Cirkadinio sutrikimo apibrėžimas esant neurodegeneraciniams sutrikimams

Neurodegeneracinės ligos apima didelę grupę būklių, kurios yra kliniškai ir patologiškai įvairios, tačiau jas sieja bendra netinkamai susilanksčiusių baltymų patologija. Netirpių agregatų kaupimąsi lydi laipsniškas pažeidžiamų neuronų nykimas. Kai kuriems pacientams simptomai yra motoriniai (ataksija), o kitiems pasireiškia pažinimo ir psichikos simptomai (demencija).

Neurodegeneracinės ligos – tai grupė įprastų nervų sistemos ligų, tokių kaip Alzheimerio liga, Parkinsono liga, Hantingtono liga ir kt. Šių ligų atsiradimas ir vystymasis yra glaudžiai susiję su imunitetu.

Visų pirma, imunitetas yra svarbi garantija organizmui išlikti sveikam. Imuninė sistema apsaugo organizmą nuo infekcijų atpažindama ir užpuldama patogenus, kurie įsiveržia į kūną. Imuninės sistemos sveikata yra glaudžiai susijusi su normalia įvairių organizmo sistemų veikla.

Antra, neurodegeneracinių ligų atsiradimas ir vystymasis yra glaudžiai susiję su imunitetu. Tyrimai parodė, kad imunitetas gali turėti įtakos imuniniam atsakui ir neuronų atstatymo gebėjimui, o tai turi didelę įtaką nervų sistemos sveikatai. Sumažėjęs imunitetas gali padaryti nervų sistemą pažeidžiamą patogenų ir autoimuninių priepuolių, o tai gali sukelti neurodegeneracines ligas.

Galiausiai, yra žingsnių, kurių galime imtis, kad sustiprintume imunitetą ir užkirstume kelią neurodegeneracinių ligų atsiradimui ir progresavimui bei sulėtintume jų progresavimą. Pavyzdžiui: išlaikyti sveiką gyvenimo būdą, pavyzdžiui, tinkamai mankštintis, subalansuota mityba, nerūkyti ir nevartoti alkoholio; aktyviai gintis nuo ligų sukėlėjų, pvz., laiku skiepytis, dažnai plauti rankas ir pan.; stiprinti imunitetą, pvz., tinkamų vitaminų papildų, valgyti daugiau vaisių ir daržovių, palaikyti nuotaiką Shu Chang ir pan.

Apibendrinant galima pasakyti, kad neurodegeneracinės ligos yra glaudžiai susijusios su imunitetu. Aktyviai gerinant imunitetą galima veiksmingai užkirsti kelią neurodegeneracinių ligų atsiradimui ir vystymuisi ir jas atitolinti. Tikiu, kad mūsų bendromis pastangomis galėsime įvesti šviesią neurologinės sveikatos ateitį. Matyti, kad reikia pagerinti atmintį. Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes mėsos pasta yra tradicinė kinų vaistinė medžiaga, turinti daug unikalių poveikių, iš kurių vienas yra pagerinti atmintį. Maltos mėsos veiksmingumą lemia įvairios joje esančios veikliosios medžiagos, įskaitant karboksirūgštį, polisacharidus, flavonoidus ir kt. Šie ingredientai įvairiais kanalais gali skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite Žinokite trumpalaikę atmintį, kaip pagerinti

Tarp bendrų neurodegeneracinių ligų simptomų yra miego / pabudimo ciklo sutrikimas, kuris atsiranda ankstyvoje ligos trajektorijoje ir gali būti ligos vystymosi rizikos veiksnys. Daugeliu atvejų miego laiko ir kitų ritminių fiziologinių žymenų sutrikimas iš karto padidina neurodegeneracijos sukelto cirkadinio laiko nustatymo sistemos sutrikimo galimybę. Šios apžvalgos tikslas – apibendrinti įrodymus, patvirtinančius hipotezę, kad cirkadinis sutrikimas yra pagrindinis neurodegeneracinių ligų, įskaitant Alzheimerio, Hantingtono ir Parkinsono ligą, simptomas, ir aptarti naujausią pažangą šioje srityje.

Apžvalgoje aptariami įrodymai, kad neurodegeneraciniai procesai gali sutrikdyti cirkadinės sistemos struktūrą ir funkciją, ir aprašomos cirkadaninės intervencijos bei savalaikis gydymas vaistais, kurie gali pagerinti daugybę simptomų, susijusių su neurodegeneraciniais sutrikimais. Tai taip pat nustato pagrindines mūsų žinių spragas.

Įvadas

Sąvoka „neurodegeneracinė liga“ (NDD) apima didelę grupę būklių, kurios kliniškai ir patologiškai įvairios. Vis dėlto yra bendra biologija, nes šioms ligoms būdingas netinkamai susilankstytų baltymų kaupimasis į netirpius agregatus, kartu su laipsnišku neuronų praradimu. Šiuos baltymų agregatus sudaro Huntingtono ligos (HD) mutantas huntingtinas; amiloidas ir tau sergant Alzheimerio liga (AD); ir netinkamai susilenkęs -sinukleinas sergant Parkinsono liga (PD) ir susijusiais sutrikimais (1). Šios ligos turi bendrų elementų dėl toksiško baltymų agregatų pobūdžio. Taip pat yra įrodymų, kad klaidingai sulankstyti baltymai gali būti perduodami iš ląstelės į ląstelę, o agregatai yra cheminis šablonas jų formavimuisi recipiento ląstelėse (2).

Atrankinio pažeidžiamumo ir plitimo derinys gali paaiškinti, kaip NDD veikia skirtingus ląstelių tinklus.

