Virkštelės mezenchiminių kamieninių ląstelių perpylimo veiksmingumas gydant sunkų AKI: atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo protokolas
Nov 23, 2023
SANTRAUKA
ĮvadasŪminis inkstų pažeidimas (AKI) yra dažna ir sunki klinikinė problema, susijusi su dideliu mirtingumu, ilgu buvimu ligoninėje ir dideliu sveikatos priežiūros išteklių suvartojimu. Maždaug ketvirtadalis išgyvenusių AKI susirgs lėtine inkstų liga. Mezenchiminės kamieninės ląstelės (MSC) yra multipotentinės kamieninės ląstelės, turinčios antiapoptotinių, imunomoduliuojančių, antioksidacinių ir proangiogeninių savybių. Todėl MSC buvo laikomi potencialia nauja terapija AKI gydymui. Buvo atlikti keli klinikiniai tyrimai, tačiau rezultatai buvo nenuoseklūs. Šiame tyrime buvo tiriama, ar MSC gali pagerinti inkstų atsigavimą ir mirtingumą pacientams, sergantiems sunkia AKI.Metodai ir analizėŠimtas tiriamųjų, kenčiančių nuo sunkios AKI, dalyvaus šiame pacientų aklame, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamame lygiagretaus plano klinikiniame tyrime. Dalyviai bus atsitiktinai paskirstyti gauti dvi dozes MSC arba placebo (fiziologinio tirpalo) 0 ir 7 dienomis. Inkstų pažeidimo ir atstatymo šlapimo biomarkeriai bus matuojami naudojant komerciškai prieinamus ELISA rinkinius. Pagrindiniai rezultatų matai yra inkstų funkcijos lygio pokyčiai per pirmąsias 28 dienas po MSC infuzijos.Etika ir sklaidaTyrimą patvirtino Kinijos PLA bendrosios ligoninės etikos komitetas. Tyrimo išvados bus platinamos viešaisiais ir mokslo kanalais.Bandomasis registracijos numerisNCT04194671.
Spustelėkite, jei norite cistanche herba inkstų ligai gydyti
ĮVADAS
Ūminis inkstų pažeidimas (ŪKI) yra pasaulinė visuomenės sveikatos problema, kuriai būdingas staigus inkstų funkcijos praradimas, o tai turi didelę įtaką sergamumui ir mirštamumui.1–3 Didesnis kreatinino kiekis serume yra susijęs su padidėjusia AKI sergančių pacientų mirtingumo rizika. Didesnė tikimybė mirti pacientams, sergantiems sunkia AKI, ty tiems, kurių pradinis kreatininas padvigubėja per 48 valandas arba kurių šlapimo išsiskyrimas yra mažesnis nei 0,5 ml/kg per valandą ilgiau nei 12 valandų. nei pacientams, sergantiems lengvu AKI.4–6 Įvairūs veiksniai, tokie kaip chirurgija, hipoksija, vaistai, sepsis, uždegimas, mechaninė trauma, kateteriu pagrįstos intervencijos,7 hemodinamikos nestabilumas ir procedūros po transplantacijos, gali sukelti AKI.8 AKI yra daugiausia dėl išemijos-reperfuzijos pažeidimo (IRI), infekcijos ir vaistų, o AKI gali progresuoti į lėtinę inkstų ligą (LIL) ar net galutinės stadijos inkstų ligą.{14}} Maždaug 25 % išgyvenusiųjų AKI išsivystys LIL. 11 AKI gydymo, įskaitant simptominį ir palaikomąjį gydymą, poveikis išlieka nepakankamas. Todėl svarbu sukurti veiksmingą gydymo strategiją sunkiam AKI gydymui.
AKI patogenezė apima ūminį kanalėlių pažeidimą, reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) susidarymą, uždegiminio atsako suaktyvėjimą, kanalėlių epitelio ląstelių apoptozę, uždegiminių ląstelių infiltraciją ir platų priešuždegiminių citokinų išsiskyrimą.12–16 Todėl imuninio atsako mažinimas ir inkstų audinio gerinimas. žala yra galimas AKI gydymo metodas.
