Neurodegeneracinių ligų patogenezės įžvalgos: dėmesys mitochondrijų disfunkcijai ir oksidaciniam stresui 1 dalis

Anotacija: Senstant visuomenei, didėja neurodegeneracinių ligų dažnis. Dėl intensyvių tyrimų buvo atlikti svarbūs žingsniai išaiškinant patogenetines kaskadas ir reikšmingai susiję su mitochondrijų disfunkcija ir oksidaciniu stresu.

Nuolat tobulėjant šiuolaikinei medicinai ir gyvenimo lygiui, vidutinė žmonių gyvenimo trukmė ilgėja ir ilgėja, o tai taip pat reiškia, kad visuomenės senėjimas darosi vis rimtesnis. Nors pagyvenusiems žmonėms tenka susidurti su daugybe sveikatos ir gyvenimo problemų, atminties praradimas nebūtinai yra viena iš šių problemų.

Tiesą sakant, yra daug pagyvenusių žmonių, turinčių puikią atmintį. Jie gali ne tik išlaikyti savo kasdienį gyvenimą, bet ir panaudoti savo gyvenimo patirtį problemoms spręsti. Kalbant apie atminties pablogėjimą, daugelis žmonių mano, kad tai yra dėl amžiaus, tačiau iš tikrųjų tai tik klaidinga nuomonė.

Tyrimai rodo, kad tai nėra tiesioginis ryšys, kuris nesuteikia nuostolių ir gyventojų senėjimo. Nesvarbu, ar jaunos, ar senos, mūsų smegenys gali pasitaisyti, jei reguliariai treniruojamės, galime pagerinti atmintį. Pagyvenusių žmonių atmintis blogėja labiau dėl to, kad jų smegenys nėra visiškai ištreniruotos, todėl smegenys susilpnėja.

Galime imtis tam tikrų priemonių atminčiai stiprinti, pavyzdžiui, mankštinti smegenis įvairiomis veiklomis, tokiomis kaip skaitymas, rašymas, tapymas, kelionės ir bendravimas. Be to, galime atkreipti dėmesį į mitybos ir gyvenimo būdo įpročius, tokius kaip geros miego kokybės palaikymas, subalansuota mityba ir nesveiko elgesio, pavyzdžiui, rūkymo ar gėrimo, vengimas.

Todėl neturėtume akcentuoti atminties pablogėjimo dėl gyventojų senėjimo, o aktyviau sportuoti ir palaikyti smegenis. Pagerindami atmintį galime apsaugoti savo sveikatą ir laisvą gyvenimą. Matyti, kad mums reikia pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche yra tradicinė kinų vaistinė medžiaga, turinti daug unikalių poveikių, iš kurių vienas yra gerinti atmintį. Cistanche poveikį lemia įvairios jame esančios veikliosios medžiagos, įskaitant tanino rūgštį, polisacharidus, flavonoidinius glikozidus ir kt. Šie ingredientai gali įvairiais būdais skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite žinoti 10 būdų, kaip pagerinti atmintį

Tačiau galimas Alzheimerio ligos, Parkinsono ligos ir amiotrofinės šoninės sklerozės gydymas dažniausiai yra simptominis, duodantis nedidelę naudą ir daugiausiai sulėtinantis ligos progresavimą.

Nors ikiklinikinėje aplinkoje vaistai, skirti gydyti mitochondrijų disfunkciją ir oksidacinį stresą, davė vilčių teikiančių rezultatų, klinikiniai tyrimai buvo nesėkmingi arba buvo neaiškūs. Tikėtina, kad iki klinikinės diagnozės patogenetinės kaskados yra visiškai išsiskleidusios, o didelis skaičius neuronų jau yra išsigimę, todėl į mitochondrijas nukreiptoms ar antioksidantinėms molekulėms neįmanoma sustabdyti ar pakeisti proceso.

Kol tolesni tyrimai nesuteiks veiksmingesnių molekulių, sveika gyvensena su daugybe dietinių antioksidantų ir išorinių oksidantų vengimas gali atidėti neurodegeneracijos pradžią, o šeimyniniams atvejams gali būti naudingi genetiniai tyrimai ir agresyvi terapija, pradėta ikiklinikinėje stadijoje.

Raktažodžiai: mitochondrijų disfunkcija; oksidacinis stresas; antioksidantai; Alzheimerio liga; Parkinsono liga; amiotrofinė šoninė sklerozė.

