Endogeniniai neuroprotekcijos mechanizmai: sustiprinti arba nebūti 3 dalis

Mitochondrijas aplink ląstelę transportuoja citoskeletas, motoriniai baltymai ir atitinkami adapteriai. Neuronuose jais MT daugiausia prekiauja adapteriai Miro ir Milton / prekyba kineziną surišančio baltymo 1 (TRAK) baltymais [161].

Citoskeletas yra vienas iš pagrindinių ląstelės fono komponentų ir yra pagrindinis ląstelės formos bei mechaninių savybių lemiantis veiksnys. Naujausi tyrimai parodė, kad citoskeletas taip pat gali paveikti smegenų funkcijos mokymąsi ir atmintį.

Smegenyse esantys neuronai turi daug ilgų siūlinių projekcijų, vadinamų dendritais, kurie priima ir apdoroja signalus iš kitų neuronų. Telomere continua (TEL) yra citoskeleto baltymas, kuris taip pat paplitęs neuronuose. Tyrimai parodė, kad TEL baltymai gali paveikti dendritų dydį ir formą, taip paveikti neuronų jungtis ir signalų apdorojimą.

Kitas citoskeleto baltymas, tubulinas, taip pat gali paveikti neuronų funkciją. Neuronai naudoja tubuliną, kad išlaikytų savo formą ir ryšius, o tyrimai taip pat parodė, kad tubulinas gali paveikti neuronų signalo perdavimo greitį.

Be neuronų, kitų ląstelių citoskeleto baltymai taip pat gali paveikti atmintį ir mokymąsi. Pavyzdžiui, sinapsinius ryšius tarp neuronų dažnai veikia matricos baltymai, tarpląstelinėje matricoje esančių baltymų klasė. Matriciniai baltymai gali paveikti sinapsinių jungčių patvarumą ir plastiškumą, taip paveikdami atminties formavimąsi ir palaikymą.

Apibendrinant galima pasakyti, kad citoskeletas turi lemiamą poveikį smegenų funkcijos mokymuisi ir atminčiai. Citoskeleto funkcijų ir mechanizmų supratimas gali padėti mums geriau suprasti smegenų ligų ir mokymosi bei atminties sutrikimų atsiradimą ir vystymąsi bei suteikti gilesnį mokslinį pagrindą susijusių diagnostikos ir gydymo metodų kūrimui. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį, kurie yra labai svarbūs atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai mitybos ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Norėdami pagerinti atmintį, spustelėkite žinokite papildus

Šie mitochondrijų judėjimai neuronuose yra būtini norint palaikyti optimalų tinkamumą sinapsėse, gaminant energiją, buferuojant Ca2+ ir kt. [162]. Mitochondrijos dažnai lokalizuojasi arti ER, sudarydamos su mitochondrijomis susijusias ER membranas arba su mitochondrijomis susijusias membranas (MAM).

Šie membranos mikrodomenai yra grįžtami saitai, kurie kartu reguliuoja ir įtakoja įvairius ląstelių procesus, ty lipidų sintezę / transportavimą, Ca2+ dinamiką / signalizaciją, autofagiją, mitochondrijų formą ir dydį, apoptozę ir energijos apykaitą [163].

MAM pakinta esant neurologiniams sutrikimams, tokiems kaip AD, PD ir ALS [164]. Mitochondrijos veikia kaip ATG mazgas, aprūpina membranas autofagosomų formavimuisi ir moduliuoja autofaginį srautą [165].

Mitochondrijos taip pat kenčia nuo UPR (mt), ir, priklausomai nuo aktyvuoto kelio, jis buvo susijęs su pailgėjusia kirmėlių ir pelių gyvavimo trukme [166], tačiau jos pernelyg aktyvinimas sukelia neurodegeneraciją [167].

Mitochondrijų disfunkcija atsiranda dėl nepakankamo mitochondrijų skaičiaus, nesugebėjimo aprūpinti joms reikiamų substratų arba dėl elektronų transportavimo ir ATP sintezės mechanizmų disfunkcijos.

