MRNR vakcinų evoliucija ir pažanga gydant melanomą: ateities perspektyvos

Abstraktus: mRNR vakcinos, koduojančios naviko antigenus, gali jautrinti šeimininko imuninę sistemą prieš vėžio ląsteles, sustiprindamos antigeno pateikimą ir imuninį atsaką. Nuo COVID{0}} pandemijos protrūkio susidomėjimas mRNR vakcinomis auga, nes skiepijimas nuo viruso buvo priemonė ligos plitimui apriboti. Atsižvelgiant į tai, kad imunoterapija buvo kertinis melanomos gydymo akmuo per pastaruosius kelis dešimtmečius, tolesnis įgimto imuniteto stiprinimas tikslinėmis mRNR vakcinomis gali būti kitas pagrindinis melanomos gydymo pasiekimas. Ikiklinikiniai pelių vėžio modelių duomenys jau parodė, kad mRNR vakcinos gali sukelti šeimininko imuninį atsaką prieš vėžį. Be to, buvo pastebėtas specifinis imuninis atsakas melanoma sergantiems pacientams, vartojantiems mRNR vakcinas, o neseniai atliktas KEYNOTE{1}} tyrimas gali nustatyti mRNR-4157/V940 vakcinos įtraukimą į melanomos gydymo algoritmą kartu su imunine sistema. kontrolinio taško slopinimas. Kadangi esami duomenys yra toliau tikrinami ir peržiūrimi, tyrėjai jau sulaukia entuziazmo dėl šio naujojo, perspektyvaus vėžio gydymo būdo.