1. Įvadas

Senėjimas sieja daugybę fiziologinių trūkumų ir įvairaus laipsnio pažinimo sutrikimų, taip pat yra pagrindinis neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzheimerio liga (AD), Parkinsono liga (PD) arba amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS) [1], rizikos veiksnys.

Iš daugybės tyrimų, kurių tikslas buvo išsiaiškinti senėjimo ir neurodegeneracijos mechanizmus, atsirado keletas galvosūkio dalių, tačiau mums dar reikia daug, kad suvoktume visą vaizdą. Tačiau atrodo, kad oksidacinis pažeidimas, kurį sukelia laisvieji radikalai ir mitochondrijų disfunkcija, vaidina svarbų vaidmenį abiejuose procesuose.

2. Normalus senėjimas

Smegenų senėjimas vyksta molekuliniu, ląsteliniu ir histologiniu lygiu [2]. Tai sieja sumažėjusį neuronų metabolinio aktyvumo lygį, subtilius neuronų struktūros pokyčius keliose neuronų grandinėse, taip pat sinaptinę atrofiją, citoskeleto anomalijas, fluorescencinių pigmentų kaupimąsi, reaktyvius astrocitus ir mikroglijas [3,4].

Tyrimai rodo, kad pagumburis inicijuoja ir kontroliuoja laipsnišką viso kūno energijos apykaitos mažėjimą [5,6]. Išskirdamas neurohormonus, ryšius su endokrinine sistema, oreksinerginio branduolio projekcijomis į tinklinę aktyvinančią sistemą [5], pagumburis reguliuoja streso lygį, medžiagų apykaitą, miegą, įtakoja subjektyviai suvokiamą gyvenimo kokybę ir socialinių santykių užmezgimą. 7–9].

Suprachiazminio branduolio degeneracija gali papildomai prisidėti prie cirkadinio ritmo sutrikimų ir miego sutrikimo [10–12]. Apribojus miegą, gali kauptis neuronų toksiškos atliekos ir apriboti neurogenezę senstančiose smegenyse, užsidegdamas užburtą ratą, kuris sustiprina neurodegeneracinį procesą [13].

Papildomi veiksniai prisideda prie lėtėjančio smegenų ląstelių metabolizmo. Smegenų medžiagų apykaita daugiausia priklauso nuo nuolatinio gliukozės ir deguonies tiekimo per kraujotaką ir, ribotai, nuo laktato [14].

Gliukozės įsisavinimą neuronuose skatina gliukozės pernešėjai (GLUT), o po to heksokinazė paverčia ją gliukozės -6-fosfatu (G6P). Taigi, ATP prieinamumas, priklausomai nuo deguonies tiekimo ir mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo (OXPHOS), trukdo įsisavinti gliukozę [5,15]. OXPHOS gamina žymiai didesnį ATP kiekį, palyginti su glikolize [16,17].

Senstant sumažėjusį metabolizmą gali sukelti mitochondrijų disfunkcija ir sumažėjusi ATP sintezė, taip pat kraujagyslių pokyčiai, dėl kurių sumažėja deguonies tiekimas.

Didelis ląstelių energijos sąnaudos nervų sistemoje, naudojamos sinapsiniam perdavimui (apie 80 % smegenų energijos suvartojimo) [18,19], sinaptogenezei ir sinapsiniam genėjimui [18,20], siejasi su dideliu reaktyviojo deguonies susidarymo greičiu. daugiausia dėl elektronų, nutekėjusių iš mitochondrijų elektronų transportavimo grandinės (ETC).

Pernelyg didelis laisvųjų radikalų susidarymas negali būti neutralizuotas antioksidacinėmis gynybos priemonėmis ir sukelia oksidacinį stresą, kuris yra susijęs su senėjimu nuo šeštojo dešimtmečio, kai Harmanas pasiūlė, kad laisvųjų radikalų sukelta žala biomolekulėms, pvz., baltymams, lipidams ir DNR, sukelia jų biocheminių ir fiziologinė funkcija senstant [21].

Iš tiesų, tyrimai parodė pakitusią fosfolipidų sudėtį pagyvenusių žmonių ir gyvūnų smegenyse kartu su padidėjusiu malondialdehido (lipidų peroksidacijos žymeklio) susidarymu, kuris sudaro nuosėdas, susijusias su intraneuroniniu lipofuscinu [22], ir padidėjusį karbonilo likutį (baltymų oksidacijos žymeklį). 23].