Didelis ROS ir susijusių reaktyviųjų rūšių (RNS) kiekis gali būti neutralizuojamas dismutazės fermentais ir antioksidantais [168]. Buvo pastebėti šių fermentų ir tam tikrų mitochondrijų kvėpavimo kompleksų pokyčiai, pvz., ALS ir PD [169].

Mitochondrijų skaičiaus ir funkcijos sutrikimai labai pablogina ląstelių homeostazę ir sukelia ligos pradžią. Todėl ląstelės siekia išlaikyti dinamišką pusiausvyrą tarp priešingų mitochondrijų biogenezės ir klirenso procesų.

Disfunkcinių mitochondrijų kaupimasis ir (arba) jų biogenezės praradimas sukelia ląstelių mirtį. Naujausiais terapiniais būdais užkirsti kelią neurodegeneracijai siekiama sustiprinti mitochondrijų biogenezę moduliuojant NAD+[170], epigenetinius ženklus [171] arba moduliuojant serotonino ašį smegenyse [172]. Disfunkcinis mitochondrijų klirensas dėl mitofagijos taip pat suteikia neuroprotekciją.

Per didelis PTEN sukeltos kinazės 1 (PINK1), kuri yra būtina mitofagijos procesui inicijuoti, ekspresija padidina neuronų išgyvenamumą HD musės modelyje [45]. Be to, NAD+ papildymas sumažina neurotoksiškumą PINK1-mutantiniame PD modelyje [173].

Mitochondrijų funkcija yra susieta su ROS ir ląstelių antioksidaciniu atsaku. Tokiu būdu transkripcijos faktorius Branduolinio faktoriaus eritroidinis faktorius 2-susijęs faktorius 2 (Nrf2) reguliuoja citoprotekcinių ir detoksikuojančių genų ekspresiją, kovodamas su oksidaciniu stresu ir nervų uždegimu, taip siekdamas sumažinti nervų pažeidimus.

Todėl tai gali būti veiksminga manipuliacija lėtinant ligos progresavimą sergant neurodegeneracinėmis ligomis [174–176]. Stimuliuojant ROS, Nrf2 atsiskiria nuo į Kelchą panašaus ECH susijusio baltymo (Keap1), taip reguliuojant antioksidantų fermentų ekspresiją [177]. ].

Buvo aprašyta, kad Keap1 tarpininkauja p62 ubikvitinacijai [178]. Kai Keap1 yra sumažintas, p62 kaupiasi ląstelėse ir sukelia citotoksiškumą, o jo per didelė ekspresija skatina p62 skaidymą autofagijos keliu.

Kita vertus, p62 aktyvuoja Nrf2 per autofagijos kelią, sudarydamas p62-Keap1-Nrf2- antioksidantų reaguojančio elemento (ARE) kelią ir neutralizuoja oksidacinę žalą, kurią sukelia ROS [179] .

Be to, Nrf2 sudaro reguliavimo kilpas, susijusias su mitochondrijų biogenezės reguliavimu. Nrf2 padidina peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptorių-gama koaktyvatoriaus 1-alfa (PGC-1) ir branduolinio kvėpavimo faktoriaus (NRF1), kurie tiesiogiai dalyvauja reguliuojant mtDNR transkripciją, ekspresiją.

Galiausiai Nrf2 reguliuoja PINK1 ekspresiją, kuri atlieka pagrindinį vaidmenį mitofagijos indukcijoje [180], o tai rodo, kad ląstelės antioksidacinis pajėgumas taip pat turi įtakos mitochondrijų būklei.

Neurodegeneracinės ligos yra susijusios tiek su Nrf2 kelio slopinimu, tiek su autofagijos disfunkcija, dėl kurios kaupiasi ROS, senstančios organelės ir netinkamai susilankstę baltymai [181, 182].

Neurodegeneracinės ligos yra susijusios su daugybe baltymų agregatų ir ROS, sukeliančių teigiamą p62-Keap1-Nrf2 grįžtamojo ryšio ašį, kuri yra apsauginis neuronų mechanizmas [183,184]. Nrf2 ekspresija yra maža AD gyvūnų modeliuose ir AD pacientų smegenyse [185]. Nrf2 prisijungimas prie ARE įvyksta greitai ligos progresavimo metu, o tai atitinka ROS gamybos padidėjimą [186].

