Inkstų funkcijos ir dializės poveikis Roxadustat, geriamojo hipoksiją sukeliančio faktoriaus prolilhidroksilazės inhibitoriaus, farmakokinetikai ir farmakodinamikai

Dorien Groenendaal-van de Meent¹

Abstraktus

Fonas ir tikslaiRoxadustat yra per burną aktyvus hipoksijos sukeliamo faktoriaus prolilhidroksilazės inhibitorius lėtinės anemijos gydymui.inkstasliga. Roksadustato farmakokinetika, metabolinis profilis ir farmakodinamika buvo tiriama tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija buvo įvairaus laipsnio.

MetodaiŠiame 1 fazės atvirame tyrime dalyvavo asmenys, kurių sutrikimas buvo normalus ir labai sutrikęsinkstasfunkcija ir galutinės stadijos inkstų liga (ESRD), kuriai taikoma nuolatinė ambulatorinė peritoninė dializė (CAPD) arba automatinė peritoninė dializė (APD) arba hemodializė/hemodiafiltracija (HD/HDF). Visi tiriamieji gavo vieną 100-mg geriamojo roksadustato dozę. Taikant vieną seką, dviejų gydymo periodų planą (P1/P2), tiriamieji, sergantys ESRD ir HD/HDF, gavo roksadustatą 2 valandas po (P1) ir 2 valandas prieš (P2) dializės seansą. Roksadustatui buvo įvertintas plotas po koncentracijos plazmoje ir laiko kreive (AUC) nuo vartojimo iki begalybės (AUCinf), didžiausia koncentracija (Cmax) ir galutinis pusinės eliminacijos laikas (t1/2); AUC ir Cmax buvo įvertinti eritropoetinui.

RezultataiTrisdešimt keturi tiriamieji buvo įtraukti ir jiems buvo skirtas roksadustatas (normalusinkstasfunkcija, n=12; labai sutrikusi inkstų funkcija, n=9; ESRD dėl CAPD/APD, n=1; ESRD HD / HDF, n=12). AUCinf geometrinis mažiausių kvadratų vidurkis buvo 223 procentai ir 195 procentai tiriamųjų, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi, ir ESRD, sergant HD/HDF, atitinkamai, palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija normali; Cmax ir t1/2 buvo palyginami. HD/HDF neturėjo įtakos roksadustato farmakokinetiniam profiliui. AUCinf ir t1/2 roksadustato metabolitams padidėjo tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Asmenims, kuriems buvo sunkus sutrikimas, eritropoetino AUC ir Cmax padidėjoinkstasfunkcija arba ESRD HD/HDF. Roxadustat buvo gerai toleruojamas.

IšvadosInkstasfunkcijos sutrikimas padidino roksadustato ir jo metabolitų AUC. C_maksir t_1/2roksadustato grupėse buvo panašios. Roxadustat ir jo metabolitai nebuvo pašalinti naudojant HD/HDF.

Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com

cistanche privalumaidėlinkstas

1. Įvadas

Anemija yra dažna komplikacija pacientams, sergantiems lėtinėmis ligomisinkstasliga (CKD). CKD anemijos patofiziologija turi daugybę etiologijų, įskaitant inkstų audinio deguonies jutimo sutrikimą, dėl kurio sumažėja eritropoetino sintezė, atsiranda funkcinis geležies trūkumas ir uždegimas. CKD anemija yra susijusi su padidėjusia mirtingumo, sergamumo ir hospitalizavimo rizika [1, 2]. Eritropoezę stimuliuojantys agentai (ESA) dažniausiai naudojami mažakraujystei gydyti sergant LIL; tačiau didelės ESA dozės, skiriamos siekiant didesnių hemoglobino (Hb) tikslų, buvo susijusios su padidėjusia širdies ir kraujagyslių sistemos rizika [3]. Dėl saugumo problemų, susijusių su gydymu ESA, sumažėjo jų naudojimas ir dozės visame pasaulyje.

Be to, maždaug 10 procentų LIL sergančių pacientų, sergančių anemija, nepakankamai reaguoja į ESA ir jiems reikia didelių ESA dozių, kad būtų pasiektas tikslinis Hb [4].

Hipoksijos indukuojamo faktoriaus prolilhidroksilazės inhibitoriai (HIF-PHI) yra vaistų klasė, kuri yra kliniškai kuriama, skirta CKD anemijai gydyti. HIF-PHI padidina Hb kiekį, aktyvindami natūralų organizmo reakciją į hipoksiją, nepriklausomai nuo deguonies kiekio ląstelėse [5]. Roxadustat yra per burną vartojamas HIF-PHI, kurio saugumas ir veiksmingumas buvo įrodytas 3 fazės tyrimais [6–8] ir neseniai patvirtintas Kinijoje nuo dializės priklausomų ir nuo dializės nepriklausančių lėtine inkstų liga sergančių pacientų anemijos gydymui ir Japonijoje. nuo dializės priklausomų LIL sergančių pacientų anemijai gydyti. Šiuo metu Roxadustat tarptautiniu mastu tiriamas tiek nuo dializės priklausomų, tiek nuo dializės nepriklausančių pacientų.

Roksadustatas yra lipofilinė rūgštis, kuri pirmiausia metabolizuojama I fazės oksidacijos (citochromo P450 2C8) ir II fazės konjugacijos (gliukuronizacijos per uridino difosfato-gliukuronoziltransferazes [UGT1A9]) būdu. Roksadustatas aktyviai transportuojamas į kepenis ir pašalinamas perinkstas. Be to, roksadustatas stipriai (99 proc.) jungiasi su žmogaus plazmos baltymais, daugiausia albuminu [9].