Tarp bendrų NDD simptomų yra miego / pabudimo ciklo sutrikimas, kuris atsiranda ligos progresavimo pradžioje. Daugeliu atvejų sutrinka miego laikas ir ritminiai fiziologiniai žymenys, o tai padidina NDD sukelto cirkadinio laiko nustatymo sistemos sutrikimo galimybę. Cirkadinis laikrodis yra laikina programa, kuri sukuria 24-valandų struktūrą biologiniams procesams nuo genų ekspresijos iki elgesio. Cirkadiniai laikrodžiai yra autonomiški, sukuria ritmus net nesant kasdienių aplinkos signalų ir yra plačiai paskirstyti smegenyse ir kūne. Žinduolių cirkadinio laiko nustatymo sistema apima centrinį suprachiasmatinio branduolio (SCN) laikrodį, kuris specialiu keliu gauna šviesos informaciją, taip pat informaciją apie kitus svarbius aplinkos požymius, pvz., maisto laiką. SCN bendrauja su likusia smegenų dalimi keliais būdais, įskaitant susijaudinimo centrus, autonominę nervų sistemą ir pagumburio-hipofizės-antinksčių (HPA) ašį. Atsižvelgiant į šį stiprų išvesties būdų derinį, centrinis laikrodis gali reguliuoti ritmus visame kūne, o dauguma audinių turi nuo ląstelių autonominius molekulinius laikrodžius. Rezultatas yra plati laiko struktūra, turinti įtakos visoms biologinėms sistemoms. Vienas iš pagrindinių cirkadinio lauko principų yra tai, kad ši laikinoji struktūra yra labai svarbi mūsų sveikatai (3, 4), o jos sutrikimas patiria išlaidas visame mūsų kūne.

Ląstelių ir molekulių lygiu molekulinis laikrodis skatina kelių genų ritminę transkripciją (4). Šis cirkadinis laikrodis skatina laikiną pagrindinių biologinių procesų, susijusių su baltymų apdorojimu, reguliavimą, kuris gali turėti įtakos agregatų susidarymui (5), taip pat netinkamai sulankstytų baltymų perdavimui (6). Svarbu tai, kad netinkamai susilanksčiusių baltymų klirensą skatina miegas, reguliuojant glimfinį srautą (7). Dėl šių priežasčių daugelis tyrinėtojų (8, 9) pritaria dvikrypčiui modeliui, kuriame besitęsianti ligos patologija gali turėti įtakos cirkadiniam ritmui, o sutrikęs cirkadinis ritmas gali paspartinti patologiją (1 pav.).

Sąvoka „cirkadinis sutrikimas“ plačiai vartojamas NDD kontekste, tačiau tyrėjų jis nėra tiksliai apibrėžtas (10). Nors yra keletas pagrindinių ritminių parametrų, kuriuos lemia cirkadinė sistema (pvz., Amplitudė, fazė, periodas), genetikai daugiausia dėmesio skiria endogeninio ciklo trukmei, todėl mes išsamiai suprantame pagrindinius molekulinius mechanizmus. Matuojant pastoviomis sąlygomis, cirkadinio laiko nustatymo sistemos sukurtas ciklo ilgis yra tikslus ir kiekybiškai įvertinamas, ty puikus rezultatas, kurį reikia ištirti naudojant mutacines ir atvirkštines genetines strategijas (11). Pagal siauriausią apibrėžimą galėtume apriboti diskusiją apie cirkadinius sutrikimus sergančius pacientus ir gyvūnų modelius, įskaitant sumažėjusią amplitudę, susiskaidymą (normaliai konsoliduotų miego / budrumo būsenų praradimą) ir padidėjusį dienos ritmo kintamumą nuo ciklo iki ciklo. Deja, šie simptomai turi keletą galimų alternatyvių paaiškinimų. Pavyzdžiui, ritmo amplitudės sumažėjimą gali sukelti daugelio procesų, vykstančių pasroviui nuo cirkadinio laiko nustatymo sistemos, defektai. Tai ypač aktualu HD ir PD atveju, kai pagrindinis simptomas yra variklio galios sutrikimas per bazinių ganglijų grandines. Nors interpretuodami turime būti atsargūs, elgesio modelių ar fiziologinių ritmų sutrikimai bent jau padidina cirkadinio laiko nustatymo sistemos trūkumo galimybę.

NDD sąlygoti trūkumai cirkadinio laiko nustatymo sistemoje

Klasikiškai cirkadinė laiko nustatymo sistema susideda iš šviesos įvesties kelio; centrinis laikrodis, esantis SCN; ir keli išvesties keliai (2 pav.). Molekuliniai cirkadiniai laikrodžiai yra plačiai paplitę ir kontroliuoja laikiną transkripcijos modelį. Gali būti naudinga apsvarstyti galimą NDD sukeltą disfunkciją kiekviename iš šių komponentų.

NDD sąlygoti cirkadinės šviesos aptikimo trūkumai

Kasdienis šviesos / tamsos (LD) ciklas yra galingas elgesio reguliatorius tiek dėl tiesioginio šviesos poveikio, tiek dėl endogeninio cirkadinio laikrodžio sinchronizavimo (21). Šviesą aptinka iš esmės fotorecepcinės tinklainės ganglioninės ląstelės (ipRGC), kurios naudoja melanopsiną kaip fotopigmentą (22, 23). ipRGC taip pat gali reaguoti į strypo ir kūgio varomus signalus (24). IPRGC integruoja šią šviesos informaciją (25) ir siunčia tiesioginę projekciją į centrinį cirkadinį laikrodį, kur šis signalas sinchronizuoja cirkadinius virpesius. IPRGC taip pat iš dalies lemia tiesioginį šviesos poveikį nuotaikai ir pažinimui (26, 27).

Yra įrodymų, kad PD ir AD pacientai turi mažiau ipRGC, kurių dendritinis sudėtingumas yra mažesnis (28, 29). Strypų, kūgių ir ipRGC indėlį į vyzdžio šviesos refleksą galima įvertinti atliekant pupilometriją. Visų pirma, vyzdžio atsakas po apšvietimo (PIPR) yra patikimas ipRGC funkcijos rodiklis ir yra pažeistas PD ir AD sergantiems pacientams (30–32). Pacientams, kuriems gresia AD, PIPR labai skiriasi, palyginti su sveikomis kontrolėmis, o tai rodo, kad šis šviesos sukeltas refleksas gali būti nuspėjamas (32, 33). Nors reikia daugiau darbo, šis gana paprastas tyrimas gali tapti svarbia klinikine priemone, leidžiančia sutrikdyti šviesos įvesties kelią į cirkadinę sistemą.

