Žarnyno mikrobiotos ir šeimininko imuniteto skersinis pokalbis: poveikis uždegimui ir imunoterapijai (2)

7.2. Virškinimo trakto infekcijos

Priklausomai nuo konteksto, žarnyno mikrobiota gali apsaugoti šeimininką arba padidinti užsikrėtimo nuo egzogeninių patogenų riziką. Mikrobiomo, kaip apsauginės jėgos, vaidmenį patvirtina tyrimai, rodantys, kad nesubrendusios naujagimių mikrobiomos yra jautresnės patobiontų invazijai [222]. Yra keletas skirtingų mechanizmų, kuriais kommensalai gali užkirsti kelią patogenų kolonizacijai ir apsisaugoti nuo infekcijų, įskaitant konkuravimą dėl išteklių, bakteriofagų išskyrimą ir antimikrobinių metabolitų gamybą [237–241]. Priešingai, buvo įrodyta, kad mikrobiomų metabolitai, tokie kaip 4-metilbenzenkarboksirūgštis, 3,{5}}dimetilbenzenkarboksirūgštis, heksano rūgštis ir heptano rūgštis, padidina storosios žarnos epitelio pažeidimus, kaip matyti iš enterohemoraginės E. coli. vargonų ant lusto modelyje [223]. Be to, supernatantas, paimtas iš komensalinės Escherichia albertii, taip pat gali padidinti viduriuojančių E. coli rūšių virulentiškumą, todėl gali padidėti TLR{10}}tarpininkaujantis IL-8 ir bendras padidėjęs priešuždegiminis atsakas, kurį sukelia žarnyno ląstelės šeimininkės. [242]. Tam tikrų komensalų buvimas ir mikrobiomų sudėties pokyčiai yra susiję su tokių organizmų kaip Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, vankomicinui atsparių Enterococcus spp. ir Citrobacter rodentium jautrumu infekcijoms [238,239,241,243]. Vienas geriausių pavyzdžių yra CDI, kai įgimtas imunines ląsteles stimuliuoja C. difficile toksinai per uždegimo ir TLR4, TLR5 bei nukleotidus surišančio oligomerizacijos domeno turinčio baltymo 1 (NOD1) signalizacijos kelius [246,247]. Daugybė priešuždegiminių citokinų (tokių kaip interleukinas (IL)-12, IL-1, IL-18, gama interferonas (IFN-) ir naviko nekrozės faktorius (TNF)) ir chemokinai Vėliau gaminami (MIP-1a, MIP-2 ir IL-8), todėl padidėja gleivinės pralaidumas, padidėja putliųjų ląstelių degranuliacija, epitelio ląstelių mirtis ir neutrofilinė infiltracija [248] . Svarbu tai, kad CDI dažniausiai atsiranda dėl antibiotikų sukelto žarnyno mikrobiotos sutrikimo [249]. Naikinant naudingas bakterijas žarnyne tam tikrais antibiotikais, ypač klindamicinu, C. difficile gali klestėti [250], dėl ko išsivysto kolitas ir vėlesnis viduriavimas [251,252]. Be žarnyno mikrobiotos disbiozės, imuninių ląstelių populiacijos, tokios kaip Th17- ir IL-17- ekspresuojančios ląstelės, gali skatinti pasikartojančią CDI [253]. Palyginti, IL{48}}aktyvuoti ILC gali užkirsti kelią CDI [254]. Kadangi žarnyno mikrobiotos išeikvojimas yra pagrindinė CDI priežastis, mikrobus atkuriančios intervencijos gali būti terapinės vertės. Prebiotikai, tokie kaip maistinės skaidulos ir jų fermentuoti šalutiniai produktai, ty SCFA, yra galimi CDI gydymo būdai. Pavyzdžiui, maistinės skaidulos, tokios kaip pektinas, galėjo atkurti žarnyno mikrobiotos eubiozę (žymima padidėjusiu Lachnospiraceae ir sumažėjusiu Enterobacteriaceae) ir palengvinti uždegimą po C. difficile sukelto kolito [255]. Panašiai buvo nustatyta, kad butiratą gaminanti bakterija Clostridium butyricum apsaugo nuo CDI, padidindama neutrofilų, Th1 ir Th17 ląstelių skaičių ankstyvoje infekcijos fazėje; tai nepriklauso nuo GPR43 ir GPR109a signalizacijos [256]. Kaip minėta 6.2 skyriuje, CDI gali veiksmingai gydyti FMT [152]. FMT taip pat patvirtina ankstesnis tyrimas, kuris parodė, kad mikrobų ekosistemos terapinis preparatas, susidedantis iš 33 bakterijų padermių, išskirtų iš žmogaus išmatų, gali gydyti antibiotikams atsparų C. difficile kolitą [257]. Pažymėtina, kad panašūs stebėjimai buvo pastebėti, kai mikrobiologinis ekosistemos terapinis preparatas buvo taikomas Salmonella typhimurium infekcijai [258]. Šiose išvadose pabrėžiama, kad norint užkirsti kelią infekcijai ir kovoti su ja, būtina tinkamai modifikuoti žarnyno mikrobiotą ir imuninį atsaką.

cistance-gydykite vidurių užkietėjimą

7.3. Uždegiminės žarnyno ligos

Uždegiminės žarnyno ligos (IBD) išsivysto dėl įvairių veiksnių, tokių kaip aplinka, žarnyno mikrobai, imuninė sistema ir genetiniai veiksniai, defektų. IBD apima lėtinį GIT uždegimą. Krono liga (CD) ir opinis kolitas (UC) yra dvi skirtingos klinikinės IBD būklės, pagrįstos histopatologiniais požymiais, ligos vieta GIT ir simptomais [259]. Sergant IBD, mukolitinės bakterijos ir patogeninės bakterijos ardo gleivinės barjerą ir padidina patogenų invaziją į giliuosius žarnyno audinius [224,260–262]. Žarnyno mikrobiotos sudėties pokyčiai buvo labai susiję su IBD vystymusi ir progresavimu. IBD sergantiems pacientams sumažėjo Firmicutes populiacijos ir daugėja proteobakterijų, bakteroidų, enterobakterijų ir bilofilų [263–265]. Be to, daugelis priešuždegiminių bakterijų rūšių yra padengtos IgA, kaip matyti iš IBD sergančių pacientų ir kolito pelių modelių [266, 267]. Remiantis įrodymais, kad pelės be bakterijų yra apsaugotos nuo kolito, žarnyno mikrobai atlieka tiesioginį vaidmenį IBD vystymesi [268]. Tai patvirtina atradimas, kad IBD pelių žarnyno mikrobų implantavimas į peles, kuriose nėra bakterijų, pastarajai grupei sukėlė IBD [268]. Panašiai patelės, turinčios IBD, gali iš esmės perduoti „IBD mikrobiotą“ palikuonims, kurių jaunikliai turi mažesnę mikrobų įvairovę ir mažiau klasės perjungtų atminties B ląstelių ir Treg ląstelių storojoje žarnoje [269]. Tvirtas ryšys tarp mikrobiotos ir IBD paskatino metagenominius metodus, padedančius geriau nustatyti diagnostinius ir terapinius tikslus [270]. FMT siūlomas kaip galimas gydymo būdas, kai buvo nustatyta, kad gydytiems UC pacientams yra padidėjęs išmatų kiekis, kuris atitiko mažiau ROR t + Th17 ląstelių ir daugiau Foxp3+ CD4+ Treg ląstelių [166]. Manoma, kad SCFA skyrimas taip pat yra galimas gydymas IBD sergantiems pacientams [271]. Patvirtinantys įrodymai apima butirato sukeltą priešuždegiminių neutrofilų atsakų, ty NET, slopinimą kolitinėse pelėse [272]. Yra prieštaringų pranešimų apie tai, ar maistinės skaidulos, SCFA pirmtakas, gali būti naudinga intervencija IBD sergantiems pacientams. Viena vertus, nustatyta, kad specifinis kelių skaidulų mišinys kovoja su žarnyno uždegimu padidindamas IL-10 ir Trego ląsteles [273]. Priešingai, mūsų tyrimų rezultatai rodo dichotomiją prebiotinių skaidulų reakcijose kolitinėms pelėms, kai pektinas gali palengvinti uždegimą, palyginti su inulinu, o tai apsunkino ligos patologiją [274]. Be to, mūsų tyrimas parodė, kad butiratas gali būti žalingas mikrobų metabolitas, padidindamas NLRP3 uždegiminius signalus [274]. Probiotinis kokteilis, palyginti, sumažino uždegimą, perkeldamas žarnyno mikrobiotą į priešuždegiminį profilį, apimantį Akkermansia ir Bifidobacterium [275]. Šios išvados kartu rodo, kad norint suprasti prebiotinius pluoštus ir SCFA IBD, reikia atlikti daugiau tyrimų prieš juos įdiegiant klinikose. Be SCFA, su IBD yra susijusios ir antrinės tulžies rūgštys. Nustatyta, kad DCA sukelia žarnyno uždegimą [276 277]. Iš dalies taip gali būti dėl tulžies rūgšties sukeliamo Paneth ląstelių funkcijos slopinimo [278]. Tačiau su cholecistektomija susijusios antrinės tulžies rūgštys, įskaitant DCA, palengvino pelių kolitą, slopindamos monocitų / makrofagų prisitraukimą [279]. Be to, UDCA taip pat gali sumažinti kolito sunkumą, nes neleidžia prarasti Clostridium klasterio XIVa ir padidina A. muciniphila gausumą [280]. Įvairus tulžies rūgščių poveikis gali būti susijęs su jų chemine struktūra ir potencialiomis konjuguotomis dalimis. Pavyzdžiui, sulfatinės antrinės tulžies rūgštys gali turėti stipresnį priešuždegiminį poveikį, palyginti su nekonjuguotomis rūgštimis, kaip matyti IBD sergantiems pacientams [281]. Žinoma, norint suprasti tulžies rūgšties profilį IBD sergantiems pacientams ir nustatyti kiekvienos rūšies tulžies rūgšties priešuždegiminį arba priešuždegiminį poveikį, būtina atlikti daugiau metabolominių profilių. Apskritai atrodo, kad ir SCFA, ir antrinės tulžies rūgštys žarnyne turi priešuždegiminį poveikį (1A, B pav.). Pastaraisiais metais buvo nustatyti keli jautrumo genai, didinantys IBD riziką. Dabartiniai tyrimai yra orientuoti į idėją, kad genetinis polinkis, disbiozė ir aplinkos veiksniai, tokie kaip antibiotikai, kartu veikia IBD. Nukleotidus surišantis oligomerizacijos domeną turintis baltymas 2 (NOD2, imunologinis tarpląstelinis atpažinimo baltymas) identifikuoja tarpląstelinį muramilo dipeptidą (MDP), neatskiriamą bakterijų ląstelių sienelių komponentą [282]. Praradus NOD2 funkciją, sutrinka TLR{54}}tarpininkaujamos NF-κB aktyvacijos slopinimas, dėl to atsiranda pernelyg aktyvus Th1 atsakas ir susilpnėja imunologinė tolerancija mikrobams [282]. Be to, keli kiti genai, didinantys jautrumą IBD, įskaitant su autofagija susijusį 16-, pvz., 1 (ATG16L1), kaspazės įdarbinimo domeno turintį baltymą 9 (Card9) ir C tipo lektino domeno šeimos 7 narį A (CLEC7A) , sutrikdo T ląstelių atsaką ir sukelia žarnyno mikrobiotos disbiozę, taip pat prisidedančią prie IBD [283–285]. Būsimi tyrimai turėtų ištirti, ar genuose yra vieno nukleotido polimorfizmų, susijusių su mikrobų metabolitų gamyba IBD sergantiems pacientams.

