Endogeninės kamieninės ląstelės homeostazėje ir senstant 1 dalis
Jul 10, 2023
AbstraktusBeveik visuose žmogaus audiniuose ir organuose suaugusiųjų kamieninės ląstelės arba audinių kamieninės ląstelės yra unikalioje vietoje – vadinamojoje kamieninių ląstelių nišoje arba jos atitikmenyje, nuolat papildančioje funkcines diferencijuotas ląsteles. Tas endogenines kamienines ląsteles galima išplėsti ląstelių terapijai naudojant ex vivo ląstelių kultūrą arba susigrąžinti audinių taisymui in situ per ląsteles prekiaujant ir priskiriant prie jų. Senėjimo procese endogeninių kamieninių ląstelių tarpininkaujamo gydymo mechanizmo neveiksmingumas gali atsirasti dėl įvairių sutrikimų, kurie kaupiasi kamieninių ląstelių atsinaujinimo, funkcijos, diferenciacijos gebėjimų ir prekybos ląstelėms autonominiais vidiniais keliais (pvz. epigenetiniai pakitimai) arba sisteminiai išoriniai keliai. Šioje apžvalgoje nagrinėjama endogeninių kamieninių ląstelių, ypač kaulų čiulpų kamieninių ląstelių, homeostazė ir jų reguliavimo sutrikimas sergant ligomis bei senėjimu ir aptariamos galimos intervencijos strategijos. Keletas sisteminių senėjimą skatinančių ir jauninančių veiksnių, pripažintų heterochroninės parabiozės arba priešlaikinio senėjimo progeroidinių gyvūnų modeliuose, yra apžvelgti kaip galimi senėjimą stabdantys farmacijos tikslai, atsižvelgiant į sveiką endogeninių kamieninių ląstelių aplinką. Įvairios epigenetinės modifikacijos ir chromosomų architektūros yra apžvelgiamos kaip vidinis ląstelių senėjimo ir senėjimo kelias. Taip pat apžvelgiamas laipsniškas uždegiminės naštos padidėjimas senstant. Galiausiai, Substance-P, peptido, skatinančio kamieninių ląstelių judėjimą iš kaulų čiulpų ir modifikuojančio uždegiminį atsaką, audinių atstatymas ir senėjimą stabdantis poveikis aptariamas kaip būsimas senėjimą stabdantis tikslas.
Cistanche glikozidas taip pat gali padidinti SOD aktyvumą širdies ir kepenų audiniuose ir žymiai sumažinti lipofuscino ir MDA kiekį kiekviename audinyje, efektyviai pašalindamas įvairius reaktyvius deguonies radikalus (OH-, H2O₂ ir kt.) ir apsaugodamas nuo DNR pažeidimo. OH-radikalais. Cistanche feniletanoidiniai glikozidai pasižymi stipriu laisvųjų radikalų šalinimo gebėjimu, didesne redukcine galia nei vitaminas C, pagerina SOD aktyvumą spermos suspensijoje, mažina MDA kiekį ir turi tam tikrą apsauginį poveikį spermos membranos funkcijai. Cistanche polisacharidai gali sustiprinti SOD ir GSH-Px aktyvumą eksperimentiškai senstančių pelių eritrocituose ir plaučių audiniuose, kuriuos sukelia D-galaktozė, taip pat sumažinti MDA ir kolageno kiekį plaučiuose ir plazmoje bei padidinti elastino kiekį. geras sugeriantis poveikis DPPH, pailgina senstančių pelių hipoksijos laiką, pagerina SOD aktyvumą serume ir lėtina fiziologinę plaučių degeneraciją eksperimentiškai senstančiose pelėse Dėl ląstelių morfologinės degeneracijos, eksperimentai parodė, kad Cistanche pasižymi geru antioksidaciniu gebėjimu. ir gali būti vaistas, skirtas odos senėjimo ligų prevencijai ir gydymui. Tuo pačiu metu Cistanche esantis echinakozidas turi didelį gebėjimą sunaikinti DPPH laisvuosius radikalus ir gali sunaikinti reaktyviąsias deguonies rūšis, užkirsti kelią laisvųjų radikalų sukeltam kolageno skaidymui, taip pat turi gerą atkuriamąjį poveikį timino laisvųjų radikalų anijonų pažeidimams.
