RAKTINIAI ŽODŽIAI

COVID-19, netipinis hemolizinis ureminis sindromas (aHUS), komplemento sistema, H faktorius (FH), su faktoriumi H susijęs baltymas (FHR), inkstų pažeidimas, ekstraląstelinė matrica (ECM), C3 glomerulopatija

Remiantis atitinkamais tyrimais, cistanche yra tradicinė kinų žolelė, šimtmečius naudojama įvairioms ligoms gydyti. Moksliškai įrodyta, kad jis turipriešuždegiminis, anti-senėjimo, irantioksidantassavybių. Tyrimai parodė, kad cistanche yra naudinga pacientams, sergantiemsinkstasliga. Aktyvios cistanche medžiagos yra žinomossumažintiuždegimas, pagerintiinkstų funkcijair atkurti pažeistas inkstų ląsteles. Taigi cistanche įtraukimas į inkstų ligos gydymo planą gali suteikti daug naudos pacientams, valdant jų būklę.Cistanchepadeda sumažinti proteinuriją, mažina BUN ir kreatinino kiekį bei sumažina tolesnio inkstų pažeidimo riziką. Be to, cistanche taip pat padeda sumažinti cholesterolio ir trigliceridų kiekį, kuris gali būti pavojingas pacientams, sergantiems inkstų liga.

Spustelėkite Cistanche Reddit inkstų ligai

Daugiau informacijos:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Komplemento sistema yra senoji imuninės sistemos dalis. Kaip toks, jis dalyvauja įvairiuose fiziologiniuose procesuose, įskaitant apsaugą nuo patogeninių mikrobų ir naviko ląstelių, atliekų, tokių kaip negyvos ląstelės ir ląstelių nuolaužos, šalinimą ir imuninių kompleksų šalinimą. Be to, buvo pripažintos kelios kitos „nekanoninės“ komplemento funkcijos, įskaitant vaidmenis aktyvinant įvairias ląsteles, vystymosi procesus ir sinaptinį genėjimą. Komplemento aktyvinimas gali būti žalingas pagrindiniam kompiuteriui, jei pajamos nekontroliuojamos; taigi, smulkios pusiausvyros tarp jo aktyvavimo ir slopinimo sutrikimas gali sukelti įvairias patologijas. Inkstai yra vienas iš organų, susijusių su keliomis komplemento sukeltomis ligomis. Šioje tyrimų temoje yra 13 straipsnių, apimančių įvairius komplemento sistemos vaidmens inkstų ligose aspektus.

Komplemento sistemos vaidmuo sergant netipiniu hemoliziniu ureminiu sindromu

Netipinis hemolizinis ureminis sindromas (aHUS) yra trombozinė mikroangiopatija (TMA), kurios komplemento sutrikimai yra predisponuojantys veiksniai. Pollack ir kt. praneša apie naują homozigotinę mutaciją centriniame komplemento komponente C3, keturių aminorūgščių deleciją molekulės TED domene. Indekso pacientui buvo aptiktas labai mažas C3 lygis, o tai rodo, kad komplemento suvartojimas dėl per didelio aktyvavimo. Tai patvirtina molekulinis modeliavimas, kuris parodė, kad delecija paveikia sąsają tarp C3b ir faktoriaus H (FH), kritinio komplemento aktyvinimo reguliatoriaus. Be C3 mutantų, B faktoriaus (FB) variantai gali sukelti perteklinį komplemento aktyvavimą. Aradottir ir kt. ištyrė tris FB missense variantus, du nustatyti aHUS pacientams ir vieną pacientui, sergančiam membranoproliferaciniu glomerulonefritu. Vienas iš FB mutantų, D371G, pasirodė esąs naudingesnis ir padidino prisijungimą prie C3b, sukeldamas didesnį C3 konvertazės fermentų susidarymą ir tokiu būdu per didelę komplemento aktyvaciją atliekant tyrimus, kuriuose naudojamos ląstelės šeimininkės. Svarbu tai, kad autoriai įrodė, kad naudojant danikopaną, D faktoriaus inhibitorių, fermentą, kuris suskaido FB, kai prisijungęs prie C3b ir taip generuoja C3bBb konvertazę, efektyviai blokuoja FB skilimą ir komplemento peraktyvinimą, taip pat ir funkcijos padidėjimo atveju. FB mutantas.