Cistanche tubulosa privalumai- stiprinti imuninę sistemą

7.4. Kolorektalinė karcinoma (CRC)

Vis daugiau literatūros rodo, kad mikrobiota turi įtakos vėžio vystymuisi ir progresavimui. Tais atvejais, kai imuninė sistema vystosi netinkamai, žarnyno mikrobiotos disbiozė tampa didele rizika, o kai kurių mikrobų išplitimas gali sukelti mutageninių toksinų gamybą [286]. Šie genotoksinai apima Bacteroides fragilis toksiną (Bft), citoletalinį išsipūtimą sukeliantį toksiną (CDT) ir kolibaktiną [225]. Tačiau jie išryškina tik nedidelį su bakterijomis susijusių toksinų skaičių, kur reikia daugiau tyrimų, kad būtų galima nustatyti ir suprasti kancerogeninį potencialą, esantį viso žarnyno mikrobų plote [225]. Adenomatiniai ir dantyti polipai yra du ikivėžiniai pažeidimai, kurie dažnai progresuoja iki kolorektalinio vėžio (CRC). Pacientams, sergantiems adenoma, išmatose padaugėja kelių rūšių, įskaitant Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium ir Bacteroidetes, o pacientams, kuriems yra dantyti polipai, padidėjo taksonų Fusobacteria ir Erysipelotrichia klasės [226]. Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) apibūdinamas kaip svarbus mikrobas CRC progresavimui [287,288]. F. nucleatum skatina TLR4 signalizaciją ir E-kadherino/-katenino signalizaciją, galiausiai suaktyvindamas NF-κB ir sumažindamas miR-1322 ekspresiją [289]. Reguliuojančios mikro-RNR, tokios kaip miR-1322, gali tiesiogiai reguliuoti CCL20, citokino, skatinančio CRC metastazes, ekspresiją [287]. Kitoje literatūroje nurodoma, kad F. nucleatum adhezinas A (FadA) yra pagrindinis virulentiškumo veiksnys, leidžiantis F. nucleatum prilipti, įsiskverbti ir ardyti storosios žarnos epitelį [227]. Visai neseniai vienas tyrimas parodė, kad F. nucleatum gali skatinti CRC, slopindamas priešnavikinį imunitetą, aktyvindamas slopinančius receptorius CEACAM1 ir TIGIT1, kurie sumažina NK ir T ląstelių reguliavimą [290]. Taip pat buvo įrodyta, kad F. nucleatum padermė Fn7-1 apsunkina CRC vystymąsi, padidindama Th17 atsaką [74]. Šie F. nucleatum atradimai kelia nerimą, nes tai yra SCFA gaminanti bakterija [291], o SCFA apskritai buvo pabrėžta kaip galimas daugelio uždegiminių ligų gydymo būdas. F. nucleatum daugiausia gamina acetatą ir butiratą, kur neseniai buvo pasiūlyta, kad F. nucleatum indukuoja Th17 per laisvųjų riebalų rūgščių receptorių 2 (FFAR2), SCFA receptorių [74]. Tačiau FFAR2 praradimas pelėms padidino naviko bakterijų kiekį ir per daug suaktyvino DC, galiausiai paskatindamas T ląstelių išsekimą [292]. Be to, nustatyta, kad maistinių skaidulų butiratas mažiau metabolizuojamas CRC ląstelėse dėl Warburgo efekto, todėl jis gali veikti kaip HDAC inhibitorius ir skatinti su apoptoze susijusių genų acetilinimą [293]. Šiose išvadose pabrėžiama, kad patologinis F. nucleatum poveikis gali būti nepriklausomas nuo SCFA, tačiau norint nustatyti šią galimybę, reikalingi tolesni tyrimai. Kitas siūlomas CRC vystymosi mechanizmas rodo, kad per didelis cukrų, baltymų ir lipidų suvartojimas su maistu gali paskatinti tulžį tolerantiškų mikrobų augimą, o tai padidina antrinių tulžies rūgščių, tokių kaip DCA ir LCA, ir šalutinių produktų gamybą. pavyzdžiui, vandenilio sulfido. Pernelyg didelis antrinių tulžies rūgščių kiekis yra genotoksiškas ir gali sukurti priešuždegiminę aplinką, kuri gali paskatinti CRC vystymąsi [226]. Visų pirma, DCA gali stimuliuoti žarnyno kancerogenezę, aktyvindama nuo epidermio augimo faktoriaus receptorių priklausomą metaloproteazės ADAM-17 išsiskyrimą [294].

cistance-gydykite vidurių užkietėjimą

DCA taip pat suaktyvina -katenino signalizaciją [295] ir skatina piktybines transformacijas Lgr5- (Lgr5+) ekspresuojančiose vėžio kamieninėse ląstelėse [296], kad CRC augtų ir būtų invazinis. Tačiau bakterijų, susijusių su antrine tulžies rūgščių gamyba, ty Clostridium klasteris XlVa, reikšmingai sumažėjo IBD sergantiems pacientams, o tai lydėjo sumažėjusi pirminių tulžies rūgščių transformacija į antrinę [297]. Be tulžies rūgščių, žarnyno mikrobų metabolitas folatas gali pabloginti CRC patogenezę, sukeldamas AhR signalizaciją ir padidindamas Th17 lygį [298]. Panašiai kaip ir SCFA, reikia atlikti daugiau tyrimų, kad būtų galima nustatyti galimą žarnyno mikrobiotos tulžies rūgščių auglį skatinantį poveikį. CRC yra skirtingų nuo mikrobiotos priklausomų imunologinių atsakų. Kalbant apie įgimtą imuninį atsaką, A. muciniphila praturtinimas palengvino M1 makrofagų poliarizaciją priklausomai nuo NLRP3-, o tai slopino gaubtinės žarnos auglių susidarymą [299]. Taip pat žarnyne prilipusi E. coli gali padidinti IL{15}}gaminančius makrofagus, o tai riboja žarnyno uždegimą ir auglių susidarymą [300]. Kalbant apie adaptyvųjį imunitetą, mikrobų disbiozė hiperstimuliuoja CD8+ T ląsteles, skatindama lėtinį uždegimą ir ankstyvą T ląstelių išsekimą, o tai prisideda prie gaubtinės žarnos naviko jautrumo [301]. Žarnyno vėžio ląstelės taip pat gali reaguoti į mikrobiotą, skatindamos nuo kalcineurino priklausomą IL-6 sekreciją, kuri skatina naviko ekspresiją koinhibitorinėse molekulėse B7H3/B7H4, kurios mažina priešnavikines CD8+ T ląsteles [302]. Palyginimui, Helicobacter hepaticus įvedimas sukėlė T folikulų pagalbines ląsteles, kurios atkūrė priešnavikinį imunitetą pelės CRC modelyje [303]. Palyginti su makrofagais ir Th17 ląstelėmis, δ T ląstelės ir nuolatinės atminties T ląstelės buvo aptiktos mažesniu dažniu CRC pacientų gaubtinės žarnos audinyje [60]. Būtų įdomu ištirti, ar būtų galima sukurti imuninių ląstelių skydelį ankstyvai CRC diagnozei.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

