Prašau susisiektioscar.xiao@wecistanche.comDaugiau informacijos

AbstraktusSenėjimas yra procesas, kuriam būdingas degeneracinių pažeidimų kaupimasis, dėl kurio galiausiai miršta organizmas. Pagrindinis senėjimo tyrimų tikslas – sukurti gydymo būdus, kurie atitolina su amžiumi susijusias žmonių ligas. Kadangi Caenorhabditis elegans (C.elegans), vaisinių muselių ir pelių senėjimo signalizacijos keliai yra evoliuciškai konservuoti, junginiai, prailginantys jų gyvavimo trukmę, įsiterpdami į senėjimo kelius, gali būti naudingi gydant su amžiumi susijusias žmonių ligas. Natūralūs produktai turi ypatingą išteklių pranašumą ir turi nedaug šalutinių poveikių. Pastaruoju metu buvo pranešta apie daug junginių ar ekstraktų iš natūralių produktų, lėtinančių senėjimą ir prailginančių gyvenimo trukmę. Čia apibendrinome šiuos junginius ar ekstraktus ir jų mechanizmus, didinančius C.elegans ar kitų rūšių ilgaamžiškumą bei perspektyvą iš natūralių produktų sukurti senėjimą stabdančius vaistus.

RaktažodžiaiSenėjimas · Natūralūs produktai · Anti-senėjimas · Narkotikų patikra

Norėdami sužinoti daugiau, spustelėkite čia

1. Įvadas

Nuo tada, kai suvokė mirties neišvengiamybę, mirties baimė ir nemirtingumo siekimas galėjo jausti žmones. Gilgamešo epe Gilgamešas (šumerų Uruko karalius) buvo apsėstas žolelių nemirtingumo siekimo. Apie 200 m. pr. Kr. Qin Shi Huang (pirmasis suvienytos Kinijos imperatorius) bijojo mirties ir desperatiškai ieškojo pasakiško gyvybės eliksyro. Naujausia istorija buvo ispanų tyrinėtojas Ponce de Leonas, kuris ieškojo mitinio jaunystės šaltinio. Netikėtai visa ši žmogaus veikla, siekianti nemirtingumo, žlugo. Dabar žinome, kad tokio nemirtingumo eliksyro, kurį Dievas padėjo kažkur ir laukė, kol žmonės jį suras, nėra.

Kita vertus, ankstyvoji medicinos praktika buvo sukurta Babilone, Egipte, Graikijoje, Indijoje ir Kinijoje.mikronizuota išgryninta flavonoidų frakcija 1000 mgKartu su biologijos, chemijos, fizikos ir matematikos raida Vakarų medicinos tradicija peraugo į šiuolaikinį medicinos mokslą. Didelis pasisekimas pasiektas ligų prevencijos ir gydymo srityse. Vadinasi, žmonių ilgaamžiškumas labai pailgėjo. Senyvo amžiaus gyventojų skaičius šiuolaikiniame pasaulyje sparčiai auga. Senėjimas yra didžiausias daugelio su amžiumi susijusių ligų, tokių kaip neurodegeneracinė liga, diabetas, insultas ir vėžys, rizikos veiksnys. Senyvo amžiaus žmonės dažnai serga viena ar keliomis su senėjimu susijusiomis ligomis, kurios sukelia didžiulę socialinę ir ekonominę naštą. Nors dabartinė medicina orientuota į atskirų ligų gydymą, senstantys, pasveikę nuo vienos ligos, greičiausiai netrukus susirgs kita liga.