Spustelėkite „Cistanche Herba“.
【Daugiau informacijos:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
RaktažodžiaiHematopoetinės kamieninės ląstelės · Kaulų čiulpų kamieninės ląstelės · Endotelio pirmtakų ląstelė · Senėjimo atjauninimas
1. Įvadas
Senėjimas yra natūralus reiškinys, kuriam būdingas laipsniškas homeostatinių ir regeneracinių organizmo funkcijų mažėjimas, įskaitant su amžiumi susijusį kamieninių ląstelių funkcijų pablogėjimą [1]. Naujausi tyrimai tarp jaunų ir senų gyvūnų bei žmonių atskleidė su amžiumi susijusius kamieninių ląstelių savybių, kamieninių ląstelių telkinio dydžio ir diferenciacijos įvairovės pokyčius [2–4]. Senstant kaupiasi ląstelių autonominiai epigenetiniai kamieninių ląstelių pakitimai, kurie gali sukelti kamieninių/progenitorinių ląstelių senėjimą ir sumažinti tiek kamieninių ląstelių telkinį, tiek kamieninių ląstelių funkciją. Heterochroninės parabiozės eksperimentai tarp jaunų ir senų gyvūnų parodė su amžiumi susijusių pokyčių sisteminėje ir vietinėje aplinkoje, įskaitant sisteminius jauninančius ir senėjimą skatinančius veiksnius [5–7], kurie galėtų kontroliuoti endogeninių kamieninių ląstelių ir kamieninių ląstelių funkciją ir gyvenimo trukmę. ląstelių nišos. Labiau pastebima, kad eksperimentai atskleidė su amžiumi susijusį uždegiminių citokinų padidėjimą ir lėtinį uždegimą [8–10], kurie taip pat gali turėti įtakos kamieninių ląstelių funkcijai, kamieninių ląstelių nišai, prekybai kamieninėmis ląstelėmis ir diferenciacijos įvairove. Tie pranešimai apie senėjimą ir degeneracines ligas, tokias kaip Parkinsono liga, Alzheimerio liga, diabetas, lėtinė kraujagyslių liga ir osteoartritas, parodė galimus ryšius tarp kamieninių ląstelių būklės ir ligos etiologijos bei tarp kamieninių ląstelių būklės ir gyvenimo trukmės.
2013 metais Carlosas Lopezas-Otinas ir kt. [2] nustatė ir suskirstė į kategorijas devynis ląstelių ir molekulių požymius, kurie prisideda prie senėjimo proceso: genomo nestabilumas, telomerų dilimas, epigenetiniai pokyčiai, proteostazės praradimas, nereguliuojamas maistinių medžiagų jutimas, mitochondrijų disfunkcija, ląstelių senėjimas, kamieninių ląstelių išsekimas ir pakitęs tarpląstelinis ryšys. Dauguma su amžiumi susijusių pažeidimų ir būklės pablogėjimo kaupiasi palaipsniui, o tai buvo plačiai ištirta vėžio, medžiagų apykaitos ligų ir degeneracinių ligų srityse. Visų pirma, kamieninių ląstelių išsekimo samprata, naudojant autonominius ląstelėms būdingus arba išorinius kelius, galėtų paaiškinti kelių tipų su senėjimu susijusių pažeidimų integracines pasekmes ir regeneracinio potencialo mažėjimą [11, 12]. Progeroidinės pelės ir neseniai atlikti parabiozės eksperimentai su jaunomis ir senomis pelėmis parodė, kad sisteminiai veiksniai, tokie kaip hepatocitų augimo faktoriaus aktyvatorius (HGFA), kurių yra daug jaunoms pelėms, gali pakeisti nervų ir raumenų kamieninių ląstelių funkcijos sumažėjimą, pastebėtą senose arba progeroidinėse pelėse [13]. –15]. Šie pagrindiniai darbai rodo, kad sisteminiai išoriniai veiksniai, veikiantys kaip farmakologinė intervencija, galėtų paskatinti kamieninių ląstelių atjauninimą ir pakeisti senėjimo fenotipą.