7.5. Kepenų ląstelių karcinoma (HCC)

Hepatoceliulinė karcinoma (HCC), labiausiai paplitęs pirminis kepenų vėžys, yra ketvirta pagrindinė mirtingumo nuo vėžio priežastis visame pasaulyje [304]. Pagrindinė HCC patogenezės etiologija kyla dėl jau esamų kepenų ligų, tokių kaip nealkoholinė riebiųjų kepenų liga (NAFLD) ir steatohepatitas, kurios sukelia cirozę [305]. Tai dar labiau apsunkina kiti NAFLD pacientų susirgimai, įskaitant atsparumą insulinui, nutukimą ir medžiagų apykaitos sutrikimus, kurie dar labiau skatina kepenų uždegimą ir naviko atsiradimą per IL-6 ir TNF- [306]. Kepenys yra „pirmoji stotelė“ veniniam kraujui, ateinančiam iš žarnyno, todėl jos yra pažeidžiamos žarnyno mikrobiotai dėl mikrobų perkėlimo per žarnyno ir epitelio barjerą arba kontaktuojant su absorbuotais mikrobų metabolitais [307]. Pirmiau minėtas gerai žinomas žarnyno mikrobiotos disbiozės poveikis, įskaitant žarnyno barjero sutrikimą, mikrobų perkėlimą į kraują ir vėlesnius uždegiminius imuninius atsakus, sukeliančius PRR, pvz., LPS, yra stipriai susiję su NAFLD patogeneze. kepenų cirozė ir HCC [228,307]. Nors ilgą laiką buvo manoma, kad žarnyno mikrobiotos disbiozė yra prieš HCC vystymąsi, šis priežastinis ryšys nebuvo nuodugniai ištirtas iki šiol. Behary, Raposo ir kt. neseniai, prieš HCC progresavimą, nustatė, kad žarnyno mikrobiotos disbiozė yra kartu su ankstyvu kepenų pažeidimu, po kurio atsiranda nuo LPS priklausomas Th1- ir Th{13}}sukeliamas citokinų atsakas [308]. Tolesnis tyrimas turėtų nustatyti, ar žarnyno mikrobiotos disbiozė yra kepenų pažeidimo prieš HCC priežastis ar pasekmė. Pacientams, sergantiems su NAFLD susijusiu HCC, padidėjo Enterobacteriaceae ir Streptococcus, sumažėjo Akkermansia, kartu su padidėjusiu uždegiminių mediatorių, tokių kaip CCL3, CCL4, CCL5, IL-8 ir IL-13, lygis. 309]. Naujausiame tyrime nustatyta, kad pacientams, sergantiems cirozės sukelta HCC, sumažėjo SCFA gaminančių bakterijų gausa ir padaugėjo LPS gaminančių bakterijų, tačiau nėra reikšmingų žarnyno mikrobiotos disbiozės požymių sergant kitomis kepenų ligomis, tokiomis kaip hepatitas C, hepatitas B arba alkoholinės kepenys. liga [310]. Tačiau apskritai reikėtų pažymėti, kad pakitusios mikrobų populiacijos, pastebėtos atliekant kelis tyrimus, neatitinka viena kitos [309, 311–313]. Be to, nors paprastai manoma, kad žarnyno mikrobų gaminami SCFA turi daug naudos žmonėms, neseniai buvo atrasta, kad inulinas, SCFA butirato pirmtakas, gali paskatinti genetiškai pakeistų disbiotinių pelių progresavimą į HCC [229]. Kiti tyrimai buvo skirti mikrobų metabolitų poveikiui HCC. Pavyzdžiui, riebi dieta paskatino gramteigiamų organizmų, gaminančių antrines tulžies rūgštis, ty DCA, augimą žarnyne [230]. DCA gali veikti kartu su lipoteiko rūgštimi, kad suaktyvintų TLR2 ir vėliau sumažintų priešnavikinį imunitetą, sukurdamas mikroaplinką, palankią HCC vystymuisi [314, 315]. Apskritai, atrodo, kad žarnyno mikrobiotos metabolitai gali turėti įtakos kepenims.

7.6. Širdies ir kraujagyslių ligos

Širdies ir kraujagyslių liga (ŠKL) yra labai susijusi su metaboliniu sindromu, būkle, susijusia su daugybe tarpusavyje susijusių ligų – daugiausia aterosklerozės, NAFLD, hipertenzijos ir II tipo cukrinio diabeto (TIIDM), kurie atsiranda dėl lėtinio, žemo laipsnio uždegimo [316]. . Daugelis ląstelių, turinčių didelį metabolinį aktyvumą, pavyzdžiui, parenchiminės ląstelės kepenyse ir kasoje, adipocitai ir skeleto miocitai, dalyvauja dideliame kryžminiame pokalbyje su imuninėmis ląstelėmis. Bet koks mikrobiomo sutrikimas gali pakeisti šeimininko imuninę funkciją ir, atitinkamai, gali sukelti arba pakeisti ligos procesus metaboliškai aktyviuose audiniuose. Manoma, kad LPS ir kitų mikrobinių PAMP atpažinimas PRR yra pagrindinis šios žemo laipsnio uždegiminės būklės veiksnys [231]. Taip pat pastebėta, kad trimetilamino N-oksidas (TMAO), mikrobų bendras metabolitas, sukelia žemo laipsnio uždegimą per NF-κB signalizaciją, uždegimo aktyvavimą ir padidintą laisvųjų radikalų gamybą [317, 318]. Be to, TMAO sukelia aterosklerozę, taigi ir širdies ligas, nes pablogina cholesterolio metabolizmą makrofaguose ir prisideda prie putplasčio ląstelių susidarymo [319]. Iš tiesų, didesnis TMAO kiekis serume yra susijęs su padidėjusia aterosklerozės, vainikinių arterijų ligos, insulto ir kraujagyslių uždegimo rizika [232, 233], o TMAO šiuo metu laikomas nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių biologiniu žymekliu [320]. Naujausi tyrimai atskleidė, kad fenilacetilglutaminas (PAGln) yra mikrobinis metabolitas, susijęs su ŠKL dėl adrenerginių receptorių aktyvinimo ir protrombozinio poveikio [321,322]. Širdies ir kraujagyslių medicinoje yra daug galimų PAGln vaidmenų, pvz., naudojamas kaip diagnostinis žymeklis ar net kaip ŠKL pacientų reakcijos į gydymą blokatoriais prognozė [322].

7.7. Diabetas

Cukrinis diabetas yra liga, suskirstyta į dvi klases: I tipo cukrinis diabetas (TIDM) apima autoimuninį kasos salelių ląstelių sunaikinimą, o II tipo cukrinis diabetas (TIIDM) apima įgytą nejautrumą insulinui. Nors daugelis tyrimų, susijusių su mikrobiota ir diabetu, yra susiję su TIIDM ir nutukimu, buvo įrodyta, kad didėjantis SCFA vartojimas su maistu gali pakeisti TIDM sergančių pacientų mikrobiotą ir skirtingus imuninius profilius [323]. Taip pat buvo įrodyta, kad didėjantys dietiniai SCFA, tokie kaip butiratas ir acetatas, veikia sinergiškai, kad apsaugotų nuo autoreaktyvių T ląstelių populiacijų ir TIDM pelėms [100]. Palyginimui, Parabacteroides distasonis paspartino T1DM vystymąsi pelių modelyje, ir tai įvyko dėl nenormalių imuninių atsakų, įskaitant padidėjusį CD8+ T ląstelių kiekį ir sumažėjusį Foxp3+ CD4+ Treg. ląstelės [324]. Pažymėtina, kad sutrikęs tulžies rūgšties metabolizmas buvo galimas predisponuojantis veiksnys salelių autoimunitei ir 1 tipo diabetui [325]. Mikrobiomas ir imuninės sistemos yra labai susijusios su TIIDM patogeneze. Šakotosios grandinės aminorūgštis gamina Prevotella copri (P. copri) ir Bacteroides vulgatus spp., o P. copri pelių modeliuose tiesiogiai sukelia atsparumą insulinui [326,327]. Kommensinės A. muciniphila išeikvojimas pažeidžia žarnyno barjerą, todėl endotoksinas perkeliamas į kraują ir vėliau suaktyvėja CCR2+ monocitai. Dėl to kasos B1a ląstelės virsta 4BL ląstelėmis, kurios išskiria uždegimo mediatorius ir sukelia grįžtamąjį arba negrįžtamą atsparumą insulinui [328]. Kita vertus, mikrobų metabolitai, tokie kaip linolo rūgštis ir dokozaheksaeno rūgštis, turi apsauginį poveikį nuo atsparumo insulinui ir TIIDM dėl priešuždegiminio poveikio ir lipotoksiškumo prevencijos [329]. Taip pat įrodyta, kad FMT sumažina gliukozės kiekį kraujyje nevalgius ir pelių, sergančių TIIDM, atsparumą insulinui [330]. Be to, kai kurių vaistų nuo diabeto terapinis poveikis iš dalies gali būti susijęs su jų gebėjimu keisti mikrobiotą [331–333].

7.8. Hipertenzija

Keletas tyrimų parodė reikšmingai pakitusias mikrobiomų kompozicijas tarp normotenzinių ir hipertenzinių pelių, nors specifiniai hipertenzija sergančių pelių mikrobų profiliai priklauso nuo naudojamo hipertenzijos modelio [334–337]. Angiotenzino II hipertenzijos modelyje mikrobiotos trūkumas pelėse, kuriose nėra mikrobų, apsaugojo nuo hipertenzijos iš dalies sumažindamas uždegiminių ląstelių populiaciją kraujyje [338]. Tačiau pelėms, kuriose nėra mikrobų, inkstų pažeidimas buvo didesnis po angiotenzino II ir daug druskos turinčios dietos derinio [339]. Be to, mikrobiotą atkūrus hipotenzinėms gemalo neturinčioms pelėms, atkurtas kraujagyslių susitraukimas [340]. Paprastai hipertenzija sergančių ir normoteninių gyvūnų mikrobiotos sudėtis skiriasi ir, įdomu, kryžminiai hipertenzija sergančių jauniklių auginimas su normoteninėmis patelėmis gali sumažinti kraujospūdį pirmoje grupėje [341]. Panašiai kaip ir ŠKL, žarnyno metabolitas TMAO taip pat turi reikšmės hipertenzijai. Neseniai atliktas tyrimas atskleidė, kad TMAO padidino kraujagyslių susiaurėjimą dėl ROS angiotenzino II sukeltų hipertenzinių pelių [342]. Panašiai didelės druskos sukeltas nuolatinės srovės aktyvavimas yra susijęs su mikrobų disbiozės sukelta hipertenzija [343]. Palyginti, ketoninio kūno -hidroksibutirato kiekis yra sumažėjęs hipertenzija sergančiose žiurkėse, maitinamose daug druskos; gelbėjimas naudojant -hidroksibutirato pirmtaką 1,3 butandiolį sumažino kraujospūdį ir inkstų uždegimą, užkertant kelią NLRP{24}}sukeltam uždegimui [344]. Nors kitur buvo įrodyta, kad HSD mažina Lactobacillus spp. ir sukelti Th17 ląstelių populiacijas, atrodo, kad tai vyksta per aiškiai skirtingą mechanizmą [176].