Pacientams, kurių sutrikimasinkstasfunkcija, kepenų metabolizmas ir transportavimas gali sumažėti dėl fermentų slopinimo dėl ureminių toksinų kaupimosi ir pernešančių baltymų bei fermentų ekspresijos sumažėjimo. Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimo derinys gali turėti įtakos LIL gydymui naudojamų vaistų farmakokinetikos ir klirenso pasikeitimui [10–12]. Kadangi roksadustatas vartojamas LIL sergantiems pacientams, kurių inkstų funkcija nepriklauso nuo dializės arba nuo dializės, svarbu, kad būtų gerai apibūdinta roksadustato ir jo cirkuliuojančių metabolitų farmakokinetika. Šis 1 fazės tyrimas buvo atliktas siekiant ištirti vienos 100-mg roksadustato dozės farmakokinetiką, metabolinį profilį, farmakodinamiką ir saugumą bei toleravimą asmenims, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba galutinė inkstų liga (NSL). asmenims, kurių inkstų funkcija normali.

2 Metodai

2.1 Tyrimo galutiniai taškai

Pagrindiniai tikslai buvo įvertinti (1) roksadustato ir jo cirkuliuojančių metabolitų (O-gliukuronido, O-gliukozido ir hidroksiroksadustato sulfato) farmakokinetikos tiriamųjų, kurių sveikata normali, plazmoje ir šlapime.inkstasfunkcija, labai sutrikusi inkstų funkcija, ESRD taikant nepertraukiamą ambulatorinę peritoninę dializę (CAPD) arba automatinę peritoninę dializę (APD), o ESRD taikant hemodializę (HD) arba hemodiafiltraciją (HDF); ir (2) dializės poveikis roksadustato ir jo metabolitų farmakokinetikai tiriamiesiems, sergantiems ESRD, sergant HD/HDF. Antrinės vertinamosios baigtys buvo farmakodinamikos (vertinta matuojant eritropoetiną) ir roksadustato saugumo bei toleravimo įvertinimas. Be to, buvo lyginama roksadustato ir jo cirkuliuojančių metabolitų farmakokinetika tarp tiriamųjų, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi arba sergantys ESRD, vartojant HD/HDF, ir tiriamųjų, kurių inkstų funkcija normali.

2.2 Studijų planas

Tai buvo 1 fazės atviras tyrimas, atliktas viename klinikiniame padalinyje Vokietijoje ir viename Jungtinėje Karalystėje nuo 2016 m. gruodžio mėn. iki 2017 m. gruodžio mėn. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02965040; EudraCT numeris: 2015-002565- 28). Tiriamiesiems su normaliuinkstasfunkcija, labai sutrikusiinkstasfunkcija arba tiems, kuriems buvo NSRD gydant CAPD arba APD, tyrime buvo atliktas atrankos laikotarpis nuo –30 iki –3 dienų, po to – 2 dieną atvykimas į kliniką ir gydymas viena 100-mg geriamojo roksadustato doze. 1 diena. Visų tiriamųjų roksadustato ir jo cirkuliuojančių metabolitų (O-gliukuronido, O-gliukozido ir hidroksiroksadustato sulfato) farmakokinetika buvo įvertinta plazmoje (1-6 dienomis) ir šlapime (1-oji diena). 4). Tyrimo pabaigos vizitas (ESV) įvyko praėjus 5–9 dienoms po paskutinio įvertinimo arba ankstyvo pasitraukimo (1a pav.). Asmenims, sergantiems ESRD, naudojant HD/HDF, buvo taikomas dviejų gydymo laikotarpis, vienos sekos planas buvo naudojamas siekiant įvertinti dializės poveikį roksadustato farmakokinetikai. Tyrimas apėmė atrankos periodą (nuo – 30 dienos iki – 3 dienos), 1 gydymo periodą (P1, nuo – 2 dienos iki 6 dienos), išplovimo laikotarpį (1–3 savaites), 2 gydymo laikotarpį (P2, nuo – 1 dienos 6 dieną) ir ESV praėjus 5–9 dienoms po paskutinio P2 įvertinimo arba ankstyvo pasitraukimo. Gydymo P1 metu tiriamieji buvo paguldyti į kliniką pirmosios savaitės dializės seanso dieną (–2 dieną), o po 2 valandų po 4-h dializės seanso buvo sušvirkšta vienkartinė 100 mg roksadustato dozė. 1 dieną. Gydymo P2 metu tiriamieji buvo paguldyti į kliniką dieną prieš antrąjį savaitės dializės seansą (-1 diena), o likus 2 valandoms iki {{ 46}} val. dializės seansas 1 dieną. Visi pacientai valgė maždaug 3 valandas prieš roxadustat vartojimą, po kurio maisto ir vandens prieš dozavimą nebuvo leidžiama. Po dozavimo pacientai turėjo susilaikyti nuo maisto ir vandens vartojimo ilgiau nei 2 valandas. 100- mg roksadustato dozė buvo pasirinkta, nes, remiantis ankstesnių tyrimų duomenimis, ji leido padidinti ekspoziciją, nesukeliant susirūpinimo dėl saugumo [13–15]. Be to, manoma, kad šios dozės pakanka roksadustato ir jo metabolitų koncentracijai įvertinti. Roksadustato ir jo metabolitų farmakokinetika buvo vertinama plazmoje (1–6 dienomis) ir šlapime (1–4 dienomis) kiekvienu gydymo laikotarpiu (1 pav.). Roksadustato prisijungimas prie plazmos baltymų buvo įvertintas 1 dieną.