Be to, senstant mažėja antioksidacinės gynybos sistemos, pvz., astrocitinio glutationo sistema [24], kuri dar labiau sustiprina oksidacinį stresą [2]. Mitochondrijose vyksta daugybė su amžiumi susijusių pokyčių, tokių kaip susiskaidymas ar padidėjimas [25], padaugėja mitochondrijų DNR (mtDNR). ) oksidacinis pažeidimas [26], kvėpavimo grandinės disfunkcijos [27] ir kalcio homeostazės [28].

Šie pokyčiai siejasi su intracelulinio NAD+ lygio sumažėjimu, dėl kurio pablogėja nuo NA priklausomų fermentų, tokių kaip sirtuinai (SIRT) ir histono deacetilazės, funkcija [29, 30]. Sirtuinai yra labai evoliuciškai konservuoti fermentai, dalyvaujantys skirtingų organizmų, nuo mielių iki žinduolių, gyvenimo trukmės ir senėjimo reguliavime [31].

Žinduolių SIRT 3, 4 ir 5 yra mitochondrijose, SIRT 2 – citozolyje, o SIRT 1, 6 ir 7 – branduolyje [32]. Tyrimai parodė, kad SIRT 1, daugiausia pagumburyje, yra pagrindinis veiksnys kontroliuojant žinduolių organizmų senėjimą ir ilgaamžiškumą [33,34].

Telomerų sutrumpinimas, skatinantis chromosomų stabilumą ląstelių replikacijos metu [35], iš pradžių nebuvo laikomas turinčiu svarbią įtaką smegenims, nes neuronai iš esmės yra postmitozinės ląstelės, kurios nebedauginasi.

Tačiau šis požiūris buvo užginčytas, parodžius ląstelių ciklo aktyvumą 10–20% sveiko senėjimo smegenų žievės neuronų ir sergant AD [36, 37], taip pat nervinių kamieninių ląstelių buvimu subventrikulinėse ir subgranuliarinėse zonose. gyslainės rezginiai ir smegenų dangalai [38]. Be to, glijos ląstelės (ypač mikroglijos) aktyviai replikuojasi, o telomerai palaipsniui trumpėja po kiekvienos ląstelės replikacijos [39].

Senėjimas taip pat sukelia uždegiminį fenotipą, kurio metu, reaguodamas į mutacijas ir DNR pažeidimus, branduolinis faktorius-κB (NF-κB) inicijuoja naviko nekrozės faktoriaus (TNF-) ir įvairių uždegiminių interleukinų (IL-1, IL) transkripciją. -6, IL-8) [40].

ROS vaidina lemiamą vaidmenį šiame procese, nes jie fosforilina ir skaido IκB, kuris jungiasi ir inaktyvuoja NF-κB [41]. Maži ROS kiekiai inicijuoja išgyvenimą skatinančias signalizacijos kaskadas, aktyvuotas NF-κB slopina c-Jun N-galinę kinazę (JNK) ir apoptozę bei padidina antioksidacinių ir antiapoptotinių genų, tokių kaip mangano superoksidizmutazė (MnSOD) reguliavimą [42].

Tačiau didelės ROS koncentracijos aktyvina NF-κB per baltymų kinazes ir inicijuoja ląstelių streso signalizacijos kelius. Pažeisti neuronai keičia jonų pusiausvyrą intersticinėje erdvėje ir sukelia citokinų išsiskyrimą, taip suaktyvindami mikrogliją [43, 44].

Nors TNF vaidina svarbų vaidmenį mokymuisi ir sinaptiniam plastiškumui [45], per didelis mikroglijos aktyvinimas sukels sinapsių degeneraciją ir funkcinius sutrikimus, būdingus senėjimui ir neurodegeneracijai [46].

Be to, uždegiminiai atsakai sukelia kitus transkripcijos veiksnius, tokius kaip signalo keitiklis ir transkripcijos aktyvatorius (STAT{0}}) ir peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorius-gama (PPAR), pastarasis vaidina svarbų vaidmenį mitochondrijų biogenezėje [47]. .

Taigi sekrecijos fenotipas, susijęs su senėjimu (SASP), ypač astrocituose, gali sukelti keletą su amžiumi susijusių neurodegeneracinių ligų [48].

3. Mitochondrijos smegenyse

Didelis smegenų metabolinis aktyvumas daugiausia priklauso nuo oksidacinio fosforilinimo ATP gamybai. Tačiau mitochondrijos smegenyse atlieka ir kitas svarbias funkcijas.