Cistanche gali kovoti su senėjimu

Prieš du tūkstančius metų Huang Di Nei Jing (vienas iš svarbiausių klasikinių tradicinės kinų medicinos tekstų) buvo pasiūlyta sisteminga teorija ir praktika, padedanti pasiekti sveiką senėjimą, kurios pagrindinė idėja – „prevencinis ligų gydymas“. Dabartiniai geros mokslo tyrimai atskleidė pagrindinius molekulinius procesus, kurie yra biologinio senėjimo pagrindas [1], ir kad senėjimo proceso atidėjimas gali sulėtinti su amžiumi susijusių ligų atsiradimą ir progresą bei senstančių žmonių negalią [2]. Kaip šiuolaikinė „prevencinio ligų gydymo“ versija, anti-senėjimo medicina galėtų būti veiksmingiausias būdas kovoti su amžiumi susijusiomis ligomis ir senstančių žmonių negalia. Šiuo metu buvo atrasta daug senėjimą stabdančių junginių. Didelė dalis šių junginių yra natūralūs produktai. Todėl apibendrinome šiuos natūralius produktus ar ekstraktus, kurie, kaip pranešama, turi senėjimą stabdantį poveikį. Taip pat aptarėme natūralių produktų perspektyvą ir iššūkius kuriant anti-senėjimo mediciną.

2 Dabartinė senėjimo tyrimų pažanga

Biologinis procesas rėmėsi subtilia biomolekulių sąveika. Šie organizmo statybiniai blokai buvo atrinkti gyvybės atsiradimo metu, ir mes esame netobuli ir būdingi žalos atsiradimui kiekviename biologiniame procese, pvz., DNR replikacijos, epigenetinio modifikavimo, transkripcijos ir transliacijos, baltymų modifikacijos po transliacijos, baltymų raukšlės, ir medžiagų apykaitos procesas. Kai kurie pažeidimai kėlė pavojų rūšių išlikimui, jų korekcijos mechanizmai buvo sukurti natūralios atrankos būdu, pavyzdžiui, DNR atstatymas, baltymų išsiskleidimo atsakas, antioksidacinis mechanizmas, detoksikacija, autofagija ir proteasoma. Šių apsaugos procesų nesėkmė sukeltų senėjimą ir patologinių fenotipų atsiradimą, o sustiprinus šiuos apsaugos procesus, senėjimas ir susiję fenotipai būtų atidėtas.oteflavonoidasČia apibendrinome, kaip dinaminė sąveika tarp įvairių biologiniuose procesuose įvykusių pažeidimų ir klaidų bei jų sukeltas korekcijos mechanizmų atsakas prisideda prie genomo stabilumo, proteostazės, metabolinės homeostazės, ląstelių homeostazės ir galiausiai senėjimo proceso (1,2 pav.). ). Išsamius senėjimo mechanizmus rasite kitur pateiktose apžvalgose [1, 3-8].

2.1 Genomo stabilumas ir senėjimas

Genomo pažeidimų kaupimasis yra viena iš pagrindinių senėjimo priežasčių [9]. Vidinės grėsmės DNR vientisumui, įskaitant DNR replikacijos klaidas, spontaniškas hidrolizines reakcijas ir reaktyviąsias deguonies rūšis (ROS), kartu su egzogeniniais fiziniais (pvz., UV/IR spinduliuotės), cheminiais ir biologiniais veiksniais (pvz., virusais) sukelia įvairius genetinius pažeidimus, pavyzdžiui, taškinės mutacijos, translokacijos, chromosomų padidėjimas ir praradimas, telomerų sutrumpėjimas ir genų sutrikimas. Apskaičiuota, kad kiekvienoje normalioje žmogaus ląstelėje per dieną įvyksta apie 70,000 pažeidimų [10]. Atitinkamai, buvo sukurti sudėtingi taisymo mechanizmai, tokie kaip bazės ekscizijos taisymas (BER), nukleotidų ekscizijos taisymas (NER), su transkripcija susietas remontas (TCR), homologinė rekombinacija, nehomologinis galų sujungimas (NHEJ) ir telomerų pailgėjimas. organizmas. BER genų ištrynimas pelėms buvo mirtinas[11], o mutacijos, turinčios įtakos NER ir TCR, buvo susijusios su daugybe sutrikimų ir pagreitėjusiu senėjimu [12-14]. Pelės, turinčios NHEJ defektų, buvo anksti sensta [15].puritanai vitaminas cNustačius priežastinį ryšį tarp telomerų trumpėjimo ir ląstelių replikacijos ribų, buvo sukurta telomerų senėjimo teorija [16]. Pacientai, sergantys paveldėtu telomerų sindromu, turi didesnį bendrą telomerų susidėvėjimą ir priešlaikinį senėjimą [16]. Junginiai, gerinantys telomerazės aktyvumą arba slopinantys telomerų trumpėjimą, vaidina skirtingą vaidmenį stabdant senėjimą [17].