Raktažodžiai: mRNR; skiepai; melanoma; vėžys; imunoterapija

cistanche papildo privalumai-Antitumor

1. Įvadas

Kadangi mRNR buvo atrasta ir pripažinta kaip nepakeičiamas ir stiprus genų transkripcijos tarpininkas [1], dirbtinai skatinama baltymų ekspresija ląstelių kultūrose ir pelių modeliuose buvo plačiai taikoma vėžio tyrimuose [2–4]. Per 1990–2000 dešimtmetį buvo atlikti keli bandymai ikiklinikiniu lygiu sukurti mRNR pagrįstą priešvėžinę vakciną, naudojant sukeltą nustatytų vėžio antigenų, tokių kaip karcinoembrioninis antigenas (CEA) ir glikoproteinas 100 (gp100), ekspresija. [5–7]. Nepaisant to, mRNR pagrindu pagamintos vakcinos nebuvo plačiai įtrauktos į klinikinę praktiką iki COVID{12}} pandemijos protrūkio, daugiausia dėl to, kad trūko tinkamų mokslinių ir techninių priemonių jų imunogeniniam poveikiui ir stabilumui užtikrinti [8 ,9]. Per pastaruosius dešimtmečius patirtis, susijusi su mRNR vakcinų gamyba, palaipsniui didėjo, o tai galiausiai leido jiems tapti pagrindine apsaugos nuo naujausios pandemijos etapu [8, 9]. Iš tiesų, 2020–2021 m. Pfifizer ir Moderna mRNR vakcinos buvo tiriamos atliekant klinikinius tyrimus, buvo oficialiai patvirtintos ir buvo skiriamos visuomenei, siekiant apriboti viruso plitimą ir sumažinti jo klinikinių apraiškų sunkumą užsikrėtusiems žmonėms. asmenų [10–12]. Šiame kontekste atgijo mokslinis susidomėjimas mRNR vakcinomis kaip antineoplastiniu gydymu. mRNR vakcinos tarpininkauja antigenų pateikimui, nes jas įtraukia dendritinės ląstelės, kurios savo paviršiuje išreiškia vakcinos koduotus vėžio antigenus, taip sukeldamos citotoksinį CD8 plus, taip pat pagalbinių CD4 plius ląstelių aktyvavimą, tuo pačiu padidindamos uždegiminių mediatorių išsiskyrimą [13]. . Taigi jie yra daug žadantis būdas perduoti genetinę informaciją į imunines ląsteles, netrukdant branduolinės DNR struktūrai arba nepaveikiant ląstelių baltymų ekspresijos nuolatiniu būdu, nes mRNR neprasiskverbia į ląstelės branduolį, o tai gali sukelti pavojingas mutacijas [8, 9, 14 ,15]. Be to, mRNR gali būti perkelta be virusinių ar plazmidinių vektorių, ją natūraliai ištirpdo ląstelė-šeimininkė, o gamyba yra pigesnė, palyginti su su DNR susijusiais terapiniais preparatais, todėl galima dar saugesnį vartojimą ir didelio masto gamybą [8,9,13, 16,17]. mRNR vakcinos gali būti skiriamos ex vivo; antigenus pristatančios ląstelės, tokios kaip dendritinės ląstelės, yra išskiriamos iš paciento, inkubuojamos su mRNR vakcina, kad sukeltų mRNR koduojamų antigenų ekspresiją, ir galiausiai vėl įvedamos į šeimininką. Alternatyvus metodas yra tiesioginis mRNR vakcinos įvedimas pacientui ir reikalauja saugios vakcinos struktūros, kurią įmanoma padaryti integruojant stabilizuojančius katijoninius kompleksus, tokius kaip protaminas (dervą primenantis šarminis baltymas) ir polimerus, tokius kaip polietileniminas [8,9 ,18]. Dėl naujausių technologijų pažangos buvo sukurtos lipidų nanodalelės, naudojamos kaip mRNR vektoriai, saugiai pernešančios mRNR į citoplazmą, nes jos yra stabilios ir linkusios į endocitozę, netrukdančios įkrautai mRNR funkcijai [8, 9, 18]. Pastaraisiais dešimtmečiais mRNR vakcinos gamybos procesas buvo plačiai ištirtas ir patobulintas. Dalyvaujančios mRNR molekulės transkripcija atliekama in vitro, remiantis DNR seka, koduojančia tikslinį antigeną, pastarąjį įtraukiant į tiesinę plazmidę [8,9,18]. Išsiskyrusi nuo ekstraląstelinių RNazių (fermentų, skaidančių mRNR), dalis suleistos mRNR endocitozės būdu patenka į tikslinės ląstelės citoplazmą, kurią ribosomų mechanizmai paverčia baltymais. Gautas baltymas gali būti arba ekstraląsteliniu būdu išleistas, arba transportuojamas ir eksponuojamas ant tarpląstelinio paviršiaus, prijungtas prie MHC (pagrindinio histokompatibilumo komplekso) I arba II klasės baltymų [8,9,18]. Kaip jau minėta, stabilumas yra raktas į veiksmingą mRNR vakcinaciją, atsižvelgiant į silpną mRNR prigimtį ir didelį tarpląstelinių RNazių buvimą. Tvirta mRNR vakcina gali būti sukurta įtraukiant 50 ir 30 neišverstų regionų, kurie apima kodavimo sritį, užkertant kelią jos skilimui. Norėdami toliau stabilizuoti mRNR seką, naudojami 50 srities uždengimas metilinant ir poli(A) uodegos (daugelio adenozino monofosfatų sekos) prijungimas prie 30 srities [8, 9, 18]. mRNR pagrįstas gydymas turi platų potencialą; jie gali būti naudojami nuo piktybinių navikų, infekcinių ligų ir alergijų. Onkologijoje mRNR vakcinacijos tikslas, neatsižvelgiant į vartojimo būdą ar užkoduotas sekas, yra sustiprinti imuninę priežiūrą ir sustiprinti šeimininko imuninės sistemos aktyvumą prieš vėžines ląsteles [8, 9, 16, 18]. Onkologijos srityje tirtų mRNR vakcinos sekų koduojami tiksliniai baltymai priklauso vienai iš trijų pagrindinių kategorijų: 1. Neoantigenai arba mutavusių baltymų formos, kurias išskirtinai išreiškia navikas, dėl DNR pakitimų, alternatyvaus mRNR susijungimo ar potranskripcijos pokyčių. Jie pasižymi dideliu ir specifiniu navikui būdingu imunogeniškumu ir gali būti susiję su naviko tipu arba netgi gali būti individualizuoti, pacientui būdingi antigenai [19]. 2. Su naviku susiję antigenai, kurių galima rasti normaliame audinyje, kurių ekspresija kiekybiškai arba struktūriškai skiriasi nuo normalių modelių, pvz., MAGE-A3 (MAGE šeimos numeris A3), NY-ESO-1 (Niujorko stemplės suragėjimas ląstelių karcinoma 1), tirozinazė, TPTE (transmembraninė fosfatazė su tenzino homologija) ir gp100 [20]. 3. Uždegiminiai mediatoriai, tarpląsteliniai chemokinai, pvz., IL-12 (interleukinas-12) ir GM-CSF (granulocitų makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius), arba išreikšti ląstelės paviršiuje, pvz., TLR4 (mokestis). -panašus receptorius 4) [21]. Aukščiau minėtų baltymų ir mRNR sekų išskyrimas ir imunogeniškiausių neoantigenų bei atitinkamų DNR pakitimų atpažinimas leido sukurti tinkamus DNR šablonus, kurie gali būti naudojami gaminant įvairias mRNR vakcinas, kurios gali būti taikomos įvairių tipų vakcinoms. piktybiniai navikai [8,9,16,18,21]. Imuninės kontrolės taško inhibitoriai yra monokloniniai antikūnai, nukreipti į specifinius receptorius imuninių arba piktybinių ląstelių paviršiuje, neleidžiantys deaktyvuoti šeimininko citotoksinių T limfocitų, kuriuos gali sukelti naviko ląstelės. Tokie vaistai (pvz., pembrolizumabas, nivolumabas, ipilimumabas) nuo 2010 m. sukėlė revoliuciją vėžio terapijoje, padidindami įvairių navikų gydymo tikimybę, sukeldami ilgalaikius objektyvius atsakus ir žymiai pailgindamos pacientų išgyvenamumą [22]. Dar svarbiau, kad imunoterapija tapo pagrindiniu gydymu pacientams, sergantiems chemiškai nejautriais navikais, tokiais kaip melanoma, suteikiant toleruojamas ir veiksmingas gydymo galimybes [22]. Tačiau imuninis pabėgimas vis tiek gali atsirasti; Kaip rodo klinikinių tyrimų duomenys, 50 proc. ir 64 proc. melanoma sergančių pacientų, net ir vartojant stiprų ipilimumabo ir nivolumabo derinį, liga progresuoja atitinkamai praėjus 1 ir 5 metams nuo gydymo pradžios [23]. Pagrindiniai atsparumo imunoterapijai mechanizmai gali būti apibendrinti taip:

1. Sumažėjusi vėžio ląstelių tikslinių molekulių, tokių kaip PD-L1 (užprogramuotas mirties ligandas 1), ekspresija, trukdanti antikūnų prieš PD-1 (užprogramuotas ląstelių mirties baltymas 1) veiksmingumui. Anti-PD-1 agentai, tokie kaip nivolumabas ir pembrolizumabas, yra skirti slopinti imunosupresinę sąveiką tarp imuninių ir piktybinių ląstelių, kurią sąlygoja ryšys tarp PD-1, kurį išreiškia T limfocitai, ir PD. -L1, išreikštas piktybinėmis ląstelėmis. Todėl manoma, kad žema PD-L1 ekspresija rodo pirminį atsparumą [24, 25].

cistanche žolė -Priešnavikinis

2. Maža piktybinių ląstelių neoantigenų našta. Neoantigenai yra specifiniai neoplastiniai antigenai, atsirandantys dėl naviko pernešamų genetinių pakitimų; kuo didesnis naviko mutacijų krūvis, tuo didesnė pakitusių antigenų įvairovė vėžio ląstelės paviršiuje. Šiuos modifikuotus vėžio antigenus šeimininko imuninė sistema atpažįsta kaip svetimus, o tai sustiprina imuninę infiltraciją ir citotoksiškumą. Augliai, turintys ribotus neoantigenus, gali pranokti imuninę priežiūrą ir mažiau reaguoti į imuninės kontrolės taško inhibitorius [26, 27].