Nuolatinis signalizavimas lemia nuolatinius citozolinio kalcio koncentracijos pokyčius, o mitochondrijos, bendradarbiaudamos su endoplazminiu tinklu, turi lemiamą vaidmenį reguliuojant neurotransmisiją, buferuojant kalcį presinapsiniuose galuose ir reguliuojant somatodendritinio kalcio kiekį [49, 50]. Be to, mitochondrijos reguliuoja ląstelių ciklą ir kontroliuoja ląstelių mirtį [51].

Norint atlikti šias įvairias funkcijas, labai svarbu palaikyti mitochondrijų tinkamumą, todėl reikalingi veiksmingi kokybės kontrolės mechanizmai [52], pasiekiami per mitochondrijų biogenezę ir dalijimąsi (vienos organelės atskyrimas į dvi ar daugiau dukterinių organelių, būtinų norint apgyvendinti besidalijančias arba augančias ląsteles). pakankamas mitochondrijų skaičius), susiliejimas (procesas, per kurį mitochondrijos dalijasi esminiais komponentais) ir mitofagija (pažeistų mitochondrijų pašalinimas prieš joms sukeliant visos ląstelės apoptozę) [53,54].

Be to, mitochondrijos turi būti judančios išilgai aksonų, kad energija būtų aprūpinta visame aksone [2].

3.1. Mitochondrijų kvėpavimo grandinė ir ROS gamyba

Mitochondrija turi kempinę išorinę mitochondrijų membraną (OMM), kuri leidžia laisvai judėti mažiems jonams ir neįkrautoms molekulėms, ir nepralaidžią vidinę mitochondrijų membraną (IMM), kuri apgaubia mitochondrijų matricą.

Tarp IMM ir OMM yra tarpmembraninė erdvė [55]. Mitochondrijų elektronų transportavimo grandinė (ETC) susideda iš kelių IMM esančių baltymų kompleksų, kuriuose naudojami elektronai, pašalinti redukuotu nikotinamido adenino dinukleotidu (NADH) ir flavinadenino dinukleotidu (FADH2) iš Krebso ciklo, kad pumpuotų protonus iš matricos į tarpmembraninę erdvę. sukuriant potencialų gradientą visoje IMM, kuris bus naudojamas paskutiniame OXPHOS etape ATP sintezei [56].

Kad šie kompleksai veiktų tinkamai, juos sulankstytas IMM (mitochondrijų krislas) turi surinkti į specialiai sukonfigūruotas struktūras [57]. Net ir normaliomis sąlygomis 1–2 % viso sunaudoto deguonies nutekėja ir susidaro ROS [58].

Mažiausiai aštuonios mitochondrijų vietos gali generuoti ROS, o I, II ir III kompleksai yra pagrindiniai veiksniai [55,59]. Dėl lipidų peroksidacijos, baltymų oksidacijos ir DNR pažeidimo susidariusios ROS gali pakeisti mitochondrijų funkciją ir padidinti greitį. ROS gamyba, pasibaigusi neuronų degeneracija [60, 61].

3.2. Mitochondrijos ir ląstelių kalcio homeostazė

Kalcis dalyvauja daugelyje neuronų funkcijų, tokių kaip diferenciacija, pūslelių išsiskyrimas ir sinapsinis perdavimas arba ląstelių mirtis ir išgyvenimas [62, 63]. Laikini citozolinio Ca2+ svyravimai veikia kaip antrieji pasiuntiniai.

Laisvojo citozolinio Ca{0}} kiekis yra nanomolinis, o tarpląstelinis – milimolinis. Kalcio antplūdis vyksta per ligandais valdomus arba įtampos valdomus kalcio kanalus (VGCC), tačiau Ca 2+ taip pat gali išsiskirti iš intraląstelinių Ca 2+ atsargų, tarp kurių endoplazminis tinklas (ER) turi pagrindinį vaidmenį [64]. Agonisto prisijungimas prie inozitolio 1, 4, 5-trifosfato (IP3) receptorių arba rianodinereceptorių (RyR) sukelia Ca2+ išsiskyrimą iš ER [65].

Tačiau norint, kad citozolinio Ca2+ padidėjimas būtų trumpas, kalcis turi būti greitai pašalintas per kalcio ištekėjimą, prisijungimą prie Ca2+-buferinių baltymų [66] arba patekimo į ER arba mitochondrijas [62]. .

Ca2+ ištekėjimą užtikrina plazminė membrana Ca2+-ATPazė, kuri hidrolizuodama ATP pumpuoja Ca2+prieš koncentracijos gradientą, ir Na+/Ca2+ keitiklis (NCX). ), kuris remiasi natrio gradientu, kad išstumtų Ca2+ [67].