7.9. Reumatoidinis artritas

Vis labiau suprantama reumatoidinio artrito (RA), sisteminės autoimuninės ligos, kuriai pirmiausia būdingas sąnarių uždegimas, patogenezė. RA yra daugiafaktorinė liga, turinti daug nustatytų alelių ir aplinkos veiksnių, dėl kurių padidėja jautrumas ligai. Potencialiai svarbi mikrobų gentis vystantis RA yra Prevotella. Pirmą kartą tai 2013 m. nustatė Scher ir kt., kurie nustatė, kad pacientams, sergantiems naujai pasireiškusia RA, žymiai padidėjo Prevotella spp., ypač Prevotella copri, gausa, palyginti su sveikomis kontrolinėmis grupėmis [234]. Tačiau lėtiniu RA sergančių pacientų Prevotella populiacija nepadidėjo [234]. Nuo to laiko daugelis tyrimų nustatė tolesnę koreliaciją tarp įvairių Prevotella rūšių ir RA [345–347]. Tačiau neaišku, ar Prevotella spp. pati prisideda prie RA patogenezės arba RA sukurta imunologinė aplinka padidina Prevotella gausumą žarnyne. Kiti pastebimi bakterijų poslinkiai RA sergančių pacientų žarnyno mikrobiotoje yra proteobakterijų, Clostridium klasterio XlVa ir Ruminococcus žydėjimas, kurie buvo susiję su mažesniu CD4+ T ląstelių ir Treg ląstelių kiekiu [348]. Naudojant K/BxN autoimuninio artrito modelį, buvo nustatyta, kad SFB sukeltas citotoksinis T limfocitų antigeno-4 (CTLA-4) sumažėjimas sukėlė autoreaktyvias T folikulų pagalbines ląsteles [349 350]. Atrodo, kad T folikulų pagalbinių ląstelių ir Th17 ląstelių kaupimasis sergant artritu priklauso nuo amžiaus [351], o tai padeda paaiškinti, kodėl RA dažniausiai randama vyresnio amžiaus žmonėms. Įdomu tai, kad žarnyno mikrobiota daugiausia veikia T folikulų pagalbines ląsteles, o ne Th17 ląsteles, kaip patvirtina K / BxN autoimuninio artrito modelio gydymas antibiotikais [352]. Pažymėtina, kad neseniai buvo pranešta, kad kolageno sukeltas RA pelėms sukelia cirkadinio ritmo modelių nukrypimą nuo žarnyno mikrobiomo, todėl sumažėja barjero vientisumas dėl cirkuliuojančių mikrobų kilmės faktorių, tokių kaip triptofano metabolitai, pasikeitimo [353]. SCFA, ypač butiratas, buvo pasiūlyta kaip terapinė RA galimybė. Nustatyta, kad butirato papildymas skatina Treg ląsteles, slopindamas HDAC ekspresiją, ir sumažino priešuždegiminius citokinų genus RA [354]. Be to, butiratas palengvino artritą, tiesiogiai sukeldamas funkcinių folikulinių Treg ląstelių diferenciaciją in vitro, sustiprindamas histono acetilinimą per HDAC slopinimą [355]. Be to, butiratas sumažino artrito sunkumą padidindamas AhR ligandų, ty serotonino kilmės metabolito 5-hidroksiindolo-3-acto rūgšties, kiekį, kur AhR aktyvinimas palaikė reguliuojamųjų B ląstelių funkciją [356]. Be SCFA, visai neseniai buvo nustatyta, kad žarnyno mikrobiotos metabolitai LCA, DCA, isoLCA ir 3-oksoLCA turi antiartrito poveikį. Konkrečiai, isoLCA ir 3-oksoLCA slopino Th17 diferenciaciją ir skatino M2 makrofagų poliarizaciją [357]. Šis antrinių tulžies rūgščių poveikis gali būti sinergizuojamas su Parabacteroides distasonis probiotikų papildymu [357]. Nauji antrinių tulžies rūgščių radiniai yra didžiuliai ir reikalauja papildomo tyrimo.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus

【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

7.10. Alerginės ligos

Alergija atsiranda, kai imuninė sistema tampa pernelyg jautri nepatogeniniams svetimiems antigenams. Dažnas padidėjęs jautrumas yra alerginis rinitas, alergija maistui, egzema, atopinis dermatitas ir astma. Keli veiksniai, lemiantys alergijos vystymąsi, pavyzdžiui, sumažėjęs mikrobų poveikis, gimdymas per cezario pjūvį, dieta ir antibiotikų vartojimas, yra glaudžiai susiję su žarnyno mikrobiomų sudėties pokyčiais [358–361]. Žarnyno mikrobiotos disbiozė savo ruožtu padidina alergijų, ypač maisto alergijų, riziką [235,236]. Antibiotikų vartojimo sukeltos disbiozės pakanka, kad padidėtų alerginiai simptomai, padidėtų žarnyno uždegimas ir sutriktų įjautrintų pelių žarnų gleivinės sandarumas [362]. Riebalų dieta paprastai turi panašų poveikį kaip antibiotikai, sukelia žarnyno mikrobiotos disbiozę ir padidina maisto alergijos riziką [363]. Žarnyno mikrobiotos sudėties pokyčiai iškart po gimimo, kai mikrobiomas vis dar yra susiformavęs, turi ypač didelę įtaką alerginių ligų vystymuisi vėliau [364]. Pažymėtina, kad makšties mikrobiota taip pat gali atspindėti alergijos riziką, kai Lactobacillus dominuojančios makšties mikrobiotos sankaupos buvo susijusios su 1 metų kūdikio serumo IgE būkle [365]. Keletas tyrimų patvirtina sampratą, kad disbiozė yra labai susijusi su alerginėmis ligomis, ypač astma. Asmenų, sergančių atopine astma, Lactobacillus ir E. coli išmatose yra daug daugiau nei sveikų asmenų [366]. Kalbant apie mikrobiotos metabolitus, 12,13-diHOME (santykinai nebūdinga linolo rūgštis) dažniausiai randama naujagimiams, kuriems yra didelė astmos rizika [367]. Neseniai buvo nustatyta, kad bakterinės epoksido hidrolazės, kuri gamina 12,13-diHOME, koncentracija taip pat yra didesnė plaučių uždegimo metu, o 12,13-diHOME sumažina Treg ląsteles plaučiuose [368 369]. Palyginimui, AhR ligandas tetrachlorodibenzo-p-dioksinas sugebėjo susilpninti uždelsto tipo padidėjusį jautrumą, sukeldamas Treg ląsteles, slopindamas Th17 ląsteles ir panaikindamas žarnyno mikrobiotos disbiozę [370]. Taip pat asmenys, kurių išmatose buvo didesnis SCFA kiekis, pvz., butiratas ir propionatas, ankstyvame amžiuje žymiai sumažino astmos ir atopijos išsivystymo riziką [371]. Galimos terapinės vertės SCFA papildai gali moduliuoti T ląsteles ir DC, kad palengvintų astmą [372]. Panašiai buvo įrodyta, kad motinos papildymas maistinėmis skaidulomis arba acetatu apsaugo naujagimius nuo astmos, skatindamas Foxp3 geno acetilinimą [373]. Maitinimas skaidulomis taip pat apsaugojo nuo maisto alergenų dėl tinklainės dehidrogenazės aktyvumo CD103+ DC [374]. Pažymėtina, kad neseniai buvo nustatyta, kad maistinės skaidulos inulinas skatina alergenų ir helmintų sukeltą 2 tipo uždegimą, ir tai priklausė nuo tulžies rūgšties [375]. Apskritai, atrodo, kad žarnyno mikrobiotos įtaką alergijoms labai reguliuoja metabolitai, tačiau kiekvienas mikrobinis produktas turi nepriklausomą poveikį, kuris gali skatinti arba sumažinti padidėjusį jautrumą.

7.11. Psichikos sutrikimai: žarnyno ir smegenų ašis

Pirmiau minėta informacija apibūdina žarnyno mikrobiotą, turinčią įtakos tiek intraintestininėms, tiek išorinėms ligoms. Kitas organas, kurį gali paveikti žarnyno mikrobiota, yra smegenys, kur „įtemptas žarnynas“ vis labiau pripažįstamas kaip patologinis vienetas esant keletui neurologinių sutrikimų. Neišnešiotiems kūdikiams, kurių žarnyno mikrobiota yra nesubrendusi, Klebsiella peraugimas labai nuspėja smegenų pažeidimą ir yra susijęs su priešuždegiminiu imunologiniu tonusu [376]. Parkinsono ligai būdingas alfa-sinukleino kaupimasis žarnyne, o pacientai dažnai kenčia nuo nesandarių žarnų dėl mikrobiotos disbiozės su didesnėmis Prevotellaceae populiacijomis [13]. Šiuos simptomus galima panaikinti skiriant probiotikų [377,378]. Pastaruoju metu ėmė plisti mintis, kad mikrobiota formuoja psichinę sveikatą. Taksonominiai ir metaboliniai parašai buvo pasiūlyti kaip biologinis žymuo, leidžiantis suskirstyti didžiosios depresijos sutrikimą į lengvų, vidutinio sunkumo ir sunkių simptomų kategorijas [379]. Keletas tyrimų, tiriančių mikrobiotos skirtumus tarp psichiškai sveikų ir turinčių psichikos sveikatos sutrikimų, tokių kaip nerimas ir (arba) depresija, parodė, kad mikrobų kolonizacija prieš ir po gimimo vaidina svarbų vaidmenį vėliau gyvenime. Pavyzdžiui, motinos stresas gali sukelti nenormalų palikuonių neurologinį vystymąsi, o tai pasižymėjo reikšmingu Bifidobacterium spp. [380]. Be to, naujagimiams, gimusiems naudojant C pjūvį, priešingai nei gimusiems per makštį, yra didesnė rizika susirgti psichoze vėliau [377 381]. Įspūdinga tai, kad ankstyvas gydymas oksitocinu gali sumažinti jauniklių, gimusių per C pjūvį, elgesio trūkumus [382]. Plataus spektro žarnyno mikrobiotą ardančių antibiotikų kokteilis, ypač po gimdymo ir nujunkymo, gali sukelti ilgalaikius su nerimu susijusius elgesio padarinius paauglystėje ir pilnametystėje [383]. Neseniai atliktas elegantiškas Li ir kt. nurodė, kad kūdikių poveikis antibiotikams sukėlė nerimą ir depresiją panašų elgesį ir atminties sutrikimus, kurie buvo kartu su padidėjusia uždegimine aplinka; panašūs radiniai buvo pastebėti po ilgalaikio antibiotikų gydymo paauglių ir suaugusių pelių stadijose [384]. Ankstyvas žarnyno mikrobiotos sutrikimas taip pat gali sukelti į lytį būdingą nerimą panašų elgesį, kai Wistar žiurkių gydymas LPS sumažino patinų socialinę sąveiką, palyginti su patelėmis, kurių socialinis elgesys padidėjo [385]. Pažymėtina, kad FMT nuo „senėjusio mikrobiomo“ iki pelių, kuriose nėra mikrobų, sumažino SCFA, ir tai buvo susijusi su pažinimo nuosmukiu [386]. Žarnyno mikrobiotos – imuniteto – smegenų ašis vis dar formuojasi, todėl reikia ištirti mechanizmus, susijusius su imuninės sistemos reguliavimu, atsakingu už elgesio anomalijas ir neurologinius sutrikimus. Tačiau reikia pabrėžti, kad reikia pažvelgti į kitus mikroorganizmus, be bakterijų, nes buvo nustatyta, kad gleivinės grybai skatina socialinį elgesį per papildomus Th17 imuninius mechanizmus [387].