HD pelių modeliuose ipRGC degeneracija įvyksta ligos progresavimo pradžioje (34, 35). Yra keletas būdų, kaip patikrinti, kaip šviesa veikia cirkadinę sistemą. Galbūt pats aiškiausias matas yra šviesos sukeltų fazių poslinkių dydis, kai pelės laikomos nuolatinėje tamsoje. Svarbu tai, kad HD modeliai žymiai sumažina šviesos sukeltų fazių vėlavimų dydį, taip pat ilgesnį laiką, per kurį vėl galima pereiti prie LD ciklo poslinkio (35–37). Apskritai, įtikinami ikiklinikiniai duomenys rodo, kad šviesos įvestis į cirkadinę sistemą yra pažeista HD. PD ir AD padėtis nėra tokia aiški. Elgsenos duomenys yra įvairūs, kai kurios grupės nerado jokios įtakos šviesos įvesties keliui gerai žinomuose PD (38) arba AD (39) pelių modeliuose. Kita vertus, apolipoproteino E4 išmušimo (APOE4-KO) linija, AD modelis, žymiai sumažino šviesos sukeltų fazių poslinkių dydį (40), taip pat padidino aktyvumą šviesoje. LD ciklo fazė (39, 41). Nors galimi ir kiti mechanizmai, šviesos gebėjimo iš naujo nustatyti cirkadinį laikrodį sumažėjimas gali paaiškinti ritmo amplitudės sumažėjimą LD sąlygomis, taip pat padidėjusį ciklo kintamumą.

NDD sąlygoti trūkumai SCN

Pagumburio SCN yra vadinamasis pagrindinis virpesių tinklas, būtinas cirkadiniams ritmams visame kūne koordinuoti. Keliuose tyrimuose buvo nagrinėjami pomirtiniai struktūriniai SCN pokyčiai NDD (42–47). Šie tyrimai rodo ląstelių skaičiaus ir dydžio sumažėjimą, taip pat vazoaktyvių žarnyno peptidus ekspresuojančių (VIP ekspresuojančių) ir arginino vazopresiną ekspresuojančių (AVP ekspresuojančių) ląstelių skaičiaus sumažėjimą SCN. Keliems ypač paveikiems tyrimams pavyko išmatuoti AD sergančių asmenų dienos ritmą ir ištirti pacientų SCN po mirties. Pirmajame tyrime nustatyta, kad specifinis SCN neurotenzino neuronų praradimas buvo susijęs su AD pacientų aktyvumo ir temperatūros amplitudės praradimu (48). Saper laboratorijos darbas (49) nustatė, kad cirkadinio ritmo amplitudė pacientams, sergantiems AD, buvo koreliuojama su VIP ekspresuojančių SCN neuronų skaičiumi. AD buvo papildomai susijęs su uždelsta cirkadine faze, palyginti su kognityviai sveikais asmenimis. Kartu šie duomenys atitinka galimybę, kad pati SCN žala yra NDD cirkadinis sutrikimas, bent jau vėlesnėse ligos stadijose.
Yra keletas įrodymų apie anatominius SCN pokyčius NDD pelių modeliuose. Pavyzdžiui, buvo pranešimų apie VIP išraiškos sumažėjimą SCN HD modeliuose (50, 51). Be to, yra sumažintas Nissl nustatytas vyriškos lyties, bet ne moters, SCN dydis HD modelyje (51). Bene aiškiausias SCN patologijos atvejis yra darbas taikant APOE4-KO modelį (40). Autoriai rado įrodymų apie amiloidozę ir tau nusėdimą, taip pat mitochondrijų ir sinapsių pablogėjimą mutantiniame SCN. Tauopatija taip pat buvo pastebėta senų Tg4510 pelių SCN (AD modelis) (52), pabrėžiant amžiaus, kaip kintamojo, svarbą. Šie pelių modelių trūkumai dažniausiai stebimi jauniems ir vidutinio amžiaus gyvūnams (12 mėnesių ar mažiau), o visi duomenys apie žmones yra po mirties. Gali būti, kad pelių trūkumai yra ryškesni pasibaigus jų gyvenimo trukmei.

Būdinga SCN neuronų savybė yra ta, kad jie sukuria cirkadinį nervinio aktyvumo ritmą su didesniu spontanišku aktyvumu dieną nei naktį. Šis nervinės veiklos ritmas yra labai svarbus norint sinchronizuoti ląsteles SCN grandinėje, taip pat šio branduolio gebėjimą valdyti išėjimus visame kūne. Šiuos SCN elektrinio aktyvumo ritmus įtakoja amžius, o amplitudė jau sumažėja, o kintamumas padidėja iki vidutinio amžiaus (53). SCN nervinės veiklos ritmai sutrinka anksti sergant NDD ir kartu prarandami normalūs kasdieniai ramybės membranos potencialo kitimai SCN neuronuose (36, 38, 51, 54). Taigi NDD pelių modeliuose yra patofiziologijos įrodymų SCN lygiu.

NDD valdomas SCN valdomų išėjimų pakeitimas

Remiantis aktigrafija, daugelis pacientų, sergančių NDD, padidins miego / pabudimo ciklo fragmentaciją, matuojant padidėjusį susijaudinimą naktį ir padidėjusį miegą dieną (8, 9, 55, 56). Grandinė, per kurią SCN kontroliuoja lokomotorinį aktyvumą, nėra gerai suprantama, tačiau ji tikrai vyksta per dopaminerginį bazinio gangliono grandinės reguliavimą. Šio regiono ląstelių populiacijos yra pažeidžiamos patologijos, kurią sukelia PD ir HD. Supratimas, kaip NDD veikia cirkadinį variklio valdymo regionų reguliavimą, yra svarbi būsimų tyrimų sritis.