3. Imunosupresija. Nustatyta, kad vėžio ląstelės, taip pat mieloidinės ląstelės, naviko stromos ląstelės ir CD4 bei reguliuojantys T limfocitai gali sukelti imuninių ląstelių inaktyvaciją, skatindamos slopinančių citokinų, tokių kaip IL-10 (interleukinas{{), išsiskyrimą. 4}}) ir kiti cheminiai mediatoriai, tokie kaip TGF-beta (naviko augimo faktoriaus beta), kurie slopina imuninių ląstelių infiltraciją ir amplifikaciją bei uždegiminių citokinų gamybą [28–30]. Šiame kontekste mRNR vakcinacija siekia tapti vertingu imuninio kontrolinio taško inhibitorių papildymu, pakeičiančiu atsparumo kelius (1 pav.). Antigenai, labai svarbūs imuninės sistemos stimuliacijai (įskaitant paciento ar naviko tipui specifinius neoantigenus ir su naviku susijusius antigenus), kuriuos koduoja mRNR vakcinos, gali būti ekspresuojami ant antigenus pristatančių ląstelių paviršiaus, todėl šeimininko imuninė sistema gali atpažinti naviko lizdus. sistema, nepriklausomai nuo įgimto naviko neoantigeno gamybos ar PD-L1 ekspresijos [8,9,16]. Tuo pačiu metu mRNR vakcinos, koduojančios su imuninės sistemos aktyvavimu susijusias molekules, tokias kaip IL-12, IFN (interferonas-alfa), GM-CSF ir TLR4, gali atsverti vėžio ląstelių sukeltą imuninį slopinimą. atkuriant imuninių ląstelių aktyvumą ir uždegiminių mediatorių gamybą [8,9,16]. Iš tiesų, neseniai paskelbtame eksperimente mRNR vakcina, koduojanti vienos grandinės IL-12 (IL-12p40 ir IL12p35 subvienetų sintezę), IFN- , GM-CSF ir IL{{39 }}sušis (IL-15 suliejimas su IL-15 receptoriaus suši domenu), sugebėjo įveikti atsparumą anti-PD-1 gydymui gaubtinės žarnos adenokarcinomos pelių modelyje, sukeliantį naviką. susitraukimas ir pailgėjęs gydytų pelių išgyvenimas [31]. Vėliau mRNR vakcinų ir imuninės kontrolės taško inhibitorių skyrimas kartu tapo intriguojančia ateities terapine strategija [8, 9, 16]. Tikslinė imunoterapija buvo sėkmingai pritaikyta melanomai – neoplazmui, turinčiam nusistovėjusį ryšį su imunine sistema [32]. Tačiau metastazavusi melanoma tebėra mirtina liga daugeliui pacientų, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant ryžtingo gydymo. Imunogeninė mRNR vakcinacija gali tapti kitu svarbiu žingsniu siekiant šio tikslo. Šioje apžvalgoje bandome apibūdinti naujausius ikiklinikinius ir klinikinius duomenis apie mRNR vakcinas gydant melanoma, taip pat ateities perspektyvas ir galimus pritaikymus.

1 pav. Scheminis mRNR vakcinos sąveikos su imunine sistema vaizdas, siekiant sustiprinti imuninės kontrolės taško imunoterapiją. TMB: naviko mutacijų našta, ICI: imuninio kontrolinio taško inhibitoriai.