ER Ca2+ įsisavinimą atlieka nuo ATP priklausomas sarko-endoplazminis tinklas Ca2+-ATPazė (SERCA) [68], o mitochondrijų Ca2+ įsisavinimą tarpininkauja nuo įtampos priklausomas selektyvus anijonas. kanalo baltymai (VDCA), kurie tarpininkauja Ca2+ pernešimui į tarpmembraninę erdvę, iš kurios IMM esantis mitochondrijų Ca2+ uniporteris (MCU) toliau perneša kalcį į mitochondrijų matricą.

Padidėjęs mitochondrijų kalcio kiekis suaktyvina ETC dehidrogenazes ir ATP gamybą [69]. Tačiau kalcio perteklius gali pakeisti mitochondrijų membranos potencialą, atverti mitochondrijų pralaidumo pereinamąsias poras (MPTP) ir sukelti citochromo c išsiskyrimą [70].

Todėl mitochondrijų Ca{0}} koncentracija turi būti tiksliai sureguliuota.

Mitochondrijų Na+/Ca2+ keitiklis, esantis IMM ir vadinamas NCLX, nes jis taip pat gali pakeisti Li+ į Ca2+, iš mitochondrijų matricos išspaudžia Ca2+, naudodamas elektrocheminį gradientą. Na+[71], o iš tarpmembraninės erdvės Ca2+ išspaudžiamas Na+/Ca2+ šilumokaičiu 3 ir VDAC [72]. 1 paveiksle pavaizduoti ląstelių kalcio homeostazės mechanizmai.

1 pav. Intraląstelinė kalcio homeostazė. Ląstelių Ca2+ antplūdį skatina nuo įtampos priklausomi kalcio kanalai (VGCC), ligandiniai kalcio kanalai (LGCC) ir, išskirtinėmis aplinkybėmis, atvirkštinis natrio/kalcio keitiklio (NCX) veikimas.

Be to, Ca2+ gali išsiskirti iš ER po inozitolio-1,4,5-trifosfato (IP3) prisijungimo prie specifinių receptorių (IP3R) arba rianodino receptorių (RyR).

IP3 susidaro ligandams jungiantis prie plazmos ląstelių Gbaltymu susietų receptorių, kurie suaktyvina fosfolipazę C, kad suskaldytų fosfatidilinozitolį 4, 5-bifosfatą ir susidaro antrasis pasiuntinys IP3.

Citozolinio kalcio perteklius pašalinamas per NCX ir plazmos membranąCa2+ ATPazę (PMCA), o į ER patenka sarkoendoplazminis tinklas Ca2+-ATPazė (SERCA).

Mitochondrijos buferiuoja citozolinį kalcį per mitochondrijų kalcio vienporterį (MCU) ir išstumia Ca 2+ perteklių per Na+/Ca2+ keitiklį (NCLX). Be to, citozoliniai Ca2+ surišantys baltymai (CBP) veikia kaip signalo keitikliai.

Kontroliuodami intracelulinę Ca2+ koncentraciją, mitochondrijos sąveikauja su ER per su mitochondrijomis susijusias ER membranas (MAM) [73], mikrodomenus, kuriuose OMM nuo ER yra tik 10–100 nanometrų atstumu [74,75].

Šiose srityse yra praturtinti ininozitolio 1,4,{2}}trifosfato receptoriai (IP3R) [76], kurie sudaro funkcinius kompleksus su VDAC per chaperoną Grp75 (gliukozės reguliuojamą baltymą 75), priklausantį šilumos smūgio baltymų 70 šeimai [77]. ].

IP3R-Grp75-VDAC kompleksai reguliuoja Ca2+ perdavimą iš ER į mitochondrijas [74]. ER prisijungimą prie mitochondrijų kontroliuoja fosfofurino rūgštinis klasterio rūšiavimo baltymas 2 (PACS2) [78]. Dėl PACS2 delecijos sumažėjusios kontaktinės vietos tarp ER ir mitochondrijų sukelia mitochondrijų fragmentaciją ir apoptozę [79].