Melatoninas. Viena iš geriausiai suprantamų cirkadinių grandinių yra laikina melatonino sekrecijos kontrolė. Grandinės, susijusios su melatonino sekrecijos ir autonominės funkcijos padidėjimu, yra gana aiškiai apibrėžtos (57). Melatonino receptoriai yra išreikšti visame kūne (58) ir turi platų poveikį biologinėms sistemoms. Pats SCN išreiškia aukštą melatonino receptorių kiekį, o SCN ir kankorėžinės liaukos sąveika sudaro neuroendokrininę grįžtamojo ryšio kilpą (59). Klinikiniu požiūriu melatonino atsiradimas prieblandoje (DLMO) gali būti naudojamas kaip laboratorinė priemonė cirkadinio ciklo fazei nustatyti (60). Melatonino kiekis paprastai matuojamas plazmoje arba seilėse, nes tai leidžia dažnai imti mėginius, kad būtų galima tiksliau nustatyti fazę.

Buvo pranešta, kad pacientams, sergantiems HD, yra uždelsta melatonino sekrecijos fazė, kuri vis labiau vėluoja progresuojant ligai (61). Kitame tyrime buvo užfiksuotas sumažėjęs melatonino kiekis pacientams, kuriems buvo pasireiškęs HD (62), o melatonino kiekis toliau mažėjo, progresuojant iki HD. Abiejose grupėse tarpsubjektų DLMO buvo kintamesnis, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Tačiau kitame HD alelių nešiotojų tyrime nerasta jokių DLMO pokyčių, net ir tarp asmenų, kurių naktinis pabudimas padidėjo (63). Tarp sergančiųjų PD yra įrodymų, kad sumažėjusi melatonino sekrecijos amplitudė, bet nevienodai palaiko fazės skirtumus (64–66). Apsunkinantis veiksnys yra tai, kad dopaminerginiai vaistai, naudojami PD gydyti, taip pat veikia melatonino sekreciją (67). Ankstyvas AD pacientų darbas nustatė sumažėjusį melatonino kiekį (65–70). Naujausiame darbe nustatyta, kad pacientams, kuriems yra lengvas pažinimo sutrikimas, DLMO buvo atidėtas ir sumažėjo amplitudė (71). Atsižvelgiant į tai, kad matavimus galima atlikti iš seilių mėginių, stebina santykinis duomenų apie melatonino sekrecijos laiką pacientams, sergantiems NDD, trūkumas. Pacientams, sergantiems NDD, būtų įdomu pažvelgti į DLMO kintamumą tarp subjektų, nes veiklos duomenys rodo, kad kasdienis kintamumas greičiausiai bus didesnis nei kontrolinių. Mūsų žinių stoka apie NDD poveikį melatonino ritmiškumui apima pelių modelius, nes dauguma jų yra C57 fone ir todėl negamina ritmiško melatonino.

Pagrindinė kūno temperatūra. Pagrindinė kūno temperatūra (CBT) yra dar vienas gerai priimtas cirkadinio ritmo žymuo, kuris žmonėms būna aukštas dieną ir žemas naktį. CBT cirkadiniai ritmai nepriklauso nuo lokomotorinio aktyvumo, bet priklauso nuo nepažeisto SCN (72–74). Projekcijos keliauja iš SCN į subparaventrikulinę zoną, o šie neuronai yra būtini CBT cirkadiniam ritmui valdyti (75). Naujos technologijos leidžia nuolat matuoti CBT per belaides kapsules ir galbūt net nešiojamus prietaisus, kurie turėtų palengvinti pacientų populiacijų matavimus.

Buvo pranešta, kad priešsimptominiams HD pacientams buvo padidėjęs dienos CBT (76), tačiau ritmai nebuvo matuojami. Sergant PD, CBT ritmo amplitudė buvo sumažinta pacientų, sergančių greitų akių judesių miego elgesio sutrikimu (RBD) ir demencija su Lewy kūnais, pogrupiui (77). Ryšys tarp UBR ir sumažėjusios CBT ritmų amplitudės buvo pastebėtas kituose darbuose (78, 79). Sergant AD, ankstyvieji tyrimai nenustatė CBT ritmo amplitudės skirtumo, tačiau fazė buvo atidėta pacientams, sergantiems AD (80). Dalis pacientų, sergančių naktiniu susijaudinimu, vadinamu „saulėlydžio elgesiu“, iš tikrųjų pasižymėjo didesne amplitudės ritmu, kuris taip pat buvo atidėtas fazei (81). Viename dėmesio vertame tyrime CBT buvo matuojamas senyvo amžiaus asmenims, suskirstytas į sveiką senėjimą arba tikėtiną AD, ir jaunus tiriamuosius (82). Autoriai nustatė, kad CBT cirkadinių ritmų amplitudė sumažėjo abiejose amžiaus grupėse, palyginti su jaunais žmonėmis. Fazės vėlavimas buvo pastebėtas tikėtiniems AD subjektams, bet ne pagal amžių atitinkančius kontrolinius asmenis. Apskritai duomenys rodo, kad kai kuriems, bet ne visiems pacientams, sergantiems NDD, šių ritmų amplitudė sumažėja arba fazės vėlavimas.

Hipotezė, kad CBT ritmai iš esmės nepakitę NDD ligos progresavimo pradžioje ir kad vėlesniuose etapuose šie ritmai tampa neryškūs ir fazės poslinkiai, gali būti lengvai patikrinta atliekant tyrimus su gyvūnais. Pavyzdžiui, atliekant kruopščius išilginius HD pelių modelių tyrimus, ligos progresavimo pradžioje buvo nustatyti nepažeisti CBT ritmai, o šie ritmai sumažino amplitudę ir padidino ciklo iki ciklo kintamumą ligai progresuojant (83–85). Kitame tyrime telemetrija buvo naudojama jaunų ir vidutinio amžiaus AD pelių (3xTgAD) CBT ritmams matuoti (86). Jaunų gyvūnų CBT ritmai buvo faziškai pažengę ir iki vidutinio amžiaus iš tikrųjų parodė amplitudės padidėjimą. CBT, kaip SCN valdomos išvesties matas, greičiausiai nepakankamai naudojamas NDD pelės modeliuose.