2.3 Tiriamoji populiacija

Tiriamieji buvo 18–75 metų amžiaus (išskyrus tiriamuosius, kurių normaliinkstas40–75 metų amžiaus), kurių kūno svoris 45–160 kg. Asmenų, kurių inkstų funkcija normali, nustatytas glomerulų filtracijos greitis (eGFR) buvo didesnis arba lygus 90 ml/min/1,73 m2. Asmenims, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi, nebuvo atliekama dializė ir jiems prieš dozę buvo nustatytas eGFR<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">inkstasFunkcija arba ESRD, kurie anksčiau buvo gydyti trumpai veikiančiais ESV, gydymas turi būti nutrauktas likus daugiau nei 14 dienų iki priėmimo.

Dalykai su normaliuinkstasFunkcionalūs vyresni nei 40 metų ir < 65 metų amžiaus asmenys nebuvo įtraukti, jei jų vidutinis pulsas buvo < 45 arba > 90 k./min., vidutinis sistolinis kraujospūdis (SBP)<90 mmhg="" and="">140 mmHg, o vidutinis diastolinis kraujas (DBP) < 50="" mmhg="" ir=""> 90 mmHg – 2 dieną; kadangi tiriamieji, kurių inkstų funkcija normali, vyresni nei 65 metų ir jaunesni arba lygūs 75 metų, buvo neįtraukti, jei jų pulsas buvo vidutinis<45 or="">90 bpm, vidutinis SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg, o vidutinis DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg dieną − 2. Tiriamieji, kuriems yra sunkus sutrikimasinkstasfunkcija arba ESRD buvo atmesti, jei jie turėjo vidutinį pulsą<45 or="">90 bpm; reiškia SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg; reiškia DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 g per dieną arba nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Visiems tiriamiesiems bet kokių nebūtinų receptinių ar nereceptinių vaistų vartojimas per 2 savaites iki patekimo į kliniką buvo atmetimo kriterijus.

Šis tyrimas buvo atliktas laikantis Helsinkio deklaracijos, Geros klinikinės praktikos, Tarptautinės derinimo tarybos gairių ir galiojančių įstatymų bei kitų teisės aktų etikos principų. Klinikinio tyrimo protokolą peržiūrėjo ir patvirtino Nepriklausomas etikos komitetas, o visi tiriamieji pasirašė raštišką informuotą sutikimą.

2.4 Studijų vertinimai

Buvo paimti serijiniai kraujo mėginiai, siekiant išmatuoti roksadustato ir jo metabolitų koncentraciją nuo prieš dozę iki 120 valandų po dozės suleidimo per periferiškai įdėtą IV kaniulę arba atliekant tiesioginę venos punkciją dilbio venoje. Kraujas buvo paimtas į 4- ml mėgintuvėlius su natrio heparinu. Tiriamiesiems, sergantiems ESRD, naudojant HD / HDF, kraujo mėginiai taip pat buvo paimti iš arterijų ir venų prieigos linijų nuo dializės pradžios iki pabaigos P2 metu. Roksadustato farmakokinetiniai vertinimai plazmoje apėmė didžiausią koncentraciją (Cmax), plotą po koncentracijos plazmoje ir laiko kreive nuo dozės ekstrapoliacijos iki laiko begalybės (AUCinf), tariamasis bendras sisteminis klirensas (CL/F), pradinio junginio frakcija arba sistemiškai neprisijungęs metabolitas (fu), laikas iki Cmax (Tmax), galutinis pusinės eliminacijos laikas (t½), efektyvus pusinės eliminacijos laikas, pagrįstas 48 valandų dozavimo intervalu (efektyvus t1/2), ir tariamasis pasiskirstymo tūris (Vz). /F). Roksadustato metabolitų farmakokinetikos vertinimai buvo Cmax, AUCinf, tmax, t½ ir metabolito ir pradinio metabolito santykis (MPR). Roksadustato ir jo metabolitų šlapimas buvo vertinamas tik tada, kai buvo prieinami šlapimo mėginiai, įskaitant inkstų klirensą (CLR) ir kaupiamąjį vaisto kiekį, išsiskiriantį su šlapimu nuo dozavimo momento, ekstrapoliuotą iki begalybės (Aeinf). Parametrai, gauti iš nesurištų koncentracijų, buvo apskaičiuoti plazmoje ir šlapime per fu. Šlapimo mėginiai buvo paimti nuo prieš dozę iki 72 valandų po dozės. Dializės skysčių mėginiai buvo paimti iš tiriamųjų, sergančių ESRD ir CAPD/APD, po kiekvieno dializės ciklo iki 24 val. po dozės sušvirkštimo, ir iš tiriamųjų, sergančių ESRD ir HD/HDF, nuo dializės pradžios iki pabaigos. Dializės mėginiai buvo naudojami apskaičiuojant roksadustato ir jo metabolitų dializės klirensą (CLD), o roksadustato – dializės būdu pašalintos dozės dalį (PD). Kraujo, šlapimo ir dializės mėginių ėmimo laiko taškai nurodyti papildomuose metoduose. Roksadustato ir jo metabolitų koncentracijos plazmoje ir šlapime buvo išmatuotos naudojant skysčių chromatografiją, sujungtą su tandeminės masės spektrometrijos metodais, anksčiau patvirtintais Europos vaistų agentūros bioanalitinių metodų patvirtinimo gairėmis (2011 m. liepos 21 d.) [16]. Roksadustatui ir jo metabolitams buvo naudojami skirtingi analitiniai metodai, visi jie pagrįsti kietosios fazės ekstrahavimu iš biologinės matricos, po to atskyrimu atvirkštinės fazės C18 chromatografijos kolonėlėje ir tandeminės masės spektrometrijos aptikimu 4000 QTrap masės spektrometru, naudojant teigiamą turbo joną. purškimo jonizacija. Kiekvienam junginiui kaip vidinis standartas buvo naudojama atitinkama stabilaus izotopo etiketė.