8. Žarnyno mikrobiotos ir jų metabolitų ryšys imunoterapijoje

Šiuo metu pirmieji imunoterapijos gydymo būdai apima T ląsteles (kontrolinio taško inhibitorius, kostimuliuojančių receptorių agonistus), T ląstelių modifikavimą, T ląstelių perkėlimą, autologines citokinų sukeltas žudikas ląsteles, chimerinių antigenų receptorių terapiją, citokinus, onkolitinius virusus ir vakcinas [388, 389]. Pastaraisiais metais imunoterapija, pagrįsta imuninių kontrolinių taškų inhibitorių (ICI), įskaitant antikūnus prieš CTLA-4, užprogramuotą ląstelių mirties baltymą 1 (PD-1) ir užprogramuotą mirties ligandą 1 (PD-L1), taikymu. ), buvo patvirtintas kaip pirmosios arba antrosios eilės gydymas įvairiems navikams [390]. Visų pirma, JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino ICI, kurių tikslas yra PD-1 ir jo ligandą PD-L1, gydyti 10 skirtingų vėžio tipų [391]. Naujausi tyrimai rodo, kad kai kuriuose ikiklinikiniuose ir klinikiniuose tyrimuose žarnyno mikrobiota gali būti reikšmingas atsaką į vėžio imunoterapiją lemiantis veiksnys [392–394]. Matson ir kt. parodė, kad Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens ir Enterococcus faecium yra daugiau pacientų, reaguojančių į PD-1 inhibitorius [395]. Keletas tyrimų parodė reikšmingus skirtumus tarp reaguojančių ir nereaguojančių į PD-1 inhibitorius mikrobiomų, įskaitant Faecalibacterium, Ruminococcus ir Akkermansia padidėjimą tarp reaguojančių ir Bacteroides padidėjimą nereaguojančių asmenų organizme [392 396 397]. Be to, kepenų vėžiu sergančių pacientų gydymas anti-PD{27}} padidino fekalibakterijų gausą ir pagerino išgyvenamumą be ligos progresavimo [398]. Papildomi tyrimai parodė, kad žarnyno bakterijų sudėtis gali turėti įtakos tam tikrų imunoterapinių vaistų metabolizmui. PD-1-gydytų pacientų išmatų perkėlimas į peles be bakterijų sustiprino T-ląstelių atsaką ir pagerino gydymo PD-1 inhibitoriais veiksmingumą [395]. Inozinas, kurį gamina Bifidobacterium pseudolongum ir Akkermansia muciniphila, taip pat skatino anti-CTLA-4 ir anti-PD-L1 gydymą, aktyvindamas T ląsteles [213]. Palyginti, neseniai atliktas Coutzac ir kt. parodė, kad butiratas ir propionatas apribojo CTLA-4 inhibitorių veiksmingumą, o tai buvo susiję su didesne Treg populiacija ir mažesniu išgyvenamumu [399]. Pažymėtina, kad naujai išskirta probiotinė Lactobacillus padermė (L. paracasei sh2020) skatino anti-PD-1 poveikį pelėms, turinčioms CRC navikų, padidindama CXCL10 ekspresiją navikuose ir vėliau padidindama CD8+ T. ląstelių verbavimas [400]. Pažymėtina, kad šis priešnavikinis poveikis pasireiškė net esant žarnyno mikrobiotos disbiozei. Šie ikiklinikiniai ir klinikiniai įrodymai patvirtina tęstinius tyrimus, siekiant nustatyti, ar žarnyno mikrobiota turi užtikrinti maksimalų imunoterapijos veiksmingumą (3 pav.). Tai apima galimą žarnyno mikrobiotos panaudojimą siekiant apriboti neigiamą šalutinį imunoterapijos poveikį, pvz., su ICI susijusį kardiotoksiškumą. Chen ir kt. elegantiškai aprašytas PD-1/PD-L1 inhibitorius, skirtas išeikvoti Prevotellaceae ir Rikenellaceae mikrobiotų populiacijas, sumažinti butirato kiekį ir skatinti priešuždegiminę makrofagų M1 poliarizaciją sumažinant PPAR -CYP4 × 1 ašį [401]. Terapinės svarbos Prevotella loescheii rekolonizacija ir butirato papildymas sumažino su PD-1/PD-L1 inhibitoriais susijusį kardiotoksiškumą [401]. Kadangi imuninės sistemos kontroliniai taškai dažnai būna nevienalyčiai ir nėra patvarūs, todėl gali sumažėti atsako į gydymą dažnis, atsparumas vaistams ir nepageidaujamos reakcijos [402–404], į žarnyno mikrobiotą nukreiptas gydymas gali būti esminis pagalbinis veiksnys (3 pav.). Šiuo metu patvirtinti ir prieinami IBD gydymo būdai yra anti-TNF agentai, antiintegrininiai agentai, anti- 7 monokloniniai antikūnai ir Janus kinazės (JAK) inhibitoriai. JAK inhibitoriai (pvz., baricitinibas) sėkmingai atkūrė insulino signalizaciją ir pagerino miosteatozę po šėrimo daug riebalų ir daug cukraus, tačiau jie nepanaikino dietos sukeltų pelių žarnyno mikrobiotos pokyčių [405]. Anti-TNF inhibitoriai pagerino klinikinius CD ir UC rezultatus, tačiau jiems vis tiek reikia daugiau atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų [402]. Tačiau pažymėtina, kad neseniai buvo nustatyta, kad FMT yra galimas alternatyvus gydymas CD sergantiems pacientams, kuriems anksčiau buvo prarastas atsakas į gydymą anti-TNF (ty infliksimabu) arba jie netoleravo jo [406]. Įspūdingai, probiotikas Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 padidino infliksimabo veiksmingumą pelių kolito modelyje sumažindamas oportunistinių patogenų, ty Enterococcus ir Pseudomonas, gausą ir padidindamas antrinių tulžies rūgščių kiekį [407]. Kitas neseniai atliktas tyrimas taip pat nustatė, kad tiek anti-TNF, tiek anti-IL-12/23 terapija pakeitė žarnyno mikrobiotą ir suteikė pirmenybę mikrobų rūšims, galinčioms gaminti antrinę tulžies rūgštį [408]. Antrinių tulžies rūgščių kiekio padidėjimą gali lemti gydymas anti-TNF, skatinantis Clostridia spp. kaip žarnyno mikrobiotos atkūrimo dalis [409]. Manoma, kad tulžies rūgštys gali būti anti-TNF terapijos atsako metabolinis biomarkeris [410], tačiau reikia atlikti daugiau tyrimų, siekiant nustatyti, ar tulžies rūgštys pagerina imunoterapijos veiksmingumą (3 pav.). Yra užuomina, kad antrinės tulžies rūgštys gali būti naudingos svarstant UDCA gydymo įrodymus, siekiant užkirsti kelią CRC pasikartojimui, nes slopina NF-κB signalizaciją [411,412]. Be to, nustatyta, kad UDCA sinergizuojasi su anti-PD1 poveikiu, kad slopintų vėžio progresavimą pelėms, turinčioms navikų [413]. Apskritai, atrodo, kad žarnyno mikrobiota gali būti panaudota ir kaip biologinis žymeklis, ir kaip terapinis taikinys, siekiant pagerinti imunoterapijos atsaką.

3 pav. Žarnyno mikrobiotos populiacijos gausos keitimas gali turėti įtakos imunoterapijos rezultatams. Sveikas žarnyno mikrobiomas gali padidinti vaistų biologinį prieinamumą ir veiksmingumą šeimininke. Disbiozė, kurią sukelia keli pavaizduoti veiksniai, gali sumažinti gydomųjų vaistų veiksmingumą, o tai gali sukelti blogus gydymo rezultatus. Žarnyno mikrobiotos modifikavimas gali padidinti tam tikrų imunoterapinių vaistų, tokių kaip anti-PD-1 antikūnai, anti-PD-L1 antikūnai ir antikūnų prieš CTL4 antikūnus, veiksmingumą. Žarnyno mikrobiotą galima pakeisti papildant antibiotikais, probiotikais, prebiotikais, antrinėmis tulžies rūgštimis, trumpos grandinės riebalų rūgštimis (pvz., butiratu), inozinu ar išmatų transplantacija.

9. Imuniteto ir mikrobiomų tyrimų pažadai, iššūkiai ir rizika

Mikrobiotos ir imuninės sistemos sąveika ir jų poveikis ligoms, įskaitant IBD, autoimuninį artritą ir vėžį, yra neįtikėtinai sudėtingas. Vienas sudėtingumo sluoksnis apima iššūkį parodyti tikslią tam tikros atskiros bakterijų grupės ar bakterijų grupės įtaką ligos atsiradimui arba bendrai šeimininko fiziologijai. Mikrobų kolonizavimas į modelius be mikrobų yra tinkama strategija siekiant geriau suprasti galimą žarnyno mikroorganizmų poveikį šeimininko sveikatai ir ligoms [414]. Tačiau žarnyno mikrobiota yra daug daugiau nei tik keletas pasirinktų rūšių. Mikrobiomo aplinkoje yra stipri dinamika, kai rūšys yra arba viena kitą atmetančios, arba konkuruojančios dėl išteklių, o daugelio mikrobų augimas priklauso vienas nuo kito [415]. Kitas sudėtingumo sluoksnis apima kitus sąveikaujančius genetinius ir aplinkos veiksnius, tokius kaip dieta, rūkymas, vaistai ir vaistai (2 pav.). Tai apima žmonių mikrobiotos (ir galimo imuninio atsako) skirtumus tarp miesto ir kaimo vietovių [416]. Nepaisant to, graužikų modeliuose pastebėti stebėjimai ne visada tinka žmonėms. Galima teigti, kad žmonės ir kiti žinduoliai gyvena „nešvaresnėje“ aplinkoje, palyginti su tiriamaisiais graužikais, gyvenančiais konkrečioje patogenų neturinčioje aplinkoje. Todėl aplinkos švara, atspindinti higienos hipotezę, gali turėti įtakos mikrobiotos sudėčiai ir jautrumui ligoms. Šią mintį patvirtina neseniai atlikta išvada, kad apvaisintų pelių (gyvūnų, nuolat veikiamų gyvulių kiemo tipo aplinkoje) žarnyno mikrobiota buvo stabilesnė ir išliko atspari mutagenų ir kolito sukeltai neoplazijai, palyginti su higieniškai gimusiomis pelėmis [417].