Nrf2 neuroprotektoriai sumažina ROS susidarymą ir A sukeltą ROS sukeltą toksiškumą [187, 188]. HD atveju yra II mitochondrijų komplekso disfunkcija, dėl kurios padidėja ROS [48]. Pradinėje HD fazėje gydymas Nrf2 agonistu padidina vitalcitoprotekcinių genų skaičių per Keap1 – Nrf2 – ARE astrocituose ir mikroglijose [189].

Mažos astrocitų molekulės aktyvina Keap1 – Nrf2 – ARE kelią, pagreitina neuronų atsparumą neeksitotoksiniam glutamato toksiškumui [46–48].

Pakitusi mitochondrijų funkcija, biogenezė ir mitofagija yra svarbūs patologiniai PD požymiai, o Nrf2 yra svarbus transkripcijos faktorius, reguliuojantis mitochondrijų kokybės kontrolę ir homeostazę [190]. Sergant PD, suaktyvinama Nrf2–ARE sistema [191,192] ir jo farmakologinė aktyvacija neleidžia progresuoti PD [49,50].

Nrf2 aktyvacija atlieka apsauginį vaidmenį nuo ROS ir ląstelių mirties, kurią sukelia superoksido dismutazės 1 (SOD1) mutantinis baltymas. Be to, per didelė astrocitų Nrf2 ekspresija padidina SC MN išgyvenimą ir pailgina SOD1 transgeninių pelių gyvenimo trukmę [51, 52].

Be to, p62 ir Keap1 – Nrf2 kelio susikirtimas autofagijos kontekste gali atlikti svarbų vaidmenį pašalinant ROS, užkertant kelią oksidacinei žalai ir moduliuojant ER stresą cerebralichemijos-reperfuzijos pažeidimo metu [53].

Galiausiai, mitochondrijos skatina neuronų išgyvenimą, nes jos jaučia vidinius ir išorinius mirties iniciatorius, sukeldamos signalizacijos kaskadas, kurios susilieja mitochondrijose ir vėliau išsiskiria į vieną ar daugiau ląstelių mirties būdų, dėl kurių atsiranda kitokio tipo ląstelių mirtis (pvz., vidinė apoptozė). 193].

4. Tikslinis sisteminis moduliavimas

4.1. Kalorijų apribojimas

Kalorijų apribojimas (CR) prailgina skirtingų organizmų gyvenimo trukmę ir turi apsauginį poveikį keliems organams. CR veikia visą organizmą: nuo sisteminės aplinkos iki skirtingų tarpląstelinių populiacijų.

2010 m. Kromeris ir bendradarbiai teigė, kad CR nauda priklauso nuo SIRT{1}}priklausomos autofagijos [194]. Kita vertus, buvo pažymėta, kad CR yra neuroprotekcinis sergant PD liga pagal grelino-AMPK ašį, o AMPK yra pagrindinis autofagijos induktorius [195].

Atsižvelgiant į tai, kad neįmanoma išlaikyti ilgalaikio CR, buvo iškeltas terapinis susidomėjimas atrasti naujus CR „mimetikus“ (CRM), kurie imituoja fiziologinį CR poveikį organizmui [196]. Tiek CR, tiek CR mimetikai įrodė veiksmingumą AD žiurkių modeliuose, pagerindami kognityvinę funkciją per autofagijos indukciją [197], todėl jie yra nauji terapiniai būdai gydyti neurodegeneraciją.

4.2. Pratimas

Fiziniai pratimai sulaukia susidomėjimo dėl savo gebėjimo sumažinti patofiziologines sąlygas, tokias kaip neuropatinis skausmas, arba pagerinti funkcinius insulto modelių rezultatus [198].

Jis taip pat lėtina PD progresavimą, nes slopina uždegiminę reakciją ir pagerina antioksidantų pusiausvyrą [199]. Aprašoma, kad pratimai didina endogeninius neurotrofinių faktorių lygius [200,201].