Šioje apžvalgoje aptariamos endogeninės kamieninės ląstelės in vivo, ypač kaulų čiulpų kamieninės ląstelės, tokios kaip kraujodaros kamieninės ląstelės (HSC), kaulų čiulpų stromos (arba mezenchiminės) kamieninės ląstelės (BMSC) ir endotelio pirmtakų ląstelės (EPC), atsižvelgiant į jų ontogeniškumą, normalios. funkcijos ir su amžiumi susiję funkciniai pokyčiai. Antra, atsižvelgiama į su amžiumi susijusių sisteminių veiksnių, kurie yra senėjimą stabdančių ar skatinančių veiksnių, pokyčiai, atsižvelgiant į jų galimą ryšį su kamieninių ląstelių homeostaze ir senėjimu ir dėl jų, kaip farmakologinių taikinių, galinčių sulėtinti arba kontroliuoti senėjimo procesą. Trečia, apžvelgiami su amžiumi susiję kaulų čiulpų kamieninių ląstelių nišos pokyčiai. Ketvirta, apžvelgiami ir aptariami epigenetiniai kamieninių ląstelių pokyčiai senėjimo metu, vadinamasis ląstelių autonominis kamieninių ląstelių senėjimas, kalbant apie histono modifikaciją, DNR metilinimą ir nekoduojančią RNR. Penkta, aptariamas sustiprėjusių uždegiminių reakcijų poveikis senėjimo metu, ypač su amžiumi susijusių degeneracinių ligų ir audinių defektų atstatymo atvejais. Ateities tyrimų išvadose ir perspektyvose atsižvelgiama į tai, ar galima kontroliuoti su amžiumi susijusį endogeninių kamieninių ląstelių ir jų aplinkos blogėjimą, ir nustatyti naujus farmakologinius žmogaus sveikatos tikslus.
2 Endogeninės kamieninės ląstelės kaulų čiulpuose ir senėjimas
Homeostazę, audinių atstatymą ir regeneraciją nuolat palaiko ir skatina endogeninių audinių kamieninės ląstelės organizme. Kaulų čiulpai yra kamieninių ląstelių rezervuaras HSC, BMSC, EPC ir kitoms kamieninėms ląstelėms, kurias dar reikia identifikuoti. Kaulų čiulpų kamieninės ląstelės yra gyvybiškai svarbios audinių regeneracijoje, o tų kamieninių ląstelių senėjimas arba funkcijos praradimas yra pagrindinė audinių homeostazės ir atstatymo gedimo priežastis (1 pav.) [4].
HSC nuolat tiekia kraujo ląsteles, įskaitant imunines ląsteles, raudonuosius kraujo kūnelius ir baltuosius kraujo kūnelius, visą gyvenimą. Hematopoetinė disfunkcija išryškėja su amžiumi, todėl sumažėja adaptyvus imuninis atsakas ir padidėja mieloidinis atsakas bei anemija. Ryškus su senėjimu susijęs pokytis, vadinamasis uždegimas, rūkstantis priešuždegiminis fenotipas [9, 16], taip pat gali atsirasti dėl HSC disfunkcijos arba diferenciacijos įvairovės praradimo. BMSC yra stromos ląstelės kaulų čiulpuose, kurios gali palaikyti kraujodaros funkciją kaip kamieninių ląstelių nišines ląsteles, taip pat kaulų formavimosi osteogenezę. Vyresnio amžiaus žmonėms BMSC taip pat mažėja, o jų diferenciacijos potencialas pakrypsta link adipogenezės, dėl kurio atsiranda geltonieji čiulpai ir osteoporozė. EPC, endotelio ląstelių pirmtakai, taip pat mažėja senstant, todėl pablogėja kraujagyslių atstatymas ir pablogėja HSC kraujagyslių nišos funkcija.