Epigenetiniai pokyčiai yra vienas iš senėjimo požymių, įskaitant transkripcijos faktoriaus surišimo, histonų žymių, DNR metilinimo ir nukleozomų padėties pokyčius [18]. Šie epigenetiniai pokyčiai gali įvykti spontaniškai arba moduliuoti aplinkos dirgiklių, maistinių medžiagų signalizacijos ir medžiagų apykaitos būsenos, naudojant kelias fermentines sistemas, įskaitant DNR metiltransferazes, histono acetilazes, deacetilazes, metilazes, demetilazes ir kitus baltymų kompleksus. Šie epigenetiniai pokyčiai gali sukelti nenormalią transkripciją ir nekoduojančią RNR ekspresiją ir pabloginti DNR vientisumą, paveikti ląstelių funkciją ir atsparumą stresui bei stipriai paveikti senėjimo progresavimą. Dieta ar aplinka ir genetika, darantys įtaką epigenetinei informacijai, gali pakeisti senėjimo procesą [19].SistancheŽmonėms ir pelėms, turintiems genetinių genomo priežiūros defektų, senėjimo simptomai paspartėja, o gerinant DNR palaikymą, senėjimas gali būti atidėtas[20].

2.2 Proteostazė ir senėjimas

Klaidos nutinka baltymuose, įskaitant nenormaliai susintetintus baltymus, baltymų išsiskleidimą, nenormalų skilimą ir nepageidaujamas potransliacines modifikacijas, dėl kurių baltymai gali savaime susikaupti į toksiškas oligomerines struktūras arba agreguotis į citozolinius inkliuzus. Šie sugadinti

baltymus gali atpažinti chaperonai arba šilumos šoko baltymai ir juos suskaidyti ubikvitino / proteasomų sistema arba lizosomos / autofagija. Padidėjęs baltymų pažeidimas pakenktų endo-reticulum (ER) homeostazei, padidėtų ER chaperonų sintezė ir sumažėtų baltymų transliacija, kad išlaikytų proteostazę. Šis atsakas vadinamas išsiskleidžiančiu baltymo atsaku (UPR) [21]. Gebėjimas išlaikyti baltymų homeostazę mažėja su amžiumi, daugelis su amžiumi susijusių ligų, tokių kaip Alzheimerio liga, Parkinsono liga ir ALS, yra susijusios su nenormalių baltymų kaupimu ląstelėje baltymų inkliuzų ir agregatų pavidalu [22]. Chaperono trūkumas gali pagreitinti senėjimą [23], o suaktyvinus pagrindinį šilumos šoko atsako reguliatorių, transkripcijos faktorių HSF-1, gali sureguliuoti šilumos šoko baltymai ir pailgėti C. elegans ir pelių ilgaamžiškumas [ 24,25].