Mezenchiminės kamieninės ląstelės (MSC) buvo naudojamos daugelio žmonių ligų gydymui ląstelėmis.17 Terapinis MSC poveikis atsiranda dėl parakrininio poveikio. Buvo pasiūlyta, kad MSC turi imunomoduliuojančių, priešuždegiminių, antioksidacinių, antiapopotinių ir reparacinių savybių.{3}} MSC reikšmingai susilpnina ūminį IRI gyvūnų modelyje.20–25 Todėl klinikinis MSC pritaikymas AKI gydymui yra perspektyvus. 17
Buvo atlikti keli klinikiniai tyrimai (1 lentelė).26–29 Klinikinių AKI gydymo MSC tyrimų po širdies operacijos rezultatai rodo, kad MSC terapija užkirto kelią inkstų funkcijos pablogėjimui po širdies operacijos, sumažino buvimą ligoninėje ir poreikį pakartotinai priimti bei gydytis. pagerėjo ilgalaikiai inkstų funkcijos rezultatai.{4}} Tačiau kitas klinikinis tyrimas parodė, kad alogeninis MSC perpylimas po širdies operacijos nesutrumpino laiko iki inkstų funkcijos atsigavimo.27 Atsižvelgiant į tai, kad vis dar nežinoma, ar MSC gali pagerėti. pacientų, sergančių AKI, inkstų funkcija ir dėl to, kad sunkus AKI mirštamumas yra didelis, šie rezultatai paskatino mus suplanuoti atsitiktinių imčių klinikinį tyrimą (RCT), kad būtų patikrintas AKI gydymo MSC saugumas ir veiksmingumas.
METODAI IR ANALIZĖ Studijų planas
Sukūrėme pacientų aklą, atsitiktinių imčių, lygiagrečiai placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys sunkia AKI; atsitiktine tvarka paskirsime pacientus gauti arba MSC po 1 × 106 ląstelių/kg dozę arba placebą 0 ir 7 dieną. Bendras ląstelių skaičius bus ne didesnis kaip 1 × 108 vienam asmeniui. . Šis vieno centro tyrimas bus atliekamas Nefrologijos skyriuje, Pirmajame medicinos centre, Kinijos PLA bendrojoje ligoninėje, Kinijos PLA nefrologijos institute, Pekine, Kinijoje. Tyrimo apžvalga pateikta 1 paveiksle. Bet kokie metodologiniai tyrimo plano ar imties dydžio pakeitimai, kurie gali turėti įtakos pacientų saugumo ar veiksmingumo rezultatams, bus patvirtinti etikos komiteto prieš įgyvendinant.
Tyrimo dalyviai
Dalyviai, atitinkantys šiuos kriterijus, bus įtraukti: (1) sunkus AKI, apibrėžiamas kaip daugiau nei du kartus padidėjęs kreatinino kiekis serume, palyginti su pradiniu kreatinino kiekiu per 48 valandas, ir (arba) nuolatinis šlapimo išsiskyrimas.<0.5mL/kg/hour over 12 hours; the lowest serum creatinine value in the 3 months preceding inclusion was taken as the baseline value. If data are not available, the serum creatinine baseline value was estimated using the Modification of Diet in Renal Disease study (MDRD) equation assuming that the estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 75mL/min*1.73m2 ; (2) age between 18 and 65 years; (3) willingness to give written informed consent or have a legally acceptable representative willing to provide consent and (4) ability to comply with procedures and study visit schedule, including post-discharge follow-up.
1 pav. uc-MSC transfuzijos veiksmingumo pacientams, sergantiems sunkia AKI, schema. AKI, ūminis inkstų pažeidimas; uc MSC, virkštelės mezenchiminė kamieninė ląstelė.