2.1 HSC apibrėžimas / ontogenija / senėjimas
HSC yra vienintelės ląstelės, galinčios gaminti visą kraujo ląstelių liniją. Jie gamina * 1 9 1010 raudonųjų kraujo kūnelių ir * 1 9 108 baltųjų kraujo kūnelių kas valandą per visą gyvenimą [11]. Šis nuolatinis brandžių kraujo ląstelių gamybos procesas, vadinamas hematopoeze, apima HSC proliferaciją, savaiminį atsinaujinimą ir diferenciaciją bei subrendusių pirmtakų ląstelių patekimą į cirkuliuojantį kraują [12]. Hematopoezė vyksta ontogenetiniuose srautuose. Primityvios fazės ir galutinės fazės sukuria tikrus HSC. Primityvūs HSC atsiranda trynio maišelyje praėjus 30 dienų po pastojimo žmonėms ir E7.5 pelėms, o tada persikelia į alantoidą ir placentą. Praėjus 4 savaitėms po pastojimo (wpc) žmonėms ir E10.5 pelėms, HSC yra aortos-lytinės liaukos mezonefros, embrioninės mezodermos regione, kuriame susidaro galutiniai HSC. Vėliau HSC sėjama į placentą, užkrūčio liauką ir kepenis 5 wpc žmonėms ir E11 pelėms, į blužnį 8 wpc žmonėms ir E14 pelėms ir į kaulų čiulpus 12 wpc žmonėms ir E18 pelėms. Po gimimo HSC egzistuoja tik kaulų čiulpuose ir užkrūčio liaukoje, o kaulų čiulpai palaiko didžiąją dalį kraujodaros [17]. Dėl HSC atsiranda ir bendrosios mieloidinės progenitorinės ląstelės (CMP), ir bendrosios limfoidinės pirmtakės (CLP), kad sukurtų visas kraujo ląsteles. CMP diferencijuojasi į monocitus, makrofagus, dendritines ląsteles, neutrofilus, bazofilus, eozinofilus, eritrocitus, megakariocitus ir trombocitus. CLP diferencijuojasi į T ląsteles, B ląsteles ir NK ląsteles (2 pav.).
HSC hierarchija gali būti apibrėžta remiantis kaulų čiulpų populiacijos atkūrimo pajėgumu, diferenciacijos potencialu ir kelių paviršiaus žymenų išraiška. 1994 m. Spangrude ir kt. [18, 19] suskirstė HSC populiaciją į tris daugiapotencinius tipus: ilgalaikius (LT)-HSC, trumpalaikius (ST)-HSC ir daugiapotencinius progenitorius (MPP). Jie identifikavo tas ląsteles naudodami įvairias diferenciacijos žymenų grupes, tokias kaip CD34, CD38, CD90, CD133, CD105, CD45 ir kamieninių ląstelių faktoriaus c rinkinį. 2005 m., siekdami nustatyti funkciškai skirtingą HSC pogrupį nuo savaime neatsinaujinančių MPP, Morrison ir kt. [20, 21] pranešė, kad signalizuojančios limfocitų aktyvinimo molekulės (SLAM) receptorių šeima, įskaitant CD150 (slamf1), CD48 (slamf2), CD229 (slamf3) ir CD224 (slamf4), buvo skirtingai išreikšta tarp funkciškai skirtingų kamieninių ląstelių ir progenitorinių ląstelių. pelėse. Be to, norint išskirti mažo dydžio HSC, galima naudoti silpną dažymą gyvybiškai svarbiais dažais, tokiais kaip Hoechst 33342 (šalutinė populiacija) arba rodaminas 123. Hematopoetinių pirmtakų gebėjimas daugintis ir diferencijuotis į kolonijas tiriamas naudojant kolonijų formavimo vieneto (CFU) tyrimą, naudojant metilceliuliozės pagrindu pagamintą pusiau kietą terpę, reaguojant į citokinų stimuliaciją limfocitams (CFU-L), pre-B ląstelėms (CFU-). Pre-B), granulocitai, eritrocitai, makrofagai ir megakariocitai (CFU-GEMM). Ląstelių ciklo būsenai nustatyti naudojamas Ki-67 žymėjimas, BrdU įtraukimo analizė ir fluorescencine ubikvitinacija pagrįsta ląstelių ciklo indikatoriaus (Fucci) sistema. Naudodama fluorescencinių baltymų suliejimą su ląstelių ciklui būdingais baltymais gemininu, cdt1 ir p27, Fucci sistema gali vizualizuoti ląsteles, nudažydama ląstelių ciklo G1, S/G2/M ir G0 fazių ląstelių branduolius žydra spalva, atitinkamai žalia ir raudona [22].