I faktorius yra pagrindinis fermentas, skaidantis ir tokiu būdu inaktyvuojantis C3b esant kofaktoriams. Saleem ir kt. pranešė apie pacientą, sergantį membranine nefropatija, kuriam buvo persodintas inkstas ir kuriam po transplantacijos išsivystė aHUS. Genetinė paciento analizė atskleidė I357M mutaciją I faktoriuje esant heterozigozei. Nors I faktoriaus antigeno lygis pacientui buvo normalus, šis variantas parodė sumažėjusią ekspresiją 293T ląstelėse ir, dar svarbiau, sumažėjusį aktyvumą esant tirpiam reguliatoriui FH kaip kofaktoriui, o jo aktyvumas esant 1 tipo komplemento receptoriui ir membranos kofaktoriaus baltymas (ty su membrana surišti kofaktoriai) nebuvo paveiktas. Šie duomenys identifikuoja I357M faktoriaus I variantą kaip rizikos veiksnį po transplantacijos išsivystyti aHUS.

FH yra pagrindinis organizmo skysčių komplemento alternatyvaus kelio (AP) inhibitorius, atpažįsta ir jungiasi prie šeimininko ląstelių per sialo rūgštį ir glikozaminoglikanus, taip pat slopina AP ant šių paviršių. Penki su FH susiję baltymai atsirado dubliuojant genus iš FH koduojančio CFH geno, būtent FHR-1 į FHR- 5, koduojamus penkių CFHR genų. FHR domenai, atsakingi už FH komplemento reguliavimo aktyvumą, nėra konservuoti ir gali konkuruoti su FH dėl prisijungimo prie tam tikrų ligandų ir paviršių. Dėl labai homologiškų sekų genomo regionas, kuriame yra arti CFH ir CFHR genų, yra linkęs į egzonų arba ištisų genų pertvarkymus, delecijas ir dubliavimą. Tokie pertvarkymai ir vieno nukleotido polimorfizmai turi įtakos kelių ligų, įskaitant aHUS ir C3 glomerulopatiją (C3G), rizikai. Piras ir kt. apibūdinkite išsamią šio genų klasterio analizę didelėje pacientų grupėje ir nustatė įvairius hibridinius genus, įskaitant anksčiau nepraneštus, viso geno dubliavimą arba vidinius dubliavimus CFH. Jie nustatė, kad tokie pokyčiai yra gana dažni pirminėje aHUS, o retai pasitaiko antrinėje aHUS formoje. Šis darbas pabrėžia genominių pertvarkymų CFH-CFHR genų klasteryje ryšį su aHUS ir šių genetinių veiksnių, kuriuos dažnai sunku nustatyti, sudėtingumą.

Komplemento sistemos vaidmuo sergant kitomis inkstų ligomis

Yoshida ir Nishi savo mini apžvalgoje aptarė komplemento sistemos įtraukimą į TMA – patologinę būklę, kurią sukelia mikrovaskulinių trombų susidarymas, dėl kurio atsiranda trombocitopenija, mikroangiopatinė hemolizinė anemija ir organų pažeidimai. Inkstų glomerulų kapiliarų trombozė atsiranda dėl komplemento disreguliacijos arba komplemento peraktyvėjimo. Supratimas, kaip šie kraujagyslių komponentai sąveikauja, bus labai svarbus kuriant terapines strategijas.

Komplemento aktyvinimas prisideda prie ūminio inkstų pažeidimo (AKI) patogenezės pacientams, kuriems atlikta transplantacija. AKI būdingas greitas inkstų funkcijos praradimas ir vis dar susijęs su dideliu sergamumu ir mirtingumu. Dažniausios AKI priežastys yra inkstų išemijos-reperfuzijos pažeidimas, sepsis ir egzogeniniai nefrotoksinai, tokie kaip vaistai. AKI skatina būsimą lėtinės inkstų ligos (LIL) vystymąsi, o vėliau ir paskutinės stadijos lėtinę inkstų ligą. Šiuo metu trūksta specifinio gydymo LIL progresavimui sustabdyti ar susilpninti. Franzin ir kt. apžvelgė naujausius duomenis apie komplemento vaidmenį pereinant nuo AKI į CKD. Juose taip pat aptariama, kaip ir kada komplemento inhibitoriai gali būti naudojami siekiant užkirsti kelią AKI ir CKD progresavimui, gerinančiam transplantato funkciją.