Farmakokinetikos parametrai buvo apskaičiuoti naudojant Phoenix® 6.2 (arba aukštesnę) (Certara US, Inc., Princeton, NJ, JAV).

Roksadustato farmakodinamika buvo įvertinta matuojant eritropoetino koncentraciją nuo prieš dozę iki 6-osios kiekvieno gydymo laikotarpio dienos (iki 120 valandų po dozės suleidimo). Farmakodinaminiai parametrai apėmė pagal pradinę liniją pakoreguotą didžiausią pastebėtą poveikį (Emax), plotą po efektyvia kreive iki paskutinio kiekybiškai įvertinamo mėginio, pakoreguoto pagal pradinį lygį (AUCE, paskutinis), ir maksimalaus eritropoetino poveikio laiką, pakoreguotą pagal pradinį lygį (tmax, EPO). Saugumas buvo vertinamas viso tyrimo metu stebint nepageidaujamus reiškinius (AE), gyvybinius požymius, klinikinius laboratorinius tyrimus, įprastinę 12-švino elektrokardiogramą ir 24-h nuolatinius širdies ritmo matavimus. AE buvo bet koks nepageidaujamas medicininis reiškinys tiriamajam, kuriam buvo skirtas tiriamasis vaistas, arba tiems, kuriems buvo atliktos tyrimo procedūros, ir kuris nebūtinai turėjo priežastinį ryšį su šiuo gydymu. Tyrėjas AE laikė „rimtu“, jei jis buvo pavojingas gyvybei arba baigėsi mirtimi, negalėjimu atlikti normalių gyvenimo funkcijų, įgimtą anomaliją ar apsigimimą, hospitalizavimą ar kitus medicininiu požiūriu svarbius įvykius.

2.5 Statistinė analizė

Demografinės / pradinės charakteristikos ir farmakokinetiniai bei farmakodinaminiai parametrai buvo apibendrinti naudojant aprašomąją statistiką. Farmakokinetinės analizės rinkinys (PKAS) apėmė tiriamuosius, kurie vartojo bent vieną roksadustato dozę ir kurių koncentracija plazmoje buvo nustatyta, kad būtų galima nustatyti didesnį nei 1 farmakokinetinį parametrą arba jam lygų. Farmakodinaminės analizės rinkinys (PDAS) apėmė visus saugos analizės rinkinio (SAF) tiriamuosius, kurie gavo bent vieną roksadustato dozę ir kurių koncentracijos plazmoje buvo prieinamos, kad būtų galima nustatyti didesnį nei 1 farmakodinaminį parametrą arba jam lygų. SAF apėmė visus įtrauktus tiriamuosius, kurie gavo didesnę arba lygi 1 roksadustato dozę. Ryšiui tarp įvertintų įvertinti buvo naudojamas tiesinės regresijos modelisinkstasfunkcija (eGFR) ir roksadustato (CL/F, CLR) arba jo cirkuliuojančių metabolitų (CLR) farmakokinetika. Norint įvertinti dializės poveikį roksadustato ir jo metabolitų farmakokinetikai tiriamiesiems, sergantiems ESRD, naudojant HD/HDF, natūrali logaritmine transformuota Cmax ir AUCinf buvo analizuojami naudojant mišraus poveikio dispersijos analizės (ANOVA) modelį su gydymo laikotarpiu. fiksuotas efektas ir subjektas kaip atsitiktinis efektas. Norint įvertinti inkstų funkcijos poveikį roksadustato farmakokinetikai, natūrali logaritminė transformuota Cmax ir AUCinf buvo analizuojami naudojant kovariacijos analizės (ANCOVA) modelį suinkstasveikia kaip fiksuotas efektas, o amžius, lytis ir svoris – kaip kovariatoriai. Šio tyrimo tikslinė populiacija suteikė pakankamą 95 procentų PI tikslumą regresijos nuolydžiui, naudojant paprastą priklausomo kintamojo CL/F ir nepriklausomo kintamojo eGFR tiesinės regresijos modeliavimą. Darant prielaidą, kad likučių ir eGFR standartinis nuokrypis (SD) yra atitinkamai 0,88 ir 39,62, 48 tiriamųjų imties dydis sudarytų pusę pločio 0,0062 esant 95 proc. PI regresijos nuolydis.

cistanche salsos privalumaidėlinkstas

3 rezultatai

3.1 Dalyko išdėstymas

Iš 73 patikrintų asmenų 34 (46,6 proc.) buvo įtraukti į tyrimą ir jiems buvo skirtas roksadustatas (normalus).inkstasfunkcija, n=12; stipriai sutrikęsinkstasfunkcija, n=9; ESRD dėl CAPD, n=1; ESRD HD/HDF, n=12). Visi tiriamieji buvo įtraukti į SAF, PKAS ir PDAS. Demografiniai rodikliai ir pradinės charakteristikos pateiktos 1 lentelėje.