PACS2 yra funkciškai susietas su fosfatidilserino sintaze -1 (PSS1), MAM esančiu fermentu, kuris tarpininkauja lipidų pernešimui tarp ER ir mitochondrijų [80]. Buvo nustatyta, kad PACS2 ir PSS1 buvo sureguliuoti AD transgeninėms pelėms, taip pat pacientams, kuriems AD pasireiškė vėlai [74, 81]. Buvo aprašyti keli kiti MAM komponentai, dalyvaujantys kalcio homeostazėje ir signalizacijos kaskadose, pavyzdžiui:

- Bap31 (su B ląstelių receptoriais susijęs baltymas 31), kuris sąveikauja su OMM baltymu Fis1 [82];

- VAPB (Vesicle-associated membran protein-associated protein B), kuris sąveikauja su OMM baltymu tirozino fosfataze sąveikaujančiu baltymu 51 [83];

- Sig-1R (Sigma neopioidinis intracelulinis 1-receptorius 1), chaperonas, kuris jungiasi su Grp78; ER streso sąlygomis Grp78 atsiskiria nuo ER lipidų plaustų ir suaktyvina išsiskleidusio baltymo atsaką (UPR) [ 84,85];

- Į baltymų kinazę panaši endoplazminė tinklinė kinazė (PERK), kuri aktyvuota sumažina baltymų sintezę, kol išvalomas susikaupęs nesusidaręs baltymas [86].

3.3. Mitochondrijų dinamika

Mitochondrijos yra dinamiškos organelės, galinčios keisti savo skaičių, formą, dydį ir padėtį citoplazmoje, kruopščiai subalansuodamos du priešingus procesus: mitochondrijų sintezę ir dalijimąsi [87].

Dalijimąsi reguliuoja du baltymai: Drp1 (su dinaminu susijęs/panašus baltymas 1) ir Dnm2 (dinaminas 2) [88]. Pradinis žingsnis yra endoplazminio tinklo apvyniojimas aplink mitochondrijas ir pastarųjų skersmens sumažinimas nuo 300–500 nm iki maždaug 150 nm [89]. Erdvinis replikuojančios mtDNR susiejimas su ER-mitochondrijų kontaktų vietomis paaiškina mtDNR pasiskirstymą besidauginančiose organelėse [90].

Po šio žingsnio citozolinis baltymas Drp1 įdarbinamas į jau pažymėtą susiaurėjimo vietą OMM ir sujungiamas su fosfolipidų membrana adapteriais, tokiais kaip MFF (mitochondrijų dalijimosi faktorius) ir mitochondrijų dinamikos baltymai 49 ir ​​51 (MiD49 ir ​​MiD51) [91].

Po Drp1 įdarbinimo aplink mitochondrijas susidaro į žiedą panaši struktūra [92], po kurios GTP hidrolizė sustiprina mitochondrijų membranos susiaurėjimą [87].

Paskutinis žingsnis yra Dnm2, GTPazės, kuri surenkama pažymėtoje vietoje ir užbaigia dalijimosi procesą, įdarbinimas [93]. IMM susiaurėjimas ir padalijimas priklauso nuo kalcio ir atsiranda ER ir mitochondrijų kontakto vietose, galbūt net prieš įdarbinant Drp1 [94].

Mitochondrijų susiliejimas yra priešingas procesas, kurio metu dviejų mitochondrijų membranos susilieja, sukuriant vieną mitochondriją ir leidžiant dalytis esminiais komponentais tarp dviejų organelių.

Procesą reguliuoja du kiti baltymai, turintys GTPazės aktyvumą, Mfn1 ir Mfn2 (mitofuzinai 1 ir 2), skirti OMM suliejimui, o IMM suliejimą kontroliuoja kita GTPazė OPA1 (optinė atrofija 1) [95].

Po dviejų mitochondrijų susiejimo (tarpininkaujant GTP domenams), du gretimi OMM padidina savo kontaktinio paviršiaus plotą, o po to susilieja dėl GTP hidrolizės, vėlesnių konformacinių pokyčių ir Mfns oligomerizacijos [96].

Po OMM suliejimo IMM susiliejimą skatina IMM įterptas OPA1, kurį gali suskaldyti dvi prie membranos surištos metaloproteazės OMA1 ir YME1L, todėl susidaro du didelės molekulinės masės fragmentai (L-OPA1) ir trys trumpesni fragmentai (S-OPA1) [97] .

L-OPA1 sąveika su kardiolipinu, įterptu į IMM, yra labai svarbi skatinant membranų susiliejimą [98]. Pusiausvyra tarp OPA1 skilimo OMA1 arba YME1L reguliuoja mitochondrijų dalijimąsi [99].

OXPHOS stimuliavimas sukelia YME1L OPA1 skilimą ir mitochondrijų susiliejimą, o OPA1 skilimas OMA1 yra atsakas į stresą ir taip pat gali sukelti mitochondrijų fragmentaciją [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com