Buvo pranešta apie įvairius su amžiumi susijusius ląstelių ir molekulinius HSC ir hematopoezės pokyčius. Esant HSC funkcijai, senėjimas sukelia pernelyg didelį HSC dauginimąsi, o senėjimas mažina kamieninių ląstelių skaičių ir ląstelių ciklo aktyvumą skeleto raumenų kamieninėse ląstelėse, gemalo linijos kamieninėse ląstelėse ir nervų kamieninėse ląstelėse [1, 23]. Kaip tie pokyčiai kontroliuojami ir reguliuojami, lieka neaišku. Tačiau buvo pranešta, kad senyvo amžiaus HSC pasireiškė sumažėjęs savęs atsinaujinimas, ląstelių poliškumo praradimas, patekimas į kraują, susilpnėjęs gebėjimas prisitaikyti ir diferencijuoti mieloidinius bei trombocitus [12, 24].
Atrodo, kad su amžiumi susiję sisteminių veiksnių, tarpląstelinių signalizacijos takų ir ląstelių ciklą kontroliuojančių molekulių pokyčiai taip pat yra susiję su HSC savęs atsinaujinimu ir diferenciacijos įvairove. TGF-b1 sustiprina mieloidinę diferenciaciją, o ne limfoidinę diferenciaciją [25], o chromatino reguliatorius Satb1, kuris sukeliamas limfoidinės diferenciacijos metu, senstantiems HSC sumažėja [26]. Seni HSC aktyvuoja ne kanoninį Wnt signalizacijos kelią, o ne kanoninį Wnt kelią, kuris padidina Wnt5a ekspresiją ir suaktyvina ląstelių dalijimosi kontrolės baltymo 42 (Cdc42) poliškumą. Cdc42 poliškumo ir pasiskirstymo reguliavimas yra svarbus regeneraciniam pajėgumui ir kaulų čiulpų įsisavinimui [27]. Be to, vyresnio amžiaus žmonėms suaktyvinami ląstelių ciklo kontroliniai taškai, tokie kaip p16INK4a, BCL-2, BATF ir p53. Panaikinus p16INK4a, padidėja kaulų čiulpų ir smegenų kamieninių ląstelių regeneracinis potencialas, o žemas p53 lygis skatina kamieninių ląstelių palaikymą, o didelis kiekis skatina ląstelių mirtį ir senėjimą [28].
Reaktyviosios deguonies rūšys (ROS) ir azoto oksidas (NO) taip pat gali būti svarbūs HSC senėjimo reguliatoriai. ROS kaupimasis senose ląstelėse sukelia FOXO išeikvojimą, NF-jB aktyvavimą, p38-mTOR aktyvavimą, telomerų sutrumpėjimą, DNR pažeidimus ir mitochondrijų disfunkciją [12]. Insulinas ir IGF aktyvuoja PI3K-Akt signalizacijos kelią ir fosforilina FOXO, o po to slopina antioksidanto N-acetil-L-cisteino ekspresiją [28]. Po oksidacinio streso HSC padidina NO lygį, dėl ko prarandamas savęs atsinaujinimas, nenormalus proliferacija ir piktybiniai navikai [12, 29].
2.2 BMSC jaunų ir senų kaulų čiulpuose
BMSC, taip pat paprastai vadinamos mezenchiminėmis kamieninėmis ląstelėmis (BMSC), neišreiškia HSC ir EPC žymens CD34, tačiau atskleidžia plastines prilipusias klonogenines savybes ir diferencijuojasi į įvairius ląstelių tipus, tokius kaip osteoblastai, chondrocitai, adipocitai ir miocitai. in vitro ląstelių kultūra [30–32]. BMSC išreiškia CD73, CD90, CD105, CD29, CD44, CD71, CD106, CD120a, CD124, CD56 ir CD271 savo paviršiuose, tačiau jiems trūksta CD11b, CD14, CD117, CD19, CD34, CD45, CD79a ir HLA- žymekliai [33]. Nors in vivo BMSC ekspresuoja CD146, SCA1, PDGFRa, CXCL12 ir nestiną, ex vivo pasenę BMSC ekspresuoja CD106 ir CD295 [34]. Padidėjusi CD295, leptino receptoriaus, ekspresija žymi apoptotines ląsteles ir savaime neatsinaujinančias ląsteles.