3.2 Roxadustat farmakokinetika plazmoje

Roksadustato koncentracijos ir laiko profilis plazmoje parodė lėtesnę absorbciją ir pradinę pasiskirstymo / eliminacijos fazę pacientams, sergantiemsinkstassutrikimas nei tiems, kurių funkcija normali. Tiriamiesiems, sergantiems NSRD, gydant HD/HDF, roksadustato koncentracijos plazmoje ir laiko profilyje reikšmingo skirtumo tarp gydymo P1 (vartojus 2 val. po dializės pabaigos) ir gydymo P2 (vartojus likus 2 val. iki dializės pradžios) reikšmingo skirtumo (2 pav. ). Roksadustato koncentracijos ir laiko profilis plazmoje vieninteliam pacientui, sergančiam KSRD, sergant CAPD, buvo panašus į tiriamųjų, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi; tolesnė šio dalyko analizė nebuvo atlikta.

AUCinf buvo didesnis asmenims, kuriems buvo sunkus sutrikimasinkstasfunkcija ir ESRD naudojant HD/HDF, palyginti su tais, kurių inkstų funkcija normali, tuo tarpu vidutinis Cmax ir t1/2 buvo palyginami visose grupėse (2 lentelė). Vidutinis efektyvus t1/2 buvo 9,7 valinkstasfunkcija, 14,9 valinkstas15,1 val. ir 15,9 val., tiriamiesiems, sergantiems ESRD ir HD/HDF, vartojant po dializės arba prieš ją. Asmenų, kurių inkstų funkcija normali, Tmax mediana buvo trumpesnė nei visų kitų grupių. Vz/F buvo panašus asmenims, kuriems buvo sunkus sutrikimasinkstasfunkcija ir ESRD esant HD/HDF, ir buvo mažesnė, palyginti su tiriamųjų, kurių inkstų funkcija normali. Asmenų, sergančių NSL ir HD/HDF, farmakokinetiniai roksadustato parametrai buvo panašūs gydant P1 (vartojus po dializės) ir gydant P2 (vartojus prieš dializę). Vidutinis roksadustato fu plazmoje buvo didesnis tiriamųjų, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi arba kurių KSRD gydant HD/HDF, nei tų, kurių inkstų funkcija normali.inkstasir dializė jam įtakos neturėjo (2 lentelė).

Roksadustato farmakokinetinių parametrų ir absoliutaus eGFR linijinė regresinė analizė parodė teigiamą koreliaciją tarp CL/F, CLR, CLu/F ir CLR bei eGFR (papildoma S1 lentelė). Poveikio įvertinimasinkstasRoksadustato farmakokinetikos funkcija parodė, kad AUCinf geometrinis mažiausių kvadratų santykis (GMR) (90 procentų pasikliautinasis intervalas [PI]) buvo 223 procentai (185, 268) asmenims, kuriems yra sunkus sutrikimas.inkstasfunkcija ir 195 procentai (165, 229) tiems, kurie serga ESS ir HD/HDF, palyginti su tiriamaisiais, kurių būklė normali.inkstasfunkcija, tuo tarpu reikšmingų Cmax GMR skirtumų tarp grupių nepastebėta – 107 proc. ir 102 proc. asmenų, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi, ir tiriamųjų, sergančių ESRD, sergančių HD/ HDF, atitinkamai (papildoma lentelė S2). ANOVA, įvertinusi dializės poveikį roksadustato poveikiui, parodė, kad GMR (P2/P1) ir 90 procentų PI bendram AUCinf (99 [92, 106]) ir Cmax (102 [91, 114]) ir AUCinf, u (104 [95, 113]) ir Cmax,u (107 [93, 123]), atitiko 80–125 proc., o tai rodo, kad HD/HDF reikšmingos įtakos roksadustato farmakokinetikai (papildoma lentelė S3) ). Tiriamiesiems, sergantiems ESRD, naudojant HD/HDF (P2), roksadustato CLD (vidurkis [SD], 0,128 [0,0584 l/h]) buvo mažas, palyginti su CL/F. Iš viso dializės metu buvo išskirta 2,34 proc. (SD, 1,26 proc.) roksadustato (skaičiuojant nuo bendros dozės). Be to, roksadustato ir metabolitų koncentracijos plazmoje arterijų ir venų prieigose buvo panašios (papildoma S4 lentelė). Taigi nei roksadustatas, nei jo metabolitai nebuvo reikšmingai pašalinti per 4-valandą dializės seansą.

3.3 Roxadustat metabolitų farmakokinetika plazmoje

Trijų cirkuliuojančių roksadustato metabolitų koncentracijos ir laiko profiliai plazmoje pavaizduoti 3 pav. Visose grupėse visų trijų metabolitų koncentracijos plazmoje buvo mažos, palyginti su jų pirminio roksadustato metabolitų koncentracijos vidutiniu MPR.<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">inkstasfunkcija. O-gliukozido-roksadustato vidutinė Cmax buvo didesnė tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija buvo labai sutrikusi ir kuriems buvo ESRD, naudojant HD/HDF, o mažiausias vidutinis hidroksiroksadustato sulfato Cmax buvo stebimas asmenims, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi.inkstasfunkcija. Visiems trims metabolitams didžiausias vidutinis t1/2 buvo stebimas asmenims, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi ir kuriems buvo nustatytas ESRD, vartojant HD/HDF.