Kortizolis. Kortizolio išsiskyrimą iš antinksčių žievės reguliuoja HPA ašis, o keli šios ašies lygiai yra kontroliuojami cirkadianiškai (59, 87). Vienas iš tvirčiausių cirkadinių ritmų yra cirkuliuojančio kortizolio, kuris pasiekia aukščiausią tašką prieš pat pabudimą. Šis hormonas yra kuo arčiau visuotinio „pabudimo“ signalo ir gali paruošti kūną būsimai veiklai. Gliukokortikoidų ir mineralokortikoidų receptoriai yra plačiai paplitę. Įdomu tai, kad gliukokortikoidų receptorių SCN nerasta, o tai rodo, kad kasdienis kortizolio koncentracijos padidėjimas gali veikti kaip vienakryptis SCN išvesties signalas. Kortizolio matavimas yra įprastas, nors dažniausiai serume, todėl dažnai sunku paimti mėginius. Kortizolį taip pat galima išmatuoti seilėse, tačiau manoma, kad rytinis pakilimas įvyksta prieš pabudimą, todėl dažnas mėginių ėmimas, reikalingas ritmui užfiksuoti, sutrikdys miego / pabudimo ciklą.

Nepaisant šių iššūkių, keliuose tyrimuose buvo ištirtas NDD poveikis kortizolio ritmams. Ankstyvajame tyrime buvo ištirta 24-valantinė kortizolio sekrecija ankstyvosios stadijos, vaistų nevartojusiems HD pacientams, ir nustatyta, kad HD populiacijos amplitudė yra didesnė (61). Kitame tyrime nustatyta, kad HD nešiotojams rytinis kortizolio sekrecijos sutrikimas šiek tiek sutriko arba visai nebuvo sutrikęs, o tai buvo prieš motorinių simptomų atsiradimą (63, 88, 89). Buvo pranešta, kad vėlesnės HD būsenos rodo fazės pažangą, panašią į senėjimo (90), taip pat padidėjusį kortizolio kiekį (91). Svarbiame tyrime Hartmannas ir jo kolegos (92) tiesiogiai lygino PD ir AD sergančius pacientus su atitinkamo amžiaus kontrolinėmis grupėmis, imdami 24-valandų mėginius kas 15 minučių. Pacientų, sergančių AD ir PD, bendra kortizolio koncentracija plazmoje buvo žymiai didesnė. PD sergantiems pacientams taip pat buvo sumažėjusi kortizolio sekrecijos ritmo amplitudė, o AD sergančių pacientų ritmas buvo pažengęs į fazę. Naujausiame tyrime taip pat nustatyta, kad pacientams, sergantiems PD, bendra kortizolio koncentracija plazmoje buvo žymiai padidėjusi (93), nepakitus kortizolio atsiradimo ar poslinkio laikas. Tačiau keli PD pacientai (41%) pasižymėjo aritminiais kortizolio profiliais. Kiti tyrimai parodė, kad kortizolio sekrecijos ritmai yra nepažeisti net pacientams, kurių aktyvumas yra sutrikęs (94). Apskritai, daugelis tyrimų parodė, kad pacientams, sergantiems NDD, yra padidėjęs kortizolio kiekis, tačiau ritminė sekrecija paprastai yra nepakitusi.

Nepaisant šių iššūkių, keliuose tyrimuose buvo ištirtas NDD poveikis kortizolio ritmams. Ankstyvajame tyrime buvo ištirta 24-valantinė kortizolio sekrecija ankstyvosios stadijos, vaistų nevartojusiems HD pacientams, ir nustatyta, kad HD populiacijos amplitudė yra didesnė (61). Kitame tyrime nustatyta, kad HD nešiotojams rytinis kortizolio sekrecijos sutrikimas šiek tiek sutriko arba visai nebuvo sutrikęs, o tai buvo prieš motorinių simptomų atsiradimą (63, 88, 89). Buvo pranešta, kad vėlesnės HD būsenos rodo fazės pažangą, panašią į senėjimo (90), taip pat padidėjusį kortizolio kiekį (91). Svarbiame tyrime Hartmannas ir jo kolegos (92) tiesiogiai lygino PD ir AD sergančius pacientus su atitinkamo amžiaus kontrolinėmis grupėmis, imdami 24-valandų mėginius kas 15 minučių. Pacientų, sergančių AD ir PD, bendra kortizolio koncentracija plazmoje buvo žymiai didesnė. PD sergantiems pacientams taip pat buvo sumažėjusi kortizolio sekrecijos ritmo amplitudė, o AD sergančių pacientų ritmas buvo pažengęs į fazę. Naujausiame tyrime taip pat nustatyta, kad pacientams, sergantiems PD, bendra kortizolio koncentracija plazmoje buvo žymiai padidėjusi (93), nepakitus kortizolio atsiradimo ar poslinkio laikas. Tačiau keli PD pacientai (41%) pasižymėjo aritminiais kortizolio profiliais. Kiti tyrimai parodė, kad kortizolio sekrecijos ritmai yra nepažeisti net pacientams, kurių aktyvumas yra sutrikęs (94). Apskritai, daugelis tyrimų parodė, kad pacientams, sergantiems NDD, yra padidėjęs kortizolio kiekis, tačiau ritminė sekrecija paprastai yra nepakitusi.

NDD sukeliami trūkumai molekuliniame laikrodžio mechanizme

Nervų veiklos ritmus SCN lemia autonominės molekulinės grįžtamojo ryšio kilpos (96, 97). Yra įrodymų, kad senėjimas gali paveikti laikrodžio genų ekspresiją žmogaus žievėje. Išsamus McClungo laboratorijos tyrimas naudojo informaciją apie mirties laiką, kad ištirtų žmogaus prefrontalinės žievės genų ekspresijos laikinąjį modelį (17). Autoriai nustatė, kad vyresni žmonės sutrikdė PER1 raiškos modelius, o PER2 raiška parodė fazės pažangą. Apskritai, daugelio genų transkripcija rodė fazių poslinkius arba ritmo praradimą senyvo amžiaus populiacijoje. Įdomu tai, kad kai kurie genai, kurių jaunesnių suaugusiųjų audiniai nebuvo ritmiški, vyresnio amžiaus žmonėms tapo ritmiški. Šio tipo genų ekspresijos sudėtingumas yra tai, ko tikimės iš pacientų, sergančių NDD. Kitame tyrime buvo tiriama laikrodžio genų ekspresija pomirtiniame audinyje (priekinėje smegenyse ir kankorėžinėje smegenyse) ir rasta įrodymų, kad AD sergančių pacientų smegenyse pakito laikrodžio genų ritmo fazė, palyginti su kontrolinėmis grupėmis (16). Panašiai, AK sergančių pacientų kankorėžinėje liaukoje buvo prarastas kelių laikrodžio genų ekspresijos paros ritminis modelis (98). Galiausiai, sergant AD sutrinka ritminis BMAL1 metilinimas, o tai koreliuoja su tau patologija, pažinimo sutrikimais ir nakties budrumu (99, 100). Šie rezultatai patvirtina idėją, kad AD pacientams sutrinka laikrodžio genų ekspresijos ritmai, tačiau šioje srityje reikia daugiau dirbti.