Participants who meet any of the following criteria will be excluded: (1) AKI due to renal obstruction, glomerulonephritis, lupus nephritis, antineutrophil cytoplasmic antibody-related nephritis, antiglomerular-basement membrane antibody-mediated nephritis, cryoglobulinemia, thrombotic microangiopathy and purpura nephritis; (2) pregnancy or lactation; (3) allergic constitution; (4) previous haematopoietic stem cell transplantation or solid organ transplantation; (5) a history of benign or malignant tumours; (6) life expectancy less than 3 months; (7) known end-stage liver disease; (8) uncontrollable infection; (9) aged younger than 65 years old with an eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2 ; (10) severe pulmonary dysfunction; (11) severe cardiac dysfunction, left ventricular ejection fraction less than 40%, or severe arrhythmia; (12) haemodynamic instability; (13) organ failure affecting more than two nonrenal organs; (14) vasculitis of any cause; (15) a history of chronic systemic infection of any cause; (16) investigator belief that the subject may need to increase the vasopressor dose to achieve and/or maintain haemodynamic stability; (17) systemic immunosuppressive therapy that has not been stabilised for more than 4 months, or, in the case of chronic corticosteroid therapy, a dose of >15 mg per parą prednizono ar jo ekvivalento per pastarąsias 30 dienų; (18) trombocitų skaičius<25 000/µL or other severe haematological abnormalities causing the subject to be at risk of death; (19) mechanical ventilation requirements and (20) participation in other clinical trials.
Etika ir informuotas sutikimas
Dabartinį tyrimą 2019 m. balandžio mėn. patvirtino Kinijos PLA bendrosios ligoninės etikos komitetas (bylos numeris: S2019-067-01). Šis tyrimas užregistruotas Clini calTrials.gov. Remiantis Kinijos įstatymais, tokio tipo tyrimams reikalingas informuotas sutikimas (žr. 1 papildomą internetinį failą), kurį prieš įtraukiant į tyrimą tiriamasis gydytojas gavo. Bus imtasi atsargumo priemonių siekiant užtikrinti dalyvių informacijos konfidencialumą klinikinio tyrimo metu ir po jo
Randomizavimas ir paskirstymo slėpimas
Šis tyrimas bus pacientų aklumas lygiagretus RCT. Dalykai bus sunumeruoti chronologine tvarka. Atsitiktinių skaičių seka, sugeneruota naudojant SPSS V.21.0 prieš pradedant tyrimą, bus naudojama pacientų atsitiktinių imčių paskirstymui. Šie sugeneruoti numeriai bus saugomi nepermatomuose užantspauduotuose vokuose, kurie yra sunumeruoti nuosekliai, o sugeneruotas sąrašas išliks nepakitęs. Nepriklausomi vaistų administratoriai saugos vokus, kurie iki duomenų analizės bus paslėpti nuo dalyvių ir priežiūros paslaugų teikėjų. Pacientai atsitiktiniu būdu 1:1 bus suskirstyti į MSC gydymo grupę arba placebo kontrolinę grupę pagal jiems priskirtą atsitiktinį skaičių.
Intervencija
Dalyvių įdarbinimas vyks Kinijos PLA bendrosios ligoninės Nefrologijos skyriuje. Tyrėjai išsamiai paaiškins tyrimo protokolą potencialiems dalyviams. Jei pacientas nuspręs dalyvauti šiame tyrime, jis turės pasirašyti sutikimo formą. MSC veiksmingumas ir saugumas bus lyginamas tarp gydomosios ir kontrolinės grupės. Kontrolinė grupė gaus tik 100 ml normalaus fiziologinio tirpalo, o gydymo grupė gaus MSC+100 ml normalaus fiziologinio tirpalo. Abiejų grupių pacientams bus taikomas įprastinis gydymas, kurį rekomendavo gydantis gydytojas pagal KDIGO klinikinės praktikos AKI gaires, įskaitant grįžtamų priežasčių pašalinimą, stabilios vidinės aplinkos palaikymą, mitybos palaikymą, antiinfekcinį gydymą, profilaktiką ir komplikacijų gydymas, rehidratacija ir pakaitinė inkstų terapija (RRT). Bus naudojami 4 praėjimo virkštelės MSC (uc-MSC). Šiuos MSC gamins geros gamybos praktikos sertifikuota įmonė Kinijoje („Regend Therapeutics“). Gydomosios grupės pacientai 0 ir 7 dienomis gaus dvi intravenines infuzijas po 1 × 106 ląstelių/kg. Didžiausia MSC dozė vienam asmeniui neviršys 1 × 108 ląstelių. Infuzijos trukmė bus daugiau nei 30 minučių. Infuzijos metu bus nuolat stebimi gyvybiniai požymiai. Gydymo laikas bus nustatytas kuo greičiau ir idealiu atveju per 72 valandas nuo sunkaus AKI klinikinės diagnozės. Kitus nuolat vartojamus vaistus skirsime gretutinėms ligoms gydyti, o jų kiekis ir dozavimas nesikeis visos terapinės intervencijos metu. Vaistų skyrimas bus įrašytas į atvejo ataskaitos formą (CRF). Tam tikram tyrimo dalyviui skirtų intervencijų nutraukimo kriterijai buvo šie: (1) sunkūs nepageidaujami reiškiniai (SAE); (2) įvyko rimtų nukrypimų įgyvendinant ir (3) Kinijos maisto ir vaistų administracija dėl tam tikrų priežasčių sustabdė bandymus.