Tiesinės regresijos analizė parodė teigiamą visų trijų roksadustato metabolitų CLR ir eGFR koreliaciją (papildoma S1 lentelė). Palyginti su normaliais subjektaisinkstasO-gliukuronido, O-gliukozido ir hidroksiroksadustato sulfato AUCinf GMR buvo atitinkamai 174 proc., 376 proc. ir 210 proc.inkstasfunkcija; ir atitinkamai 253 proc., 294 proc. ir 227 proc. tiriamųjų, sergančių NSL gydant HD/HDF. Tie patys O-gliukuronido, O-gliukozido ir hidroksiroksadustato sulfato Cmax santykiai buvo atitinkamai 74 proc., 170 proc. ir 87 proc. tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi; ir 101 proc., 132 proc. ir 107 proc., atitinkamai tarp tų, kuriems nustatytas ESRD naudojant HD/HDF (papildoma S2 lentelė). O-gliukuronido, O-gliukozido ir hidroksiroksadustato sulfato AUCinf GMR (P1/P2) buvo atitinkamai 89 proc., 90 proc. ir 96 proc.; tie patys Cmax koeficientai buvo atitinkamai 98 proc., 101 proc. ir 102 proc. Visų metabolitų AUCinf ir Cmax atitiko 80–125 proc., o tai rodo, kad HD arba HDF neturėjo reikšmingos įtakos cirkuliuojančių roksadustato metabolitų ekspozicijai (papildoma lentelė S3).

3.4 Šlapimo farmakokinetika

Vidutinis roksadustato Aeinf ir CLR buvo mažas tiriamųjų, kurių būklė normaliinkstasligoniams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba kuriems nustatytas ESRD, vartojant HD/HDF. O-gliukuronidas-roksadustatas buvo vyraujantis metabolitas normalios būklės tiriamųjų šlapime.inkstasfunkcija. Visų metabolitų Aeinf ir CLR sumažėjo blogėjant inkstų funkcijai (4 lentelė).

3.5 Eritropoetino farmakodinamika plazmoje

Vidutinė pradinė pakoreguota AUCE, paskutinė ir Emax eritropoetinui buvo didesnė pacientams, kuriems buvo sunkus sutrikimas.inkstasfunkcija arba tiems, kuriems yra ESRD, esant HD/HDF, nei tiems, kurių būklė normaliinkstasfunkcija. Eritropoetino Tmax mediana skirtingose ​​inkstų funkcijos grupėse nesiskyrė ir svyravo nuo 8 iki 12 val. Asmenų, kurių būklė buvo normali, eritropoetino lygis grįžo į beveik pradinį 24 valandas po dozės suleidimoinkstaspacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, iki 36–48 val. Be to, kai roksadustatas buvo vartojamas prieš dializę (P2), eritropoetino vertė reiškia pagal pradinį pakoreguotą AUCE, paskutinis ir Emax buvo didesni nei tie, kurie buvo pastebėti, kai roksadustatas buvo vartojamas po dializės (P1) (5 lentelė).

3.6 Sauga

Viso tyrimo metu nebuvo pranešta apie mirties atvejus arba dėl gydymo atsiradusius AE (TEAE), dėl kurių buvo nutrauktas tyrimas. 59-metų balta patelė, kuriai buvo sunkus sutrikimas, pranešė apie rimtą anemijos pasireiškimąinkstasfunkcija. Šis įvykis įvyko po šlapimo takų infekcijos, o po atrankos laikotarpio buvo pastebėti progresuojančios anemijos požymiai. Dėl anemijos prireikė perpylimo eritrocitų koncentratais ir buvo laikoma, kad ji išnyko baigus tyrimą. Visurinkstasfunkcinių grupių TEAE, apie kurias pranešė daugiau nei 1 tiriamasis, buvo galvos skausmas, viduriavimas, pykinimas, astenija ir šlapimo takų infekcija. Nuolatinis širdies susitraukimų dažnio stebėjimas nerodė kliniškai reikšmingų vidutinio širdies susitraukimų dažnio pokyčių 1-ąją dieną, palyginti su pradiniu (-1 diena).

cistanche žolėgali tobulėtiinkstų funkcija

4. Diskusija

Roxadustat yra veiksmingas LIL anemijos gydymas, skiriamas pacientams, sergantiems įvairaus laipsnio LIL.inkstasfunkcija. Šiame tyrime buvo įvertinta, ar vienos 100-mg geriamojo roksadustato dozės farmakokinetikai, metaboliniam profiliui ir farmakodinamikai turi įtakosinkstasdisfunkcija / sutrikimas, ir ištyrė dializės poveikį roksadustato ir jo metabolitų farmakokinetikai tiriamiesiems, sergantiems ESRD ir CAPD / APD arba HD / HDF. Šiame tyrime buvo įtrauktas tik vienas subjektas, sergantis GSIL sergančiu CAPD, todėl nebuvo įmanoma padaryti jokių statistinių išvadų apie šią grupę. Tačiau šio subjekto farmakokinetika buvo panaši į tiriamųjų, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi, farmakokinetiką. Asmenims, kuriems buvo sunkus sutrikimas, roksadustato ekspozicija buvo maždaug dvigubai didesnėinkstasfunkcija arba ESRD esant HD/HDF, palyginti su tais, kurių inkstų funkcija normali, o Cmax įtakos neturėjo. Šis atradimas rodo, kad CKD turi įtakos roksadustato pašalinimui ne per inkstus, galbūt dėl ​​padidėjusio ureminių toksinų kiekio kraujyje ir uždegimo, dėl kurio pakinta plazmos baltymų, vaistus metabolizuojančių fermentų ir vaistų pernešėjų ekspresija ir (arba) aktyvumas [17, 18] . Roksadustatas daugiausia buvo pašalintas metabolitų pavidalu, o paties roksadustato išskyrimas buvo nedidelis. Roksadustato eliminacijos greitis nepakito priklausomai nuo inkstų funkcijos; tačiau vidutinės koncentracijos plazmoje ir laiko profilių forma sutriko sergantiems pacientams buvo skirtingainkstaslėtesnė absorbcija ir pradinė pasiskirstymo / eliminacijos fazė, palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija normali. Tai atsispindi padidėjusyje efektyviam t1/2 tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi arba kuriems yra ESRD, vartojant HD/HDF, palyginti su tais, kurių inkstų funkcija normali.inkstasfunkcija. Vaistų, kurių kinetika yra daugiakomponentė, pvz., roksadustato, efektyvusis t1/2 laikomas tinkamesniu parametru nei t1/2, kad būtų galima prognozuoti vaistų kaupimąsi [19]. Kadangi efektyvus pusinės eliminacijos laikas atsižvelgia į visą vaisto koncentracijos plazmoje ir laiko profilį, jis gali geriau atspindėti bendrą klirensą. Nesurišto roksadustato dalis plazmoje buvo didesnė tiriamųjų, kurių inkstų funkcija buvo labai sutrikusi arba kuriems buvo nustatytas ESRD, gydant HD/HDF, nei tų, kurių inkstų funkcija normali. Trijų cirkuliuojančių metabolitų AUCinf ir galutinis t1/2 buvo didesni tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi arba kurių KSRD gydant HD/HDF, nei asmenims, kurių inkstų funkcija normali. Visų roksadustato metabolitų vidutinis MPR buvo panašus visose inkstų funkcijos grupėse ir buvo<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">