Laikrodžio genų ekspresiją galima išmatuoti iš daugumos ląstelių populiacijų, todėl galima pažvelgti į ligos sukeltus periodo ir fazės pokyčius periferiniuose audiniuose. Tai atrodo labai perspektyvi strategija, o viename tyrime buvo ištirta laikrodžio geno ekspresija periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse, paimtose iš pacientų, sergančių ankstyva PD, ir nustatyta, kad BMAL1 ritmo praradimas ir pakitusi PER2 ir REV-ERB ekspresija (93). Kitas pavyzdys: ritminis BMAL1 metilinimas buvo pakeistas AD sergančių pacientų fibroblastuose (99). Ritminio laikrodžio geno ekspresijos matavimas iš periferinių audinių turi keletą pranašumų, palyginti su pomirtiniu audiniu. Tai gali turėti apribojimų, kad bent kai kuriuose audiniuose fazei didelę įtaką turės maitinimo/greito ciklas.

Laikrodžio genų ekspresija HD pelių modeliuose buvo išsamiai ištirta. Sunkiau paveiktame R6/2 modelyje PER2 ir BMAL1 ritmų sutrikimas buvo pastebėtas SCN ir striatum in vivo (101). Įdomu tai, kad kai laikrodžio geno ekspresija buvo matuojama naudojant PER2-varomą bioliuminescenciją, pagrindinis poveikis buvo ritmų fazei, o bioliuminescencija, išmatuota SCN, atrodė palyginti nepakitusi (102, 103). Šis pastebėjimas, kad ekspresijos ritmai yra blogesni in vivo nei in vitro, padidina galimybę, kad SCN molekulinis laikrodis yra palyginti nepažeistas, tačiau papildomi SCN signalai sutrikdo ritmą in vivo. Taip pat buvo atliktas tam tikras darbas su AD modeliais. Pavyzdžiui, sergant APOE4 KO, buvo sutrikdytas cirkadinis pagrindinio laikrodžio geno ekspresijos modelis SCN (40). Taip pat yra įrodymų, kad AD modeliuose sutrinka laikrodžio genų ekspresijos ritmai už SCN ribų (52, 104, 105). Apskritai, pelių modelių genų ekspresijos duomenys rodo, kad NDD yra vidinė SCN ir periferinių laikrodžių desinchronizacija.

Galimi NDD cirkadinio sutrikimo mechanizmai

Molekulinis laikrodis, skatinantis cirkadinius virpesius, yra visame kūne. Neuronai ir glijos ląstelės išreiškia kasdienius svyravimus, kurie suteikia laikiną visų pagrindinių NDD paveiktų CNS transkripcijos, ląstelių biologijos ir tinklo savybių struktūrą. Visos genomo analizės atskleidžia pasaulinę cirkadinę procesų, susijusių su funkciškai svarbiais būdais, pvz., transkripcija, chromatino modifikacija ir remodeliavimas, metabolizmas, uždegimas ir ląstelių signalizacija, kontrolę (3 pav.). Todėl, bandant suprasti mechanizmus, kuriais cirkadinis sutrikimas gali paspartinti NDD simptomus ir patologiją, yra keletas galimų tarpininkavimo būdų (8, 9, 55, 106, 107), o trys ypač daug žadančios cirkadinio ritmo ir NDD sankirtos bus trumpai aprašytos. čia svarstoma.

Proteostazė

Proteostazės keliai kontroliuoja baltymų biogenezę, lankstymą, prekybą ir skaidymą. Šie keliai yra susiję su NDD, kurių patologiją apibrėžia būdingų baltymų agregacija. Dažna hipotezė yra ta, kad lėtinė netinkamai susilankstytų baltymų ekspresija ankstyvame gyvenime lemia netinkamai susilankstytų rūšių ir agregatų, kurie užgožia proteostazę, kaupimąsi (108). Yra keletas įrodymų, kad baltymų kokybės kontrolės sistemos, įskaitant molekulinius chaperonus, ubikvitino-proteasomų sistemą ir autofagijos-lizosomų skaidymosi kelią smegenyse, reguliuoja cirkadinį baltymų kokybę. Pavyzdžiui, SCN transkriptų genų ontologijos analizė parodė, kad praturtėja genai, dalyvaujantys baltymų stabilizavime ir lankstymuose, kurie ritmiškai išreiškiami visuose ląstelių tipuose (5). Nors palyginti neištirti, proteostazės tinklai greičiausiai bus svarbūs norint suprasti cirkadinės disfunkcijos ir NDD ryšius. Kepenyse yra gerų įrodymų apie cirkadinį autofagijos reguliavimą (109), o fibroblastuose buvo pastebėti proteasomų aktyvumo ritmai (110). Be to, kai kurie molekuliniai chaperonai, įskaitant šilumos šoko baltymus (Hsp70, Hsp90), yra labai svarbūs baltymų sulankstymui ir išsiskleidimui (111). Šilumos šoko faktoriaus 1 (HSF1) DNR prisijungimas yra labai ritmiškas (112) ir skatina šilumos šoko baltymų ekspresiją veiklos pradžioje. Yra įrodymų, kad HD pelių modeliuose nuo HSF{12}}priklausomas šilumos smūgio atsako reguliavimas in vivo yra sutrikęs (113). Naudojant Drosophila HD modelį, yra įrodymų, kad Hsp70/90 organizuoja baltymus, reguliuojančius mutantinio huntingtino (mHtt) agregaciją ir toksiškumą (114). Atrodo, kad eksperimentai, skirti nustatyti cirkadinės sistemos vaidmenį reguliuojant proteostazės tinklą CNS, yra ypač perspektyvi ateities darbo sritis.