Keletas tyrimų, kuriuose daugiausia dėmesio skiriama mikrobiomų ir imuniteto tyrimams, mikrobiomui apibūdinti naudojo 16S rRNR seką, tačiau šis metodas turi apribojimų, nes jis gali sėkmingai identifikuoti gentis, bet negali suteikti skirtumų rūšių lygmeniu [418]. Todėl norint atlikti išsamesnį mikrobiomų tyrimą, patartina metagenomiką derinti su kitais -omikos metodais [419]. Pastaruoju metu metatranskriptomika ir metabolomika sparčiai tampa svarbios mikrobiomų tyrimams. Metagenomika sukuria taksonominį mėginio profilį, metatranskriptomika – funkcinį profilį, o metabolomika užbaigia vaizdavimą, nustatydama, kuriuos šalutinius produktus aplinkoje išskiria mikrobiota [419]. Nors kiekvienas iš šių -omikos metodų savaime suteikia vertingos informacijos, siūloma, kad išsamesnis vaizdas būtų gautas iš kombinuotos -omikos. Vienas iš svarbių šių omikos metodų pranašumų yra tas, kad neapdorotus failus galima perkelti į duomenų bazes ir vėliau juos išgauti analizei kitose tyrimų grupėse. Vienas apribojimas, kuris gali atsirasti taikant mašininį mokymąsi, kad būtų galima palyginti kelias duomenų bazes, yra imties dydžio netolygumas [420]. Be to, -omikos rezultatai gali būti laikomi konkrečiais tyrimais, nes gali būti sunku rasti sutampančius žarnyno mikrobiotos pokyčių modelius tarp tyrimų ir (arba) klinikinių tyrimų. Taip yra todėl, kad žarnyno mikrobiota (ir jų metabolitai) ir jautrumas ligoms žmonėms gali skirtis priklausomai nuo jų geografinės kilmės [421], o net paprastų laboratorinių graužikų bakterijų sudėtis gali skirtis tarp tyrimų įstaigų ir pardavėjų [422]. Apskritai, -omika neabejotinai žengia į priekį biomedicinos srityje, kad nustatytų galimus diagnostinius ir terapinius tikslus, tačiau vis dar reikia įveikti tam tikrus apribojimus.

10. Išvados

Apibendrinant galima pasakyti, kad šeimininko imuninė sistema ir žarnyno mikrobiomas yra labai priklausomi vienas nuo kito dėl normalios šeimininko funkcijos ir gerovės (apibendrinama grafinėje santraukoje). Ši apžvalga apėmė naujus atradimus, įskaitant tai, kaip vaisiaus imuninis tinkamumas aplinkai priklauso nuo motinos mikrobiotos (sveikas prieš disbiozę ar stresą). Buvo aptarti nauji mechaniniai būdai, tokie kaip SCFA ir antrinės tulžies rūgštys, moduliuojančios žarnyno homeostazę, sukeldamos Treg ląsteles ir IL-10 sekreciją (1A, B pav.). Per apžvalgą butiratas ir jo pirmtakas maistinės skaidulos buvo ne kartą paminėti, kad jie daro įtaką imuniniam atsakui ir veikia kaip galimi daugelio ligų gydymo vaistai, tačiau kai kurie įrodymai rodo, kad jų klinikinę praktiką gali prireikti pritaikyti prie ligos konteksto. Palyginimui, probiotikai ir FMT atrodo perspektyvesni atkuriant žarnyno mikrobiotos eubiotikus ir palengvinant uždegimines ligas. Be to, atrodo, kad žarnyno mikrobiota yra tinkamas tikslas pagerinti esamą imunoterapiją ir sumažinti jų neigiamą šalutinį poveikį (3 pav.). Taip pat aptarėme dabartinius mikrobiomų tyrimų iššūkius, kurie iš esmės yra susiję su genetiniais ir aplinkos veiksniais (2 pav.), dėl kurių kiekviena mikrobiota yra unikali tarp žmonių ir lyginant rūšių modelius. Manome, kad naujausi daugiaomikos metodų, įskaitant epigenomiką, metagenomiką, metaproteomiką, metabolomiką, kulturomiką ir vienos ląstelės transkriptomiką, raida išaiškins žarnyno mikrobiomo ir imuninės sistemos sąveiką sveikatos ir ligų srityje [423]. . Taigi bus įdomu numatyti „specifinius“ šeimininko imuninius atsakus, pagrįstus žarnyno mikrobiomų profiliais, o tai padės plėtoti „asmeninį mikrobiomą nukreiptą“ imunologinių ligų gydymą.

Nuorodos

1. Donne, J. Joks žmogus nėra sala; Iliustravo Paul Peter Piech; Taurus Press: Willow Dene, JK, 1975 m.

2. Spindulys, A.; Clingeris, E.; Hao, L. Dietos ir dietinių komponentų poveikis žarnyno mikrobiotos sudėčiai. Nutrients 2021, 13, 2795. [CrossRef] [PubMed]

3. Shanahan, F.; Ghosh, TS; O0 Toole, PW Sveikas mikrobiomas – koks yra sveiko žarnyno mikrobiomo apibrėžimas? Gastroenterologija 2021, 160, 483–494. [CrossRef] [PubMed]

4. Valdesas, AM; Walteris, J.; Segal, E.; Spector, TD Žarnyno mikrobiotos vaidmuo mityboje ir sveikatai. BMJ 2018, 361, k2179. [CrossRef] [PubMed]

5. Jautis, MJ; Plummer, NT 1 dalis: Žmogaus žarnyno mikrobiomas sveikatai ir ligoms. Integr. Med. 2014, 13, 17–22.

6. Sacks, D.; Baksteris, B.; Campbell, BC; Dailidė, J. S.; Cognard, C.; Dipelis, D.; Eesa, M.; Fišeris, U.; Hauseggeris, K.; Hirsch, JA Multisociety Consensus Quality Improvement Peržiūrėtas konsensuso pareiškimas dėl ūminio išeminio insulto endovaskulinės terapijos. Tarpt. J. Stroke 2018, 13, 612–632. [CrossRef]

7. Matijašičius, M.; Mestrovičius, T.; Paljetak, HC; Perikas, M.; Baresic, A.; Verbanac, D. Žarnų mikrobiota už bakterijų-mikobiomų, virusų, archeomų ir eukariotinių parazitų IBD. Int J. Mol. Sci. 2020, 21, 2668. [CrossRef]

8. Giuffre, M.; Campigotto, M.; Campisciano, G.; Comar, M.; Croce, LS Kepenų ir žarnyno mikrobų istorija: kaip žarnyno flora veikia kepenų ligą? Literatūros apžvalga. Esu. J. Physiol. Virškinimo traktas. Kepenų fiziol. 2020, 318, G889–G906. [CrossRef]

9. Gomaa, EZ Žmogaus žarnyno mikrobiota/mikrobioma sveikatos ir ligų srityje: apžvalga. Antonie Van Leeuwenhoek 2020, 113, 2019–2040. [CrossRef]

10. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, JA; Smithas, GJ; Ross, RP Precision Nutrition and the Microbiome, I dalis: Dabartinė mokslo padėtis. Maistinės medžiagos, 2019, 11, 923. [CrossRef]

11. Adak, A.; Khan, MR Įžvalga apie žarnyno mikrobiotą ir jos funkcijas. Ląstelė. Mol. Gyvenimas Sci. 2019, 76, 473–493. [CrossRef]

12. Gensollen, T.; Iyeris, SS; Kasperis, DL; Blumberg, RS Kaip mikrobiotos kolonizacija ankstyvame gyvenime formuoja imuninę sistemą. Mokslas 2016, 352, 539–544. [CrossRef] [PubMed]

13. Giuffre, M.; Moretti, R.; Campisciano, G.; da Silveira, ABM; Monda, VM; Comar, M.; Di Bella, S.; Antonello, RM; Luzzati, R.; Croce, LS Ar tu kalbi su manimi? Mikrobui sako enterinė nervų sistema (ENS). Kaip žarnyno mikrobai sąveikauja su ENS. J. Clin. Med. 2020, 9, 3705. [CrossRef]

14. Cho, Y.; Shore, SA Nutukimas, astma ir mikrobiomas. Fiziologija 2016, 31, 108–116. [CrossRef] [PubMed]

15. McComb, S.; Thiriot, A.; Akache, B.; Krišnanas, L.; Stark, F. Įvadas į imuninę sistemą. Metodai Mol. Biol. 2019, 2024, 1–24. [CrossRef] [PubMed]

16. Chan, L.; Karimi, N.; Morovati, S.; Alizadeh, K.; Kakish, JE; Vanderkampas, S.; Fazel, F.; Napoleoni, C.; Alizadeh, K.; Mehrani, Y.; ir kt. Neutrofilų vaidmuo citokinų audrose. Virusai 2021, 13, 2318. [CrossRef]

17. Dominguezas-Bello, MG; Costello, EK; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Pristatymo režimas formuoja pradinės mikrobiotos įgijimą ir struktūrą įvairiose naujagimių kūno buveinėse. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV 2010, 107, 11971–11975. [CrossRef]

18. Mitchell, CM; Mazzoni, C.; Hogstrom, L.; Bryantas, A.; Bergeratas, A.; Cher, A.; Pochanas, S.; Hermanas, P.; Carrigan, M.; Aštris, K.; ir kt. Gimdymo režimas turi įtakos ankstyvo kūdikio žarnyno mikrobiotos stabilumui. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100156. [CrossRef]