Inkstų pažeidimai ir infekcijos

Inkstai yra antras dažniausiai COVID paveiktas organas{0}}.

Pfifister ir kt. išanalizuotos inkstų biopsijos su ūminiu inkstų nepakankamumu dėl komplemento faktorių C1q, MASP-2, C3c, C3d, C4d ir C5b-9. Klasikinis kelias ir C3 skilimo produktai buvo stipriai aptikti. Membranų atakos kompleksas C5b-9 taip pat buvo nusėdęs peritubuliniuose kapiliaruose, inkstų arteriolėse ir kanalėlių pamatinėse membranose. Jie padarė išvadą, kad specifinio komplemento slopinimas gali būti daug žadanti gydymo strategija COVID{10}} pacientams.

Bouwmeester ir kt. aprašė ryšį tarp Pfifizer/BioNTech (BNT162b2) mRNR ir AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19) adenovirusinių COVID-19 vakcinų ir aHUS Nyderlandų populiacijoje. Jie nustatė, kad vakcinacija nuo COVID{7}} gali sukelti aHUS atsiradimą arba atkrytį vaikams ir suaugusiems pacientams, kurie nebuvo gydomi C5 slopinimu. Todėl aHUS turėtų būti įtrauktas į diferencinę diagnostiką pacientams, kuriems yra vakcinos sukelta trombocitopenija, ypač jei ji pasireiškia kartu su mechanine hemolizine anemija ir sunkiu ūminiu inkstų pažeidimu, tačiau nesant didelių neurologinių komplikacijų.

Van Beek ir kt. parodė, kad inkstų nepakankamumas buvo susijęs su FH sumažėjimu plazmoje dėl meningokokinės ligos sunkumo. Jų tyrime FH ir visų FHR koncentracija serume buvo išmatuota grupėje vaikų, sergančių meningokokine liga sergančių pacientų ūminėje ligos stadijoje, atsižvelgiant į Neisseria meningitides serogrupę, diagnozę ir sunkumo parametrus, ir jie buvo lyginami su lygiais sveikimo metu išgyvenusiems pacientams. . Autoriai padarė išvadą, kad ūminės meningokokinės ligos fazės metu visų FH šeimos baltymų koncentracija plazmoje labai sumažėjo. Tačiau daugiausia maža FH koncentracija plazmoje buvo susijusi su meningokokinės ligos sunkumu ir inkstų nepakankamumu.

Ekstraląstelinės matricos ir heparano sulfato proteoglikanų vaidmuo reguliuojant komplemento aktyvaciją

Ekstraląstelinės matricos (ECM) komponentai, veikiami kūno skysčių, gali skatinti vietinį komplemento aktyvavimą ir uždegimą. Tirpiųjų komplemento inhibitorių, tokių kaip faktorius H (FH), prisijungimas prie ECM yra svarbus siekiant užkirsti kelią pernelyg dideliam komplemento aktyvavimui lokaliai. Patologinis komplemento aktyvavimas glomerulų bazinėje membranoje yra susijęs su inkstų ligomis.

Papp ir kt. parodė, kad su FH susiję baltymai FHR-1 ir FHR-5 gali sąveikauti su ECM ir sumažinti FH reguliavimo aktyvumą bei sustiprinti komplemento aktyvavimą. Jie parodė, kad FHR-1 ir FHR-5 jungiasi su ECM elementais, kaip ir FH, ir kad abu FHR konkurenciniu būdu riboja FH prisijungimą, taip sumažindami komplemento reguliavimą. Vykdydami šią veiklą, FHR gali turėti įtakos patogeninėms ir uždegiminėms inkstų, akių ir sąnarių ligų sąlygoms.