2.3 Metabolinė homeostazė ir senėjimas

Metabolizmas suteikia energijos ląstelių veiklai, molekulėms, dalyvaujančioms signalų perdavimui, ir ląstelių komponentų statybiniams blokams. Genomo nestabilumas, proteostazės nepakankamumas ir aplinkos poveikis gali lemti nenormalų energijos tiekimą ir metabolitų gamybą, pvz., per daug laisvųjų deguonies radikalų ir toksiškų molekulių. Laisvieji deguonies radikalai, įskaitant reaktyviąsias deguonies rūšis (ROS) ir difuzinį vandenilio peroksidą (H2O2), gali sukelti susikaupusius oksidacinius pažeidimus, tokius kaip karbonilinimas, oksiduotas metioninas, glikacija, baltymų agregacija ir DNR pažeidimai, taip pat prisidėti prie senėjimo ir su amžiumi susijusių pažeidimų. ligos [26]. Šį procesą pasiūlė garsioji senėjimo laisvųjų radikalų teorija. Daugelis junginių padidina ilgaamžiškumą arba pagerina su amžiumi susijusias ligas, pašalindami laisvuosius radikalus, pvz., resveratrolį, astaksantiną ir galo rūgštį [27-29]. JNK, MAP kinazės šeimos narys, aktyvuotas dėl oksidacinio streso, padidina vaisinių muselių ir kirmėlių ilgaamžiškumą [30, 31]. Sumažėjusi elektronų transportavimo grandinės (ETC) funkcija gali žymiai pailginti C. elegans ir Drosophila [32, 33] gyvenimo trukmę. Naujausi tyrimai rodo, kad mitofagija moduliuoja bioenergetiką ir išgyvenamumą sergant neurodegeneracinėmis ligomis, mažindama redoksą ir žalą [34].

Metabolizmo reguliavimas yra glaudžiai susijęs su maistinių medžiagų jutimo keliais, įskaitant į insuliną panašų augimo faktoriaus (IGF) signalizacijos (IIS) kelią[35], rapamicino (TOR) signalizacijos tikslą [36], adenozino monofosfato aktyvuotą baltymų kinazę ( AMPK) kelias [37] ir sirtuinai [38].kas yra cistancheŠie signalizacijos keliai jaučia maistines medžiagas arba metabolitus, kad reguliuotų gliukozės, aminorūgščių, cAMP ir nikotinamido adenino dinukleotido (NAD plius) lygį. Šie keliai reguliuoja augimą, medžiagų apykaitą ir senėjimo procesus. Genetinė ar farmakologinė jų komponentų intervencija gali pailginti gyvenimo trukmę ir atitolinti su amžiumi susijusį reguliavimo sutrikimą [8].

2.4 Ląstelių homeostazė ir senėjimas

Nesugebėjimas išlaikyti genomo stabilumo, proteostazės ir metabolinės homeostazės sukels ląstelių homeostazės ir ląstelių senėjimo disbalansą. Genomo nestabilumas gali sukelti branduolinės struktūros anomalijas, o per didelis baltymų agregavimas gali sukelti ER sutrikimą. Genomo pažeidimas, defektiniai baltymai ir per didelė ROS gamyba gali pakenkti mitochondrijoms. Mitochondrijų pažeidimas gali sukelti gelbėjimo mechanizmus: mitochondrijų biogenezę, mitochondrijoms būdingą išsiskleidusio baltymo atsaką ir mitofagiją (makroautofagija, nukreipta į nepakankamas mitochondrijas proteolitiniam skaidymui) [39]. Naujausi tyrimai rodo, kad mitofagija moduliuoja bioenergetiką ir išgyvenamumą sergant neurodegeneracinėmis ligomis, mažindama redoksą ir žalą [34]. Padidėjusi žala ir sumažėjęs remonto atsakas yra svarbūs senėjimo procesui.

Senstančios ląstelės išskiria signalines molekules, praturtintas priešuždegiminiais citokinais ir matricos metaloproteinazėmis, kurios gali pritraukti putliąsias ląsteles išvalyti senstančias ląsteles per makrofagus. Tačiau nepakankamas senstančių ląstelių klirensas sukels uždegimą, pablogins gretimų ląstelių ir audinių funkciją, sukels kamieninių ląstelių išsekimą ir galiausiai prisidės prie senėjimo [40]. Genetinis arba farmakologinis senstančių ląstelių pašalinimas gali atitolinti su amžiumi susijusias patologijas [41, 42].

Šis straipsnis yra ištrauktas iš Nat. Prod. Bioprospektas. (2017 m.) 7:335–404DOI 10.1007/s13659-017-0135-9