19. Selma-Royo, M.; Calatayud Arroyo, M.; Garcia-Mantrana, I.; Parra-Llorca, A.; Escuriet, R.; Martinez-Costa, C.; Collado, MC Perinatalinė aplinka formuoja mikrobiotos kolonizaciją ir kūdikio augimą: poveikis šeimininko atsakui ir žarnyno funkcijai. Microbiome, 2020, 8, 167. [CrossRef]

20. Subramanianas, S.; Gengas, H.; Du, C.; Chou, PM; Bu, HF; Wang, X.; Swaminathan, S.; Tan, SC; Ridlonas, JM; De Plaen, IG; ir kt. Šėrimo režimas daro įtaką dinaminiams žarnyno mikrobiotos parašams ir jautrumui anti-CD3 mAb sukeltam žarnyno pažeidimui naujagimių pelėms. Esu. J. Physiol. Virškinimo traktas. Kepenų fiziol. 2022, 323, G205–G218. [CrossRef]

21. Wampach, L.; Heintz-Buschart, A.; Fritz, JV; Ramiro-Garcia, J.; Habier, J.; Heroldas, M.; Narayanasamy, S.; Kaysen, A.; Hoganas, AH; Bindl, L.; ir kt. Gimimo režimas yra susijęs su anksčiausiomis įtampos sukeltomis žarnyno mikrobiomų funkcijomis ir imunostimuliuojamuoju potencialu. Nat. Komun. 2018, 9, 5091. [CrossRef] 22. Negi, S.; Hashimoto-Hill, S.; Alenghat, T. Naujagimių mikrobiotos ir epitelio sąveikos, turinčios įtakos infekcijai. Priekyje. Microbiol. 2022, 13, 955051. [CrossRef] [PubMed]

23. Senn, V.; Bassleris, D.; Choudhury, R.; Scholkmann, F.; Righini-Grunder, F.; Vuille-Dit-Bile, RN; Restin, T. Mikrobų kolonizacija nuo vaisiaus iki ankstyvos vaikystės – išsami apžvalga. Priekyje. Ląstelė. Užkrėsti. Microbiol. 2020, 10, 573735. [CrossRef] [PubMed]

25. Račkaitė, E.; Halkias, J.; Fukui, EM; Mendoza, VF; Hayzelden, C.; Crawford, ED; Fujimura, KE; Burtas, TD; Lynch, SV Gyvybingų bakterijų kolonizacija žmogaus žarnyne gimdoje yra labai ribota. Nat. Med. 2020, 26, 599–607. [CrossRef]

25. Li, Y.; Toothaker, JM; Benas Simonas, S.; Ozeris, L.; Schweitzer, R.; McCourt, BT; McCourt, CC; Verneris, L.; Snapper, SB; Shouval, DS; ir kt. Gimdoje žmogaus žarnyne yra unikalus metabolizmas, įskaitant bakterinius metabolitus. JCI Insight 2020, 5, e138751. [CrossRef] [PubMed]

26. Jain, N. Ankstyvasis imuninės sistemos ugdymas: mamos, mikrobai ir (praleistos) galimybės. Žarnų mikrobai, 2020, 12, 1824564. [CrossRef]

28. Gierynska, M.; Szulc-Dabrowska, L.; Struzik, J.; Mielcarska, MB; Gregorczyk-Zboroch, KP Žarnyno barjero vientisumas: epitelio ląstelių ir mikrobiotos dalyvavimas – abipusis ryšys. Gyvūnai 2022, 12, 145. [CrossRef]

28. Westrom, B.; Arevalo Sureda, E.; Pierzynowska, K.; Pierzynowski, SG; Perez-Cano, FJ Nesubrendusios žarnos barjeras ir jo svarba kuriant imunitetą naujagimiams žinduoliams. Priekyje. Immunol. 2020, 11, 1153. [CrossRef]

29. Rabė, H.; Lundell, AC; Sjobergas, F.; Ljung, A.; Strombeck, A.; Gio-Batta, M.; Maglio, C.; Nordstromas, I.; Anderssonas, K.; Nookaew, I.; ir kt. Bifidobacterium naujagimių žarnyno kolonizacija yra susijusi su didesniu vaikystės citokinų atsaku. Žarnų mikrobai, 2020, 12, 1847628. [CrossRef]

30. Henrikas, BM; Rodriguezas, L.; Lakšmikantas, T.; Pou, C.; Henckelis, E.; Arzoomand, A.; Olinas, A.; Wang, J.; Mikesas, J.; Tanas, Z.; ir kt. Bifidobakterijų sukeltos imuninės sistemos įspaudas ankstyvame gyvenime. Cell 2021, 184, 3884–3898. [CrossRef]

31. Chinas, N.; Mendez-Lagares, G.; Taft, DH; Laleau, V.; Kieu, H.; Narajanas, NR; Robertsas, SB; Mills, DA; Hartigan-O0 Connor, didžėjus; Flaherman, VJ Laikinas kūdikių mišinio papildymo poveikis žarnyno mikrobiotai. Nutrients 2021, 13, 807. [CrossRef]

32. Al Nabhani, Z.; Dulauroy, S.; Markesas, R.; Cousu, C.; Al Bounny, S.; Dejardin, F.; Sparwasseris, T.; Berardas, M.; Cerf-Bensussan, N.; Eberl, G. Suaugusiųjų atsparumui imunopatologijoms reikalinga nujunkymo reakcija į mikrobiotą. Imunitetas 2019, 50, 1276–1288. [CrossRef] [PubMed]

33. Roubaud-Baudron, C.; Ruiz, VE; Swan, AM, jaunesnysis; Vallance, BA; Ozkul, C.; Pei, Z.; Li, J.; Battalija, TW; Perezas-Perezas, GI; Blaser, M. J. Ilgalaikis ankstyvojo antibiotikų poveikio poveikis atsparumui vėlesnei bakterinei infekcijai. mBio 2019, 10, e02820-19. [CrossRef] [PubMed]

34. Cahenzli, J.; Koleris, Y.; Wyss, M.; Geukingas, MB; McCoy, KD Žarnyno mikrobų įvairovė ankstyvosios kolonizacijos metu formuoja ilgalaikį IgE lygį. Cell Host Microbe 2013, 14, 559–570. [CrossRef] [PubMed]

35. El Aidis, S.; Hooiveldas, G.; Tremaroli, V.; Backhedas, F.; Kleerebezem, M. Žarnyno mikrobiota ir gleivinės homeostazė: kolonizuojama gimus ar suaugus, ar tai svarbu? Žarnų mikrobai, 2013, 4, 118–124. [CrossRef]

36. Wang, C.; Li, Q.; Ren, J. Mikrobiotos ir imuninės sistemos sąveika žarnyno sukeltos infekcijos patogenezėje. Priekyje. Immunol. 2019, 10, 1873. [CrossRef]

37. McGuckin, MA; Liepa, SK; Sutton, P.; Florin, TH Mucino dinamika ir enteriniai patogenai. Nat. Rev. Microbiol. 2011, 9, 265–278. [CrossRef]

38. Mogensen, TH Patogenų atpažinimas ir uždegiminių signalų perdavimas įgimtoje imuninėje sistemoje. Clin. Microbiol. Rev. 2009, 22, 240–273. [CrossRef]

9. Minarrieta, L.; Ghorbani, P.; Sparwasseris, T.; Berod, L. Metabolitai: molekulinės kalbos tarp DC ir jų aplinkos iššifravimas. Semin. Imunopatolis. 2017, 39, 177–198. [CrossRef]

40. Levy, M.; Kolodziejczyk, AA; Thaiss, CA; Elinav, E. Disbiozė ir imuninė sistema. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 219–232. [CrossRef]

41. Morikawa, M.; Tsujibe, S.; Kiyoshima-Shibata, J.; Watanabe, Y.; Kato-Nagaoka, N.; Šida, K.; Matsumoto, S. Plonosios žarnos mikrobiotą selektyviai praryja Lamina Propria fagocitai ir Peyer 0 pleistrai. PLoS ONE 2016, 11, e0163607. [CrossRef]

42. Koheris, A.; Delbauve, S.; Smout, J.; Torresas, D.; Flamand, V. Labai ankstyvas mikrobiotos sukelto TNF poveikis skatina naujagimių iki cDC1 brendimą. Gut 2021, 70, 511–521. [CrossRef] [PubMed]

43. Johansson, ME; Hansson, GC Žarnyno gleivių ir gleivių imunologiniai aspektai. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 639–649. [CrossRef] [PubMed]

44. Humayun, M.; Ayuso, JM; Parkas, KY; Martorelli Di Genova, B.; Skala, MC; Kerr, SC; Knoll, LJ; Beebe, DJ Įgimtas imuninių ląstelių atsakas į šeimininko ir parazito sąveiką žmogaus žarnyno audinių mikrofiziologinėje sistemoje. Sci. Adv. 2022, 8, eabm8012. [CrossRef] [PubMed]

45. Artis, D.; Spits, H. Įgimtų limfoidinių ląstelių biologija. Gamta 2015, 517, 293–301. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lankelma, JM; van Vught, LA; Belzeris, C.; Schultz, MJ; van der Poll, T.; de Vos, WM; Wiersinga, WJ Kritiškai sergantys pacientai rodo didelius tarpasmeninius žarnyno mikrobiotos disreguliacijos skirtumus: bandomasis tyrimas. Intensyviosios terapijos med. 2017, 43, 59–68. [CrossRef]

47. Fournier, BM; Parkos, CA Neutrofilų vaidmuo žarnyno uždegimo metu. Gleivinės imunolis. 2012, 5, 354–366. [CrossRef]

48. Loh, JT; Lee, KG; Lee, AP; Teo, JKH; Lim, HL; Kimas, SS; Tan, AH; Lam, KP DOK3 palaiko žarnyno homeostazę, slopindamas JAK2 / STAT3 signalizaciją ir S100a8 / 9 gamybą neutrofiluose. Ląstelių mirtis Dis. 2021, 12, 1054. [CrossRef]

49. SEO, DH; Che, X.; Kimas, S.; Kimas, DH; Ma, HW; Kim, JH; Kimas, TI; Kim, WH; Kim, SW; Cheon, JH aktyvuojantis receptorius, išreikštas mieloidinėse ląstelėse-1 Agonistas reguliuoja žarnyno uždegimą per Cd177(+) neutrofilus. Priekyje. Immunol. 2021, 12, 650864. [CrossRef]