2. Ikiklinikiniai įrodymai

mRNR vakcinos buvo įvertintos ikiklinikiniais pelių vėžio modeliais įvairiais eksperimentais (1 lentelė). Įrodyta, kad stabilizavimas lipidinio kalcio fosfato nanodalelėmis (LCP) pagerina mRNR vakcinos, koduojančios gp100 ir su tirozinaze susijusį baltymą 2 (TRP-2), efektyvumą. Vakcinacija sukėlė reikšmingą naviko susitraukimą ir pailgino gydytų pelių išgyvenamumą [33].

1 lentelė. mRNR vakcinos kaip melanomos gydymas: ikiklinikiniai duomenys.

2018 metais Wang ir kt. [34] pranešė apie sėkmingą dendritinių ląstelių transfekciją in vitro naudojant LCP pagrindu pagamintą vakciną, turinčią mRNR, koduojančią su tirozinaze susijusį baltymą 2 (TRP-2), ir slopinančią RNR (siRNR), nukreiptą į PD-L1 ekspresiją. TRP-2 yra baltymas, tarpininkaujantis melanino sintezei melanocituose ir, kaip pranešta, suteikia melanomos ląstelių atsparumą DNR žalingiems agentams, kai yra pernelyg išreikštas [38]. Kai pelių melanomos modeliai buvo tiesiogiai vakcinuoti, CD8 ir T limfocitų susidarymas limfmazgiuose, naviko masė ir blužnis padidėjo, palyginti su negydytais gyvūnais. T limfocitų specifinė reakcija į TRP-2 buvo sustiprinta, o PD-L1 (užprogramuoto mirties ligando 1) ekspresija buvo veiksmingai numušta. Gydytų gyvūnų auglio augimas žymiai sulėtėjo, taip pat vėžinių limfmazgių augimas. Įdomu tai, kad buvo nustatyta, kad vakcinacija TRP-2-koduojančių mRNR ir siRNR deriniu labiau sulėtina naviko augimą, palyginti su TRP-2 mRNR vakcinos ir anti-PD{22} skyrimu. } (programuotas ląstelių mirties baltymas 1) monokloninis antikūnas. Taip pat buvo pastebėta, kad LCP formacijos skatino dendritinių ląstelių brendimą, padidindamos intracelulinį kalcio išsiskyrimą. Kita LCP pagrindu sukurta mRNR vakcina, taip pat koduojanti TRP-2, sugebėjo įsiskverbti į antigenus pateikiančias ląsteles (APC) fagocitozės būdu, sukeldama energingą T ląstelių aktyvaciją ir skatindama į rinkliavą panašių receptorių 4 (TLR4) tarpininkaujamą signalizaciją ir uždegiminius procesus. citokinų išsiskyrimas po oda švirkščiant melanomos pelių modelius. Dėl to vakcina gydytų pelių auglio augimas buvo žymiai sulėtėjęs, palyginti su negydytomis kontrolinėmis grupėmis [35]. Įrodyta, kad kombinuotos vakcinos, turinčios sintetinių fosforotioatu modifikuotų CpG oligodeoksinukleotidų (CpG-ODN), intratumorinė injekcija sustiprina imuninį atsaką ir specifinius melanomos neoantigenus koduojančius mRNR singeniniuose pelių modeliuose, slopindama melanomos augimą ir skatindama naviko imuninę CD4 ir CD8. plius limfocitai [36]. Neseniai paskelbtame eksperimente mRNR, koduojanti TRP-2 ir ovalbuminą – kiaušinio baltymo baltymą, kuris pagerina citotoksinių limfocitų [39] neoantigeno atpažinimą, patekęs į singeninės melanomos pelių modelių limfmazgius, sugebėjo paskatinti citotoksinį ląstelių atsaką. CD8 plius T ląstelės. Lygiagrečiai, kartu su anti-PD-1 inhibitoriumi, visiškas atsakas buvo pastebėtas 40 proc. gydytų pelių. Nustatyta, kad vakcinacija sukelia ilgalaikę imuninę atmintį bandant pakartotinai gydyti, kai vakcinuotų gyvūnų metastazavęs naviko augimas buvo slopinamas [37].