Daugėja įrodymų, kad miegas / pabudimas reguliuoja netinkamai susiklosčiusių baltymų klirensą smegenų glimfinėje sistemoje, ty astroglijos sukeltą intersticinio skysčio srautą (7). Kaip aprašyta aukščiau, NDD sutrikdo miegą, todėl logiška manyti, kad miego sumažėjimas sumažina smegenų atliekų pašalinimą. Miego metu glimfinės sistemos aktyvumas yra didelis, o budrumo metu – mažas (115). Yra kasdienio ritmo tiek amiloido (A), tiek ekstraląstelinio tau lygio (116). Argumentas, kad šiuos ritmus lemia miegas, kyla iš stebėjimų, kad anestezija gali labai imituoti miego poveikį (117), o miego trūkumas padidina A apnašų nusėdimą ir tau patologiją (118, 119). Taip pat yra įrodymų, kad sutrikęs miegas padidina A gamybą (120). Taigi dabartiniai duomenys rodo, kad miegas gali reguliuoti tiek A susidarymą, tiek pašalinimą.

Nors miegas gali būti tiesioginis veiksnys, taip pat yra rimta priežastis įtarti, kad tai taip pat yra cirkadinė sistema. Pavyzdžiui, Bmal1 ištrynimas sukelia sunkų cirkadinį fragmentaciją, žymiai sumažina A ritmus ir padidina amiloido apnašų nusėdimą transgeniniame AD modelyje (121). Be to, duomenys rodo, kad glimfatinis antplūdis ir klirensas pasižymi cirkadiniu ritmu, kuris didžiausias pelių ramybės fazės viduryje. Svarbu tai, kad vandens kanalo akvaporino -4 (AQP4), esančio astrocitų galinėse kraujagyslėse, praradimas pašalina dienos ir nakties skirtumą tarp glimfinio srauto ir nutekėjimo į limfmazgius (122). Galiausiai, cirkadinė sistema reguliuoja nervų veiklą daugelyje CNS regionų, ir šie ritmai gali turėti įtakos A plokštelės nusėdimui.

Neteisingai susilankstytų baltymų perdavimas

Daugelis su NDD susijusių patologinių baltymų perduodami iš ląstelės į ląstelę per neaiškius mechanizmus. Sintetinių A fibrilių arba -sinukleino įpurškimas ir plitimas per anatomiškai apibrėžtas grandines rodo, kad vyksta netinkamai susilankstytų baltymų sinapsinis perdavimas (2). Cirkadinė sistema reguliuoja nervų veiklą, taip pat sinapsinį perdavimą, todėl cirkadinės sistemos sutrikimas gali pakeisti netinkamai susilankstytų baltymų plitimą per šį mechanizmą. Naujausi darbai išryškino ryšį tarp cirkadinio ritmo, miego ir sinapsinio perdavimo pelių priekinėse smegenyse (6, 123). Šiuose tyrimuose autoriai ištyrė transkripcinį, transliacinį ir posttransliacinį molekulių, dalyvaujančių sinaptiniame perdavimuose, priekinių smegenų sinaptoneurosomų preparatuose per visą LD ciklą. Dauguma genų, dalyvaujančių sinaptiniame signalizavime, pasižymėjo tvirtu dienos ritmu. Šie nuorašai sudarė dvi aštrias bangas, kurių nuorašai prieš aušrą (miego banga), susiję su medžiagų apykaita, ir tie, kurie numatė sutemą (pabudimo banga), susiję su sinapsiniu perdavimu. Kai pelėms laikinai trūko miego, baltymų, dalyvaujančių sinaptiniame signalizavime, transliacija išliko ritmiška, o su metabolizmu susiję genai buvo slopinami. Miego trūkumas panaikino beveik visus fosforilinimo ciklus sinaptoneurosomose. Autoriai padarė išvadą, kad cirkadinis laikrodis tiesiogiai reguliuoja genų, dalyvaujančių sinaptiniame perdavime, tinklo transkripciją ir netiesiogiai reguliuoja vertimą per elgesio būseną. Taigi tikimasi, kad miego / budrumo ciklo sutrikimas, kaip matyti NDD, sutrikdys laikiną elektrinio aktyvumo ir sinapsinio perdavimo modelį, matomą žievės grandinėse, ir pakeis netinkamai sulankstytų baltymų perdavimą.

Uždegimas

Imuninę sistemą sudaro įvairus ląstelių, audinių ir organų (pvz., baltųjų kraujo kūnelių, blužnies, užkrūčio liaukos ir kaulų čiulpų) tinklas, kurie yra susieti pagal funkciją ir sinchronizuojami laiku. Laikinas imuninės funkcijos modeliavimas yra bendras bruožas, kai cirkadinė sistema skatina aktyvesnę imuninę sistemą, kai organizmas yra pabudęs, ir slopina ją miego metu (124, 125). Periferiniuose organuose mūsų supratimas apie cirkadinio laikrodžio ir imuninės sistemos molekulinę sąveiką yra gana pažengęs. Pavyzdžiui, plaučių uždegiminės reakcijos, kurioms buvo skiriama tiek daug dėmesio COVID-19 metu, yra kontroliuojamos cirkadiniu būdu. Neseniai atliktas darbas parodė, kad REV-ERB yra svarbus mezenchiminių ląstelių fibrozės reguliatorius (126). Kiti tyrimai nustatė aiškių įrodymų, kad molekulinis cirkadinis laikrodis skatina imuninių genų ekspresiją arba slopinimą (127). Be to, ritminis histonų acetilinimas arba metilinimas reguliuoja uždegiminių genų transkripciją. Yra net įrodymų, kad cirkadinio laikrodžio baltymai gali tiesiogiai fiziškai sąveikauti su pagrindinių uždegiminių takų komponentais, tokiais kaip NF-κB baltymų šeimos nariai. Šis glaudus cirkadinio ritmo ir imuninės funkcijos ryšys greičiausiai padidins apsaugą dienos metu, kai esame išvykę į pasaulį, tuo pačiu apribodami pernelyg didelio stimuliavimo miego metu išlaidas.