Vieną 100-mg roksadustato dozę gerai toleravo tiriamieji, kuriems buvo įvairaus laipsnioinkstasfunkcija. Sunkus anemijos TEAE pasireiškė po šlapimo takų infekcijos pacientui, kuriam buvo sunkus sutrikimas.inkstasfunkcija. Galimi šio tyrimo apribojimai apima nedidelį kiekvienoje grupėje įtrauktų tiriamųjų (visi balti) skaičių ir statistinės informacijos apie asmenis, sergančius ESRD dėl CAPD arba APD, trūkumą, nes įtrauktas tik vienas tiriamasis.

Atlikdami šį tyrimą gavome įžvalgų apie roksadustato farmakokinetiką ir farmakodinamiką po jo vartojimo pacientams. Be to, išvada, kad HD/HDF nepašalino roksadustato ir jo metabolitų, rodo, kad roksadustatas gali būti veiksmingai skiriamas prieš dializę arba po jos. Klinikinė šio tyrimo pasekmė yra ta, kad roksadustatą gerai toleravo visi tiriamieji, neatsižvelgiant įinkstassutrikimas.

5 IšvadaIn

Išvados, šiame tyrime aprašomi roksadustato ir jo cirkuliuojančių metabolitų farmakokinetiniai ir farmakodinaminiai profiliai tiriamiesiems, kurių būklė normali.inkstasfunkcija, labai sutrikusi inkstų funkcija ir ESRD, sergant CAPD/APD arba HD/HDF, ir įrodo, kad roksadustato ir jo metabolitų AUC buvo didesnis asmenims, kuriems buvo sunkus sutrikimas.inkstasfunkcija arba ESRD HD/HDF, palyginti su įprastomisinkstasfunkcija, o Cmax inkstų funkcijos sutrikimas neturėjo įtakos. HD/HDF reikšmingai nepasišalino roksadustatas ir jo metabolitai.

Cistanche tubulosaneleidžiainkstų liga, spustelėkite čia, kad gautumėte pavyzdį

PadėkosMedicinos rašymo / redakcinę pagalbą teikė mokslų daktarė Rosalba Satta ir mokslų daktarė Elizabeth Hermans iš OPEN Health Medical Communications, Čikaga, IL, JAV, ir finansavo tyrimo rėmėjas.

Deklaracijos

FinansavimasRoxadustat kuria FibroGen, AstraZeneca ir Astellas. Šį tyrimą finansavo Astellas Pharma, Inc.

Interesų konfliktasV. Kerbusch pranešė apie asmeninius mokesčius iš Astellas Pharma, Inc. atliekant tyrimą ir ne pagal pateiktą darbą. B. Barroso-Fernandezas, M. den Adelis ir R. Kasperas buvo „Astellas Pharma, Inc.“ darbuotojai tyrimo metu. Tyrimo metu P. Galletti sudarė sutartį su „Astellas Pharma, Inc.“. D. Groenendaal-van de Meent yra „Astellas Pharma, Inc.“ darbuotojas. G. Kleinas neturi ką atskleisti.

Etinis patvirtinimasVisos procedūros, atliktos atliekant tyrimus, kuriuose dalyvavo žmonės, atitiko institucinio ir (arba) nacionalinio tyrimų komiteto etikos standartus ir 1964 m. Helsinkio deklaraciją bei vėlesnius jos pakeitimus arba palyginamus etikos standartus. Tyrimo protokolą (NCT02965040) peržiūrėjo ir patvirtino du nepriklausomi etikos komitetai (Rytų Anglijos – Kembridžo Rytų tyrimų etikos komitetas ir Technische Universität Műnchen, informuotas sutikimas Visi tyrimo dalyviai pasirašė raštišką informuotą sutikimą).

Dalijimasis duomenimisTyrėjai gali prašyti prieigos prie anoniminių dalyvių lygio duomenų, tyrimo lygio duomenų ir Astellas remiamų klinikinių tyrimų protokolų adresu www.clinicalstudydatarequest.com. „Astellas“ duomenų kriterijų dalijimasis rasite „Study -Sponsors/Study-Sponsors-Astellas.aspx“.

Autoriaus indėlisDGM, MA ir VK prisidėjo prie studijų koncepcijos ir planavimo. Prie duomenų gavimo prisidėjo BBF, PG, GKK ir VK. GKK prisidėjo prie duomenų analizės ir interpretavimo. Duomenų analizėje ir interpretavime bei šio straipsnio rengime dalyvavo DGM, MA, RK ir VK. Visi autoriai kritiškai peržiūrėjo straipsnį dėl svarbaus intelektualinio turinio.

