nors anti-senėjimo intervencijos tyrimai sparčiai progresuoja, reikia pažymėti, kad keli tyrimai rodo tik mikrobiotos įvairovės ir (arba) gausos pokyčius kartu su gyvenimo trukmės pailgėjimu po gydymo [34–38].

Reikėtų atlikti tolesnius eksperimentus, kuriuose naudojama akseninė kultūra, gydymas antibiotikais ir mikrobų populiacijų pakartotinis įvedimas, siekiant išsiaiškinti, ar šių terapinių metodų senėjimą stabdantis poveikis priklauso nuo nukreipimo į mikrobiotą.

3. Žarnų mikrobiota Drosophila AD modelyje

3.1. Mikrobiota žmogaus AD

Alzheimerio liga (AD) yra dažniausia senų žmonių demencijos priežastis [43]. Patologiniai AD požymiai yra amiloido plokštelė, tau baltymo hiperfosforilinimas ir neuronų praradimas [44].

Tau yra su mikrovamzdeliais susijęs baltymas ir gali būti hiperfosforilintas sergantiesiems AD, o tai veda prie jo agregacijos į raizginius. Amiloidas (A ) gaunamas nuosekliai apdorojant APP BACE ir sekretazėmis.

Perteklinė A gamyba arba nepakankamas klirensas sukelia senatvinių apnašų susidarymą. APP ir PS1/2 mutacijos dažniausiai nustatomos sergant ankstyva šeimine Alzheimerio liga (FAD). Tačiau, kadangi dauguma AD atvejų yra atsitiktiniai ir vėlyvieji, etiologija vis dar sunkiai suprantama.

Pranešama, kad 85% demencija sergančių pacientų turi pakitimų žarnyno mikrobiotoje [45]. Žarnyno mikrobiotos įvairovė labai sumažėja AD sergantiems pacientams [46].

Sumažėja Bacteroides, Lachnospiraceae, E. rectale Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes ir Bifidobacterium, o Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes žymiai padaugėja [46–49].

Įrodyta, kad EscherichiaShigella, Odoribacter splanchnicus ir Klebsiella pneumonija yra susijusios su uždegiminėmis būsenomis, o Butyrivibrio ir Eubacterium turi priešuždegiminį poveikį. Padidėjęs Bacteroides paplitimas yra susijęs su lengvu kognityviniu sutrikimu (MCI) [50] stacionaro demencija.

Buvo sukurti keli Drosophila modeliai, siekiant išsiaiškinti pagrindinius AD mechanizmus, įskaitant elav-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP modelis, elav-Gal4; UASA 42 modelis ir GMR-A 42 modelis, kuris palengvina mikrobiotos indėlio į AD patogenezę tyrimus.

3.2. elav-Gal4;UAS-BACE/UAS-APP modelis

Elav-Gal4 linija pan-neuroniškai ekspresuoja variklį Gal4 pagal elav geno promotorių. Kai jie susikerta su UAS-BACE/UAS-APP linija, gautas F1 skrenda su genotipu left-Gal4; UAS-BACE / UAS-APP gamina A smegenyse ir demonstruoja neurodegeneracijos fenotipus.

Kefyras yra natūralus probiotinis gėrimas, kurį sudaro Lactobacillus kefiranofaciens (21,96%), Lactobacillus kefiri (0,2%), Acetobacter fabarum (0,17%), Lactococcus lactis (0). {8}}04 %) ir Rickettsiales (0,001 %) [51].

Kefyru gydomi AD, tokie kaip Drosophila, rodo geresnę gyvenimo trukmę ir gebėjimą lipti, palyginti su grupe, gydoma vandeniu ar pienu. Skysčio-skysčio padalijimas kefyro metabolitus padalija į keturias didėjančio poliškumo frakcijas: heksaną (Hex), dichlormetaną (DCM), etilo acetatą (EtOAc) ir n-butanolį (But-OH).

Visos frakcijos pagerina laipiojimo gebėjimą ir į AD panašius vakuolinius pažeidimus, o EtOAc (0.5 mg/mL) ir ButOH (0.5 mg/mL) frakcijos prailgina į AD panašios Drosophila gyvavimo trukmę.

GC-MS analizė nustato 117 junginių, kuriuos dalijasi visos frakcijos, įskaitant trumposios grandinės riebalų rūgštis (SCFA), kurios yra sumažintos AD Drosophila ir pelėse. Sinbiotinę kompoziciją galima gauti derinant probiotines kompozicijas (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) ir Bifidobacteria longum spp.

infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) ir 0,5 % TFLA (augalų polifenolio ekstrakto iš virškinamojo trakto toniko Triphala) miltelių [52].

Sinbiotinis gydymas pagerina neurodegeneraciją, įvertintą pagal išgyvenamumą, judrumą, A kaupimąsi ir acetilcholinesterazės (ACh) aktyvumą. Mechanizmo tyrimas atskleidė, kad sinbiotinis gydymas sumažina Drosophila insulino tipo peptido (dip)2, dilp3 ir INR ekspresiją ir padidina transkripcijos faktoriaus dFOXO reguliavimą ADflies insulino signalizacijoje.

Įgimto imuninio faktoriaus dvigubos oksidazės, IMD ir IMD pasroviui faktorių (į citokinus panašus imuninis mediatorius Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) reguliavimas AD muselėms panaikinamas maitinant sinbiotiku.

Gydymas sinbiotikais taip pat sumažina bendrųjų oksidantų ir lipidų peroksidacijos (LPO) kiekį bei gelbsti ETC kompleksų aktyvumą. Naudingas sinbiotinio maitinimo poveikis priklauso nuo PPAR, kaip įrodo bisfenolio A diglicidilo eteris (BADGE), gydymas PPAR antagonistu.

3.3. GMR-A 42 modelis

Kai UAS-A 42 mergelės bus sukryžmintos su stiklo multimero reporter-Gal4 (GMR-Gal4) patinais, palikuonys parodys grubų akių fenotipą kaip neurodegeneraciją. Jis plačiai naudojamas atliekant su AD susijusių mechanizmų atrankos tyrimus.

GMR-A 42 musių akių apsigimimus dažniausiai gali panaikinti Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillusparacasei 0291 ir Lactobacillus plantarum DR7 (DR7), kartu sumažėjęs Wolbachia ir padidėjęs Stenotrophomonas bei Acetobamicbio gausumas [4]5,5,5.

PICRUSt analizė, priemonė prognozuojamoms funkcinėms metagenomoms sukurti, rodo, kad Wolbachia teigiamai koreliuoja su neurodegeneracija, pvz., Parkinsono, Hantingtono ir Alzheimerio ligomis, o Stenotrophomonas ir Acetobacter turi priešingą poveikį.

For more information:1950477648nn@gmail.com