BMSC turi savaiminio atsinaujinimo gebėjimą, mobilizuojasi į sužalojimo vietas ir dalyvauja imuninės sistemos moduliavime, žaizdų gijime ir beveik visų audinių taisyme [34–37]. Pagrindinis BMSC fiziologinis pajėgumas yra imuninės sistemos moduliavimo funkcija, atpalaiduojanti citokinus, kurie, atrodo, nepriklauso nuo tradicinės kamieninių ląstelių veiklos. Senstant mažėja BMSC proliferacijos pajėgumas, diferenciacijos potencialas ir genomo stabilumas. Nors buvo atlikti išsamūs HSC senėjimo tyrimai, BMSC tyrimų senėjimo procese vis dar nepakanka. Senyvuose kaulų čiulpuose BMSC mikroaplinkos aberacijos, pvz., lėtinis uždegimas, sukelia riebalų sankaupas, kurios sutampa su mezenchiminių pirmtakų sumažėjimu, kaulų retėjimu ir fibroze [38]. Šis nuo amžiaus priklausomas BMSC funkcijos sumažėjimas susilpnina jo imuninės moduliacijos gebėjimą. BMSC iš senų pelių kaulų čiulpų parodė sumažėjusį kolonijų formavimo pajėgumą. Be to, senų kaulų čiulpų BMSC mobilizacija labai sumažėjo, galbūt dėl sumažinto JNK signalizacijos fosforilinimo [39]. Todėl norint palaikyti sveiką čiulpų aplinką uždegimui moduliuoti ir palengvinti audinių regeneraciją po kelių rūšių periferinių audinių pažeidimų, būtina išlaikyti pakankamą BMSC telkinį ir kompetentingą BMSC judėjimą iš kaulų čiulpų. Vyresnio amžiaus žmonėms sumažėjęs regeneracijos potencialas, sustiprėjęs autoimuninis atsakas ir sustiprėjęs uždegiminis atsakas gali būti glaudžiai susiję su su amžiumi susijusiu BMSC nykimu ir disfunkcija [38].
2.3 EPC kaulų čiulpuose ir senėjimas
EPC kaulų čiulpuose ir cirkuliuojantys EPC periferiniame kraujyje gali diferencijuotis į endotelio ląsteles ir sudaryti kraujagyslių endotelio pamušalą. Tiek EPC, tiek HSC kaulų čiulpuose yra gauti iš hemangioblastų [40]. EPC kaulų čiulpuose išreiškia CD34, CD133 ir VEGFR2 (KDR/Flk1). Perėję iš kaulų čiulpų į kraują, cirkuliuojantys EPC praranda savo pirmtakų pajėgumus ir pradeda endotelio diferenciaciją, išreikšdami von Willebrand faktorių, CD31, CD144, VEcadherin ir eNOS [41, 42].
EPC gali būti mobilizuojamas iš kaulų čiulpų ir atlieka pagrindinį vaidmenį audinių atstatyme, naudojant endotelio regeneravimo ir palaikymo mechanizmus, reguliuojant krešėjimą, arterijų tonusą, pralaidumą, kraujagyslių augimą ir uždegimą. Senstant EPC skaičius ir jų funkcija mažėja dėl padidėjusio oksidacinio streso, uždegimo, senstančio fenotipo oksiduotų mažo tankio lipoproteinų (ox-LDL) ir telomerų trumpėjimo, o tai ilgainiui padidina kraujagyslių ligų, tokių kaip aterosklerozė ir širdies ir kraujagyslių ligos, riziką. [43]. Senyvų žmonių EPC yra jautrūs oksidaciniam stresui, tikriausiai dėl sumažėjusio antioksidanto fermento glutationo peroksidazės -1 (GPX1), kuris sumažina ląstelių išgyvenamumą, lygis ir aktyvumas [44]. Ox-MTL, širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnys, kaupiasi su amžiumi ir mažina EPC išgyvenamumą bei funkciją slopindamas eNOS ekspresiją ir aktyvumą [45]. Pasenę EPC nustatomi pagal jų ląstelių išgyvenamumą ir kolonijas formuojančių vienetų tyrimą, nors EPC senėjimo mechanizmai nebuvo pakankamai ištirti. Todėl EPC disfunkcija su senėjimu taip pat gali būti susijusi su uždelstu išeminio kraujagyslių pažeidimo atstatymu ir didesne širdies ir kraujagyslių ligų rizika.