Apakimas
Siekiant užtikrinti identišką išvaizdą, abiejose grupėse bus naudojami panašūs nepermatomi infuziniai maišeliai su skirtingais ženklais ir juodomis infuzijos linijomis. Nepriklausomi vaistų administratoriai, kurie gauna informaciją apie grupę pagal atsitiktinį skaičių, informuos dozavimo slaugytoją ir tyrėjus, atsakingus už dalyvių įdarbinimą. Tada bus paruoštas vaistų mišinys, o maišelius atskiroje patalpoje dozuojanti slaugytoja pažymės A arba B. Dalyviai bus apakinti nuo intervencijos paskirstymo ir statistikos analitiko. Tyrėjai ir pacientą prižiūrinti klinikinė komanda (gydytojai, slaugytojai ir kt.) yra apakinti. Apakinimo sąlygos leidžiamos tik skubios medicininės pagalbos atveju.
Studijų rezultatai
Pirminis rezultatas yra inkstų funkcijos (kreatinino) skirtumas tarp dviejų grupių (MSC gydymo grupė ir placebo kontrolinė grupė) per 28 dienas po gydymo MSC / placebu. Šie laboratoriniai matavimai buvo analizuojami Kinijos PLA bendrosios ligoninės Centrinėje klinikinės chemijos laboratorijoje.
Antrinės vertinamosios baigtys yra šios: 1. Bendras išgyvenamumas per 28 dienas po gydymo MSC / placebu. 2. Bendras išgyvenamumas per 3 mėnesius po gydymo MSC / placebu. 3. Priklausomybė nuo RRT per 3 mėnesius po gydymo MSC / placebu. 4. Visiškas inkstų atsigavimas per 3 mėnesius po gydymo MSC / placebu (visiškas pasveikimas reiškia išgyvenamumą, be RRT, o kreatinino kiekis serume (SCR) sumažėjo iki ne daugiau kaip 1,5 karto, palyginti su pradiniu lygiu. Pradinis kreatinino kiekis buvo apibrėžtas kaip mažiausia kreatinino koncentracija serume per 3 mėnesius iki įtraukimo; jei duomenų nėra, pradinė kreatinino vertė serume buvo įvertinta naudojant MDRD lygtį, darant prielaidą, kad eGFR buvo 75 ml/min*1,73 m2). 5. Dalinis inkstų atsigavimas per 3 mėnesius po gydymo MSC (dalinis pasveikimas reiškia išgyvenamumą be RRT ir SCR 1,5 karto didesnis už pradinį kreatinino lygį). 6. ICU ir buvimo ligoninėje trukmė tarp išgyvenusių ir mirusių per 3 mėnesius po gydymo MSC. 7. Nepageidaujami reiškiniai per 3 mėnesius po gydymo MSC.
„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:
El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp / Tel:+86 15292862950
Įsigykite daugiau specifikacijų:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