50. Vongas, L.; Yeung, CW; Pinnell, LJ; Sherman, PM Adherent-invazinė Escherichia coli pablogina su antibiotikais susijusią žarnyno disbiozę ir neutrofilų tarpląstelinio spąstų aktyvavimą. Uždegimas. Žarnyno Dis. 2016, 22, 42–54. [CrossRef]

51. Delano, MJ; Ward, PA Imuninės sistemos vaidmuo sepsio progresavimui, gydymui ir ilgalaikiams rezultatams. Immunol. Rev. 2016, 274, 330–353. [CrossRef]

53. Apostolovas, AK; Hamani, M.; Hernandezas-Vargasas, H.; Igalouzene, R.; Guyenonas, A.; Fesneau, O.; Marie, JC; Soudja, SM Bendros ir išskirtinės žarnyno intraepitelinių gamamadelta T ląstelių ir kitų gamamadelta T ląstelių pogrupių savybės. Imunohorizontai 2022, 6, 515–527. [CrossRef] [PubMed]

53. Ismail, AS; Seversonas, KM; Vaišnava, S.; Behrendt, CL; Yu, X; Benjaminas, JL; Rūnas, KA; Hou, B.; DeFranco, AL; Jarovinskis, F.; ir kt. Gammadelta intraepiteliniai limfocitai yra esminiai šeimininko ir mikrobų homeostazės tarpininkai žarnyno gleivinės paviršiuje. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 2011, 108, 8743–8748. [CrossRef]

54. Holtmeier, W.; Kabelitz, D. Gammadelta T ląstelės sieja įgimtą ir adaptyvų imuninį atsaką. Chem. Immunol. Allergy, 2005, 86, 151–183. [CrossRef]

55. Taileris, CJ; McCarthy, NE; Lindsay, JO; Stagg, AJ; Moser, B.; Eberl, M. Antigeną pateikiančios žmogaus gamadeltos T ląstelės skatina žarnyno CD4(+) T ląstelių IL-22 ekspresiją ir kalprotektino išsiskyrimą iš gleivinės. J. Immunol. 2017, 198, 3417–3425. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, Y.; Wang, Y.; Ši, F.; Zhang, X.; Zhang, Y.; Bi, K.; Chen, X.; Li, L.; Diao, H. Žarnyno mikrobiotos fosfolipidų metabolitai skatina hipoksijos sukeltą žarnyno pažeidimą per nuo CD1d priklausomas gama delta T ląsteles. Gut Microbes 2022, 14, 2096994. [CrossRef] [PubMed]

57. Tomasello, E.; Bedoui, S. Žarnyno įgimtos imuninės ląstelės žarnyno homeostazėje ir imuninės sistemos stebėjime. Immunol. Cell Biol. 2013, 91, 201–203. [CrossRef] [PubMed]

58. Grimaldi, D.; Le Bourhis, L.; Sauneufas, B.; Dechartres, A.; Rousseau, C.; Ouaaz, F.; Milder, M.; Louis, D.; Chiche, JD; Mira, JP; ir kt. Specifinis MAIT ląstelių elgesys tarp įgimtų T limfocitų kritiškai sergantiems pacientams, sergantiems sunkiomis infekcijomis. Intensyviosios terapijos med. 2014, 40, 192–201. [CrossRef]

59. Andreu-Ballester, JC; Tormo-Calandin, C.; Garcia-Ballesteros, C.; Perezas-Griera, J.; Amigo, V.; Almela-Quilis, A.; Ruiz del Castillo, J.; Penarroja-Otero, C.; Ballester, F. Gama delta T ląstelių asociacija su ligos sunkumu ir mirtingumu sergant sepsiu. Clin. Vakcina Imunol. 2013, 20, 738–746. [CrossRef]

60. Noble, A.; Pring, ET; Durantas, L.; Vyras, R.; Dilke, SM; Hoyles, L.; James, SA; Karšimas, SR; Jenkins, JT; Knight, SC Pakeistas imunitetas mikrobiotai, B ląstelių aktyvacija ir išeikvotos gama-delta / nuolatinės atminties T ląstelės sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu. Vėžio imunolis. Imunitetas. 2022, 71, 2619–2629. [CrossRef]

61. Suzuki, H.; Jeong, KI; Itoh, K.; Doi, K. Regioniniai plonosios žarnos intraepitelinių limfocitų pasiskirstymo svyravimai pelėse be gemalo ir specifinių patogenų. Exp. Mol. Pathol. 2002, 72, 230–235. [CrossRef]

62. Bedoui, S.; Heath, WR; Mueller, SN CD4(+) T-ląstelių pagalba sustiprina įgimtus signalus pirminiam CD8(+) T-ląstelių imunitetui. Immunol. Rev. 2016, 272, 52–64. [CrossRef] [PubMed]

63. Belcas, GT; Shortman, K.; Bevanas, MJ; Heath, WR CD8alpha+ dendritinės ląstelės selektyviai pateikia MHC I klasės ribotus necitolitinius virusinius ir tarpląstelinius bakterinius antigenus in vivo. J. Immunol. 2005, 175, 196–200. [CrossRef] [PubMed]

64. Šteinas, MB; Baffordas, AC; Salerno-Goncalves, R. Salmonella enterica serovar Typhi ekspozicija sukelia ex vivo ląstelių tipui specifinius epigenetinius pokyčius žmogaus žarnų ląstelėse. Sci. Rep. 2020, 10, 13581. [CrossRef]

65. Becattini, S.; Littmann, ER; Seok, R.; Amoretti, L.; Fontana, E.; Wright, R.; Gjonbalaj, M.; Leiner, IM; Plitas, G.; Hohl, TM; ir kt. Gleivinės imuniteto stiprinimas dėl trumpalaikio mikrobiotos išeikvojimo. Nat. Komun. 2020, 11, 4475. [CrossRef]

66. De Wit, J.; Souwer, Y.; Jorritsma, T.; Klaasse Bos, H.; ten Brinkė, A.; Neefjesas, J.; van Ham, SM Antigenui specifinės B ląstelės pakartotinai suaktyvina veiksmingą citotoksinį T ląstelių atsaką prieš fagocituotą salmonelę per kryžminį pateikimą. PLoS ONE 2010, 5, e13016. [CrossRef] [PubMed]

67. Schnell, A.; Huangas, L.; Dainininkas, M.; Singarajus, A.; Barilla, RM; Reganas, BML; Bolhagenas, A.; Thakore, PI; Dionne, D.; Delorey, TM; ir kt. Kamieninės žarnyno Th17 ląstelės sukelia patogenines efektorines T ląsteles autoimuniteto metu. Ląstelė 2021, 184, 6281–6298.e23. [CrossRef]

68. Omenetti, S.; Bussi, C.; Metidji, A.; Iseppon, A.; Lee, S.; Tolaini, M.; Li, Y.; Kelly, G.; Chakravarty, P.; Shoaie, S.; ir kt. Žarnyno uostai funkciškai skiriasi homeostatinių audinių ir uždegiminių Th17 ląstelių. Imunitetas 2019, 51, 77–89. [CrossRef] 69. Ivanovas, II; Ataraši, K.; Manelis, N.; Brodie, EL; Šima, T.; Karaozas, U.; Wei, D.; Goldfarb, KC; Santee, Kalifornija; Linčas, SV; ir kt. Žarnyno Th17 ląstelių indukcija segmentuotomis gijinėmis bakterijomis. Cell 2009, 139, 485–498. [CrossRef]

70. Tan, TG; Sefik, E.; Geva-Zatorsky, N.; Kua, L.; Naskaras, D.; Tengas, F.; Pasmanas, L.; Ortiz-Lopez, A.; Jupas, R.; Wu, HJ; ir kt. Žmogaus žarnyne esančių simbiontų bakterijų rūšių nustatymas, kurios vien tik gali sukelti pelių žarnyno Th17 ląsteles. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 2016, 113, E8141–E8150. [CrossRef]

71. Sano, T.; Kageyama, T.; Iltis, V.; Kedmi, R.; Martinezas, CS; Talbot, J.; Chen, A.; Cabrera, I.; Gorško, O.; Kurakakė, R.; ir kt. Perteklinis citokinų poreikis žarnyno mikrobiotos sukeltai Th17 ląstelių diferenciacijai drenuojančiuose limfmazgiuose. Cell Rep. 2021, 36, 109608. [CrossRef]

72. Lygintuvai, EE; Cortes Gomez, E.; Andersenas, VL; Lau, JTY Bakterijų kolonizaciją ir TH17 imunitetą formuoja naujagimių pelių žarnyno sialilinimas. Glycobiology 2022, 32, 414–428. [CrossRef] [PubMed]

74. Aleksandras, M.; Ang, QY; Nayak, RR; Bustion, AE; Sandy, M.; Zhang, B.; Upadhyay, V.; Pollard, KS; Linčas, SV; Turnbaugh, PJ Žmogaus žarnyno bakterijų metabolizmas skatina Th17 aktyvaciją ir kolitą. Ląstelių šeimininkas mikrobas, 2022, 30, 17–30. [CrossRef] [PubMed]

74. Brennanas, Kalifornija; Molis, SL; Lavoie, SL; Bae, S.; Langas, JK; Fonseca-Pereira, D.; Rosinskis, KG; O, N.; Glikmanas, JN; Garrett, WS Fusobacterium nucleatum skatina uždegimą skatinančią žarnyno mikroaplinką per metabolitų receptorių priklausomą IL-17 ekspresijos moduliavimą. Gut Microbes 2021, 13, 1987780. [CrossRef] [PubMed]

75. Malchow, S.; Leventhal, DS; Lee, V.; Nishi, S.; Socci, ND; Savage, PA Aire sustiprina imuninę toleranciją nukreipdamas autoreaktyvias T ląsteles į reguliuojančią T ląstelių liniją. Imunitetas 2016, 44, 1102–1113. [CrossRef]

76. Yang, S.; Fujikado, N.; Kolodinas, D.; Benoist, C.; Mathis, D. Imuninė tolerancija. Reguliuojančios T ląstelės, sukurtos ankstyvame gyvenime, atlieka išskirtinį vaidmenį palaikant savęs toleranciją. Mokslas 2015, 348, 589–594. [CrossRef]