Manoma, kad neurouždegimas, matuojamas lėtiniu astrocitų ir mikroglijų aktyvavimu, yra pagrindinis NDD veiksnys (128–130). Kaip ir neuronai, astrocitai turi tvirtą cirkadinio laikrodžio funkciją (131). Smegenims būdinga BMAL1 delecija susilpnino kraujo ir smegenų barjerą, sukeldama pericitų praradimą, astrogliozę, mikroglijos aktyvaciją ir uždegiminių genų ekspresijos padidėjimą (132–134). Panašiai mikroglijos turi funkcinius cirkadinius laikrodžius, o mikroglijos uždegiminis atsakas rodo cirkadinį kitimą (135, 136). Vienas iš pagrindinių atradimų šioje srityje buvo tas, kad smegenims būdingas BMAL1 KO sukelia dramatišką mikroglijos aktyvaciją ir sinapsės degeneraciją (137). Neseniai atliktas darbas susijęs su cirkadinio laikrodžio komponentu REV-ERB kaip svarbiu mikroglijos aktyvacijos ir neurouždegimo tarpininku. Pelėms Rev-erb delecija sukėlė spontanišką mikroglijos aktyvaciją hipokampe ir padidino priešuždegiminių transkriptų ekspresiją, taip pat antrinę astrogliozę. Pirminė Rev-erb –/– mikroglija pasižymėjo priešuždegiminiais fenotipais ir padidino bazinę NF-κB aktyvaciją (138). Atrodo, kad mikroglijos sinapsinės fagocitozės dienos ritmus lemia Rev-erb ekspresija. Taigi, NDD sukeltas astrocitų ir mikroglijų sutrikimas suteikia mechanizmą, per kurį cirkadinis sutrikimas skatina smegenų uždegimą.

Būsimas darbas

Kaip aprašyta aukščiau, yra aiškių įrodymų, kad pacientams, sergantiems NDD, sutrikęs miego / budrumo ciklas ir kad cirkadinės sistemos funkcijos praradimas gali prisidėti prie šių simptomų. Pelės ir Drosophila modeliai apibendrina pacientų cirkadinę disfunkciją ir suteikia galimybę atlikti mechaninius tyrimus. Cirkadinės intervencijos yra kritinis hipotezės, kad cirkadinis sutrikimas yra neatsiejama ligos dalis, testas (139–141). Tikimės, kad bent jau pavyks sustabdyti miego ir pabudimo ciklo mažėjimą. Labiausiai optimistiškai galėtume net atidėti simptomų atsiradimą pagerindami cirkadinį proteostazės reguliavimą arba sumažindami uždegimą. Žinoma, gali būti įmanoma pagerinti pacientų, sergančių NDD, gyvenimo kokybę nekeičiant pagrindinės ligos patologijos. Vienas ypatingas iššūkis šioje populiacijoje yra didelis cirkadinės sistemos pokyčių kintamumas. Šis darbas yra pradiniame etape (142), nes vis dar tiriame cirkadinio laiko ir NDD patologijos sąveikos mechanizmus. Vis dėlto laiku taikomas šviesos, maitinimo ir mankštos gydymas gali pasiūlyti nebrangius NDD valdymo būdus. Atsižvelgiant į pacientų patiriamų simptomų nevienalytiškumą, raktas į sėkmę greičiausiai slypi klinikinių tyrimų tiriamųjų stratifikacijoje, siekiant sutelkti dėmesį į tuos, kuriems labiausiai tikėtinas tam tikras gydymas.

Pavyzdžiui, geriau suprantant melanopsino vaidmenį šviesos įvesties kelyje, šviesos intervencijos, kurios sustiprina melanopsino stimuliaciją dienos metu, o naktį ją sumažina, yra daug žadančios. Šio tipo dinaminis apšvietimas gali pagerinti miegą naktį ir sumažinti demencija sergančių pacientų, gyvenančių kontroliuojamoje aplinkoje, depresiją ir susijaudinimą (143). Šiame tyrime daugiausia dėmesio buvo skiriama vyresnio amžiaus pacientų pogrupiui, kurie patyrė miego sutrikimų. Būsimame darbe PIPR galėtų būti naudojamas kaip ekranas, siekiant neįtraukti subjektų, kurių cirkadinės šviesos aptikimas yra pažeistas. Panašiai savalaikis farmakologinių medžiagų, kurios manipuliuoja melatonino, histamino, oreksino ar gliukokortikoidų signalais, taikymas suteikia būdų, kaip geriau išnaudoti jau žinomus vaistus. Tikėtina, kad dozavimo laikas gali būti optimizuotas, kad būtų maksimaliai padidintas terapinis indeksas (144–146). Pavyzdžiui, naktinis gydymas vaistu, kuris padidino histamino kiekį, pagerino keletą HD pelės modelio elgesio priemonių (147). Galiausiai, yra naujų klasių farmakologinių agentų, kurie tiesiogiai veikia cirkadinį laiko nustatymo sistemą. Pavyzdžiui, nors reikia daug daugiau dirbti, laikrodį gerinančios mažos molekulės, tokios kaip nobiletinas, citrusinių vaisių flavonoidas, buvo pasiūlytos kaip NDD gydymas (148, 149). Be to, buvo pranešta, kad REV-ERB agonistai padidina pelių budrumą ir sumažina miegą bei į nerimą panašų elgesį (150, 151). Norėdami realiai kalbėti apie cirkadinę mediciną (4), turime turėti darbo priemonių rinkinį, kurį galėtume pritaikyti mažos amplitudės, suskaidytam, nereguliariems ritmams, kuriuos matome daugeliui pacientų, sergančių NDD, gydyti.

Adresas korespondencijai: Christopher S. Colwell, Psichiatrijos ir bioelgesio mokslų skyrius, Intelekto ir vystymosi sutrikimų tyrimų centras, David Geffen medicinos mokykla, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Andželas, Kalifornija 90095, JAV. El. paštas: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com