Kitas Loeven ir kt. tyrimas. parodė, kad santykinę FH ir FHR-1/FHR-5 pusiausvyrą glomerulų glikokaliksuose veikia HS tarpininkaujamas ligandų selektyvumas, kuris keičia AP reguliavimą šioje aplinkoje. Šios išvados suteikia naujų įžvalgų apie C3G patogenezę ir reiškia, kad genetiniai C3G grupių tyrimai gali nustatyti pacientus, turinčius HS proteoglikano gamybos genų mutacijas, dėl kurių susidaro „leistina“ aplinka, skatinanti FHR, o ne FH prisijungimą. Savo ruožtu šis disbalansas skatina papildomus reguliavimo sutrikimus tiesiogiai arba netiesiogiai per papildomus įvykius. Šie rezultatai taip pat rodo galimą C3G terapiją, kai FHR-1 ir FHR-5 yra pašalinami trumpais 2-O-desulfatuotais heparino oligosacharidais, keičiančiais jų afinitetą glomerulų glikokaliksui.

Nauji eksperimentiniai inkstų ligų diagnostikos ir gydymo modeliai

Per didelis komplemento AP aktyvinimas skystoje fazėje ir glomerulų endotelio glikomatricos paviršiuje yra pagrindinė C3G priežastis. Pisarenka ir kt. sukūrė AP aktyvinimo ir reguliavimo in vitro modelį glikomatricos paviršiuje, naudodamas ekstraląstelinės matricos pakaitalą (MaxGel) AP C3 konvertazės atstatymui. Šis ECM pagrįstas C3G modelis siūlo pakartojamą metodą, pagal kurį galima įvertinti kintamą komplemento sistemos aktyvumą ligos kontekste.

Gaykema ir kt. parodė, kad CD55 per daug ekspresuojančios žmogaus sukeltos pluripotentinės kamieninės ląstelės (iPSC) ir jų gauti inkstų organoidai yra mažiau jautrūs komplemento aktyvacijai in vitro, o tai yra įrodymų, kad CD55 genetinė manipuliacija naudojama siekiant pagerinti alogeninių iPSC gautų audinių transplantacijos rezultatus.

Išvados

Apibendrinant, šioje tyrimų temoje pabrėžiami nauji komplemento sistemos dalyvavimo inkstų ligoje aspektai, įskaitant funkcinį su liga susijusių mutacijų apibūdinimą, aktyvavimo ir reguliavimo mechanizmus bei ryšį su infekcijomis. Be to, pristatomi nauji eksperimentiniai modeliai, padedantys tobulinti diagnostiką ir tyrimus, ir aptariamas komplemento slopinimo potencialas siekiant išvengti arba sušvelninti inkstų pažeidimą.

Autoriaus indėlis

Abu autoriai reikšmingai, tiesiogiai ir intelektualiai prisidėjo prie kūrinio ir patvirtino jį publikuoti.

Finansavimas

MJ remia Kidneeds fondas (Ajova, JAV), Europos Sąjungos mokslinių tyrimų ir inovacijų programa „Horizontas 2020“ pagal dotacijos sutartį Nr. 899163 (SciFiMed), Vengrijos nacionalinis tyrimų, plėtros ir inovacijų fondas (dotacijos Nr. {{2} }.1.6-JÖVŐ -2021-00010 ir dotacijos Nr. RRF-2.3.1- 21-2022-00015 Nacionalinėje farmakologinių tyrimų ir plėtros laboratorijoje „PharmaLab“), ir Eötvös Loránd tyrimų tinklas bei Vengrijos mokslų akademija (subsidijos Nr. 0106307).

Interesų konfliktas

Autoriai pareiškia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kuriuos būtų galima suprasti kaip galimą interesų konfliktą.

Leidėjo pastaba

Visi šiame straipsnyje išreikšti teiginiai yra tik autorių teiginiai ir nebūtinai atspindi su jais susijusių organizacijų arba leidėjo, redaktorių ir recenzentų teiginius. Bet kuriam produktui, kuris gali būti įvertintas šiame straipsnyje, arba teiginiui, kurį gali pateikti jo gamintojas, leidėjas negarantuoja ir nepatvirtina.

Daugiau informacijos: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501