3 Sisteminiai atjauninimo veiksniai ir senėjimą skatinantys veiksniai
Dėl sisteminių pokyčių atsiranda skirtumų tarp jaunų ir senų žmonių bei tarp sveikų ir sergančių asmenų. Aktyvūs kamieninių ląstelių veiksniai gali sistemingai ir tiesiogiai paveikti jų tinkamumą ir vadovauti jų likimui.
Heterochroninės parabiozės eksperimentai išaiškino sisteminių jauninančių ir senėjimą skatinančių veiksnių buvimą ir jų pokyčius su amžiumi (3 pav.). 1864 m. prancūzų fiziologas Paulas Bertas atliko heterochroninės parabiozės eksperimentus su žiurkėmis albinosais, siekdamas ištirti senėjimo poveikį. Parabiozė (iš graikų kalbos žodžių para „be to“ ir „bios“ „gyvybė“) naudoja chirurginę techniką, kad fiziškai sujungtų kraujagysles ir sukurtų bendrą kraujotakos sistemą dviem skirtingo amžiaus gyviems organizmams [5]. 1950-aisiais mokslininkai nustatė, kad senos pelės patyrė jauninantį poveikį, o jaunų pelių gyvenimo trukmė tarp dviejų gyvūnų chirurginio sujungimo buvo trumpesnė nei vidutinė. Aštuntajame dešimtmetyje eksperimentai su parabioze buvo uždrausti tyrimų su gyvūnais taisyklėmis. Tačiau 2000-aisiais jie vėl pradėjo aktyviai tirti senėjimą. Naujausi parabiozės tyrimai parodė, kad atjauninimo veiksniai kraujyje gali atsukti kamieninių ląstelių laikrodį: senų kamieninių ląstelių funkcijos buvo atjaunintos, o jaunesnių kamieninių ląstelių funkcijos susilpnėjo, kai jas veikia atitinkamai jaunas arba senas serumas. Sisteminiai jauninantys ir senėjimą skatinantys veiksniai apibendrinti 1 lentelėje. Augimo diferenciacijos faktorius (GDF) 11, oksitocinas, bursikonas ir HGFA yra visi kandidatai į sisteminius jauninančius veiksnius ir C–C motyvo chemokinas (CCL) 11 ir b2- mikroglobulinai (B2M) yra senėjimą skatinantys veiksniai.
3.1 GDF11
Jauninantis GDF11 poveikis pirmą kartą buvo nustatytas parabiozės eksperimentuose. Buvo pranešta, kad kaulų morfogenetinis baltymas 11, kitas GDF11 pavadinimas, buvo cirkuliuojantis veiksnys, kuris pakeitė su amžiumi susijusią pelių širdies hipertrofiją [6]. GDF11, TGF-b superšeimos narys, senėjimo proceso metu mažėja. Atkuriamas jaunatviškas GDF11
Tačiau 2016–2017 m. buvo paskelbtos prieštaringos apžvalgos, kuriose teigiama, kad GDF11 sukėlė skeleto ir širdies raumenų nykimą [48–51] ir kad GDF11 nesumažėja žiurkėms ar žmonėms senstant [48]. Senėjimas yra visą gyvenimą trunkantis sudėtingas reiškinys, kuris laikui bėgant kaupiasi. Todėl turėtų būti atliekami intensyvesni priežasties ir pasekmės tyrimai, siekiant ryžtingai išsiaiškinti GDF11, kaip jauninančio veiksnio, vaidmenį.
【Daugiau informacijos:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