Atvira prieigaŠis straipsnis yra licencijuotas pagal Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Tarptautinę licenciją, kuri leidžia bet kokį nekomercinį naudojimą, bendrinimą, pritaikymą, platinimą ir atgaminimą bet kokia laikmena ar formatu, jei tinkamai įvertinate originalus (-i) autorius (-ai) ir šaltinis, pateikite nuorodą į Creative Commons licenciją ir nurodykite, ar buvo atlikti pakeitimai. Šiame straipsnyje esantys vaizdai ar kita trečiųjų šalių medžiaga yra įtraukti į straipsnio Creative Commons licenciją, nebent medžiagos kredito limite nurodyta kitaip. Jei medžiaga neįtraukta į straipsnio Creative Commons licenciją ir jūsų numatytas naudojimas neleidžiamas įstatymų nustatyta tvarka arba viršija leistiną naudojimą, turėsite gauti leidimą tiesiogiai iš autorių teisių turėtojo. Norėdami peržiūrėti šios licencijos kopiją.

Nuorodos

1. Babitt JL, Lin HY. Anemijos mechanizmai sergant CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1631–4.

2. KDOQI, nacionalinėInkstasFondas. KDOQI klinikinės praktikos gairės ir klinikinės praktikos rekomendacijos dėl lėtinės anemijosinkstasliga. Aš esu JInkstasDis, 2006. 47 (5 priedas 3): S11–145.

3. Del Vecchio L, Locatelli F. Saugos klausimų, susijusių su eritropoezę stimuliuojančiomis medžiagomis, skirtomis anemijai gydyti pacientams, sergantiems lėtine liga, apžvalgainkstasliga. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(8):1021–30.

4. Johnson DW, Pollock CA, Macdougall IC. Eritropoezę stimuliuojančio agento sumažėjęs jautrumas. Nefrologija (Carlton). 2007;12(4):321–30.

5. Gupta N, Wish JB. Hipoksijos sukeliamo faktoriaus prolilhidroksilazės inhibitoriai: galimas naujas anemijos gydymas pacientams, sergantiems CKD. Aš esu JInkstasDis. 2017;69(6):815–26.

6. Akizawa T ir kt. Periodinis geriamojo roksadustato dozavimas lėtinės peritoninės dializės metuinkstasanemija sergantys pacientai: atsitiktinių imčių, 3 fazės, daugiacentris atviras tyrimas. Ten Apher Dial. 2019;24(2):115–25.

7. Chen N ir kt. Roxadustat anemijai gydyti pacientams, kuriems atliekama ilgalaikė dializė. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.

8. Chen N ir kt. Roxadustat anemijai gydyti pacientams, sergantiemsinkstasliga, kuriai netaikoma dializė. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.

9. Groenendaal-van de Meent D ir kt. Kelių omeprazolo dozių įtaka roksadustato farmakokinetikai, saugumui ir toleravimui sveikiems asmenims. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018;43(6):685–92.

10. Ladda MA, Goralski KB. CKD poveikis citochromo P{1}}tarpininkaujamam vaistų metabolizmui. Adv ChronicInkstasDis. 2016;23(2):67–75.

11. Liu B ir kt. Metabolinė fermentų sistema ir transportavimo keliai lėtinėmis ligomisinkstasligų. Curr Drug Metab. 2018;19(7):568–76.

12. Matzke GR ir kt. Vaistų dozavimo svarstymas pacientams, sergantiems ūminiu ir lėtiniuinkstasliga – klinikinis atnaujinimas išInkstasLiga: pasaulinių rezultatų gerinimas (KDIGO). Kidney Int. 2011;80(11):1122–37.

13. Akizawa T ir kt. Geriamasis roksadustatas tris kartus per savaitę pacientams, kuriems negydoma ESA ir kuriems buvo konvertuota į ESA, sergantiems lėtine anemijainkstasliga hemodializės metu: dviejų 3 fazės tyrimų rezultatai. Ten Apher Dial. 2019.13468.

14. Chen N ir kt. Roxadustat anemijai gydyti pacientams, kuriems atliekama ilgalaikė dializė. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.

15. Chen N ir kt. Roxadustat anemijai gydyti pacientams, sergantiemsinkstasliga, kuriai netaikoma dializė. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.

16. Europos vaistų agentūra. Bioanalitinio metodo patvirtinimo gairės. Žmonėms skirtų vaistų komitetas (CHMP). Galioja 2012 m. vasario 1 d. [cituota 2019 m. gruodžio 20 d.]; Žiūrėta 2019 m. gruodžio 20 d.

17. Nolin TD, Frye RF, Matzke GR. Vaistų metabolizmas ir transportavimas kepenyse pacientams, sergantiemsinkstasliga. Esu J Inkstas Dis. 2003;42(5):906–25.

18. Rowland Yeo K ir kt. Vaistų farmakokinetikos modeliavimas ir prognozavimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Ekspertas Rev Clin Pharmacol. 2011;4(2):261–74.

19. Akizawa T ir kt. 3 fazė, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, aktyvaus lyginamoji medžiaga (Darbepoetin Alfa) geriamojo roksadustato tyrimas su CKD sergantiems anemija sergantiems hemodializuojamiems pacientams Japonijoje. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1628–39.

20. Locatelli F ir kt. Tiksliniai hipoksijos sukeliami veiksniai gydant lėtinę anemijąinkstassergančių pacientų. Am J Nephrol. 2017;45(3):187–99.