Be to, jis moduliuoja raumenų hormonų sekreciją, skatindamas apsauginį poveikį smegenims, neurogenezę ir gerindamas smegenų senėjimą [202]. Neseniai buvo aprašyta, kad tas pats hormonas irzinas vaidina kaulų formavimąsi [203], o tai rodo, kad mankšta veikia visą kūną.

5. Veiksmingo neuroprotektanto radimas: kas yra ir kur mes einame

Dažni neurodegeneracinių ligų požymiai yra netinkamas UPR aktyvinimas, autofaginių procesų kaupimasis, mitochondrijų geros funkcijos sutrikimas ir kt. Iš viso jie užvaldys neuronus, išprovokuodami jų mirtį.

Veiksmingas neuroprotektantas turi ištaisyti šiuos mechanizmus, padidindamas ląstelės atsparumą senėjimui / įžeidimams. Turime visiškai pakeisti molekulinį tinklą ląstelės viduje, stumdami jį link visiško funkcijų atkūrimo.

Patvirtinti vaistai, tokie kaip riluzolas nuo ALS [204], arba klinikiniai tyrimai, pvz., Rapamicinas nuo ALS [204], Spermidinas ir DH nuo AD [205, 206], yra nukreipti tik į vieną iš šių degeneracinių procesų, o į neuronus užvaldo kiti. Nors jie gali turėti teigiamą poveikį, mes siūlome rasti genetinį arba farmakologinį metodą, skirtą patvirtinti skirtingus molekulinius kelius – kelių taikinių terapiją – vietoj vieno tikslo.

Specifinė tam tikrų baltymų, tokių kaip SIRT1, BIP ir (arba) ATG5, ekspresija palengvina neuronų išgyvenimą po nervų pažeidimo ir apsaugo nuo neurodegeneracinių ligų.

Jie daugiausia tiksliai suderina UPR arba autofagijos tinklus. SIRT1 aktyvinimas naudojant transgenines peles arba virusinius vektorius parodė apsaugą nuo įvairių neurodegeneracinių ligų, tokių kaip ALS, AD ir HD [207–209], taip pat po nervų pažeidimo [55].

SIRT1 deacetilazės aktyvumas patvirtina skirtingus endogeninius apsaugos mechanizmus: autofagija moduliuoja UPR, susilpnindama PERK, padidina ATF6 skilimą [23 210], turi antiapoptotinį poveikį ir moduliuoja AKT aktyvumą, kad slopintų anoikis [211, 212].

Todėl tikslus jo moduliavimas gali padidinti ląstelių atsparumą. Iš neseniai atlikto tyrimo darome išvadą, kad SIRT1 deacetilazės aktyvumo moduliavimas yra esminis molekulinio tinklo mazgas, norint pasiekti ląstelių atsparumą [54, 55]. Galiausiai, BIP per didelė ekspresija apsaugo nuo agregatų ir sukelia autofagiją bei mitofagiją [99], todėl jos moduliavimas taip pat yra veiksmingas požiūris į skirtingus neuroprotekcinius kelius.

6. Baigiamosios pastabos

Endogeninių neuroprotekcijos mechanizmų stiprinimas atveria įdomių terapinių būdų gydyti neurodegeneracines ligas arba palaikyti audinių homeostazę po neurotraumos. Nors šiais laikais tai yra neištirta sritis, ji gali paskatinti veiksmingesnius biomedicininius rezultatus nei blokuoti konkretų patofiziologinį požymį.

Todėl jų patvirtinimas taikant genetinę, farmakologinę ar sisteminę moduliavimo terapiją gali sulėtinti patologijos progresavimą ir pagerinti funkcinį atsigavimą. Optimali terapinė strategija turi apimti konkretų endogeninių apsaugos mechanizmų moduliavimą, kad būtų galima modeliuoti visą tinklą ir pasiekti apsaugą.

Autoriaus indėlis: DR-G. ir SM-M.-A. parašė rankraštį, o CC atliko kritinę apžvalgą. Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas: Šis tyrimas negavo išorės finansavimo.

Duomenų prieinamumo pareiškimas: šiame tyrime nebuvo sukurta ar analizuojama naujų duomenų. Dalijimasis duomenimis netaikomas šiam straipsniui.

Interesų konfliktai: autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

For more information:1950477648nn@gmail.com