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

3. Klinikiniai įrodymai

MRNR vakcinos buvo skirtos pacientams, sergantiems pažengusia melanoma, atliekant kelis I/II fazės klinikinius tyrimus (2 lentelė). Dar 2006 m. vakcina, sudaryta iš autologinių monocitų kilmės dendritinių ląstelių, ex vivo pakrautų autologinio naviko mRNR, buvo įšvirkščiama į mazgą arba į odą 22 piktybine melanoma sergantiems pacientams. Vakcinai specifinė imuninė reakcija, kuriai būdingas T limfocitų išsiplėtimas ir interferono gamyba, iš tiesų buvo pastebėta devyniems iš 19 pacientų, įvertintų T ląstelių proliferacijos / interferono-ELISPOT tyrimais, taip pat 8 iš 18 pacientų, įvertintų pagal uždelstą padidėjusio jautrumo reakciją. [40]. Intraderminis arba intranodalinis vartojimas sukėlė imuninį atsaką atitinkamai 70 procentų (7/10) ir 25 procentams (3/12) gydytų pacientų [40]. Vėliau [41] devyniems atsakiusiems buvo pranešta apie imuninei specifinei CD4 plius ir CD8 plius T ląstelių reakcijas prieš neoantigenus, koduojamus vakcinos mRNR; pacientų T ląstelės, išskirtos po vakcinacijos, galėjo gaminti įvairius T ląstelių klonus, specifiškai reaguojančius į dendritines ląsteles, tuo tarpu buvo pastebėta daugybė T ląstelių receptorių, atspindinčių vakcinos neoantigeno spektrą. Tiesioginis protamino stabilizuotos mRNR, koduojančios melanomos antigenus (Melan-A, Tirozinazė, gp100, MAGE-A1, MAGE-A3, Survivin), įvedimas į odą 21 metastazavusiam melanoma sergančiam pacientui [42] buvo gerai toleruojamas, nesukėlė jokių nepageidaujamų reiškinių. 3 ar daugiau. Akivaizdu, kad paskiepytų pacientų reguliavimo ir mieloidinių slopinančių ląstelių cirkuliacija buvo ribota. Specifinė T limfocitų imuninė reakcija prieš vakcinos antigenus buvo pastebėta dviem iš keturių vertinamų pacientų, o pilnas atsakas buvo pastebėtas vienam iš septynių pacientų, sergančių išmatuojama liga.

2 lentelė. mRNR vakcinos gydant melanomą: klinikiniai duomenys.

TriMix mRNR vakcina, susidedanti iš mRNR, koduojančios CD40 ligandą (T pagalbinis ląstelės paviršiaus baltymas, tarpininkaujantis specifinei antigenui reakcijai), konstituciškai aktyvus į rinkliavą panašus receptorius 4 (hematopoetinis ir nehematopoetinis ląstelės paviršiaus antigenas, tarpininkaujantis egzogeninių ir endogeninių antigenų atpažinimui) ir CD70 (naviko imuninio kontrolinio taško antigenas) buvo išbandytas įvairiais tyrimais. Atliekant bandomąjį tyrimą [43], autologinės TriMix elektroporuotos dendritinės ląstelės buvo transfekuotos mRNR, koduojančia su melanoma susijusį antigeną (MAGE-A3, MAGE-C2, tirozinazę arba gp100), konjuguotą su II klasės ŽLA signalu. Transfekuotos dendritinės ląstelės buvo saugiai skiriamos 35 III/IV stadijos neoperuotiems melanomos pacientams, tačiau objektyvių atsakų pagal RECIST kriterijus nepastebėta. Papildomai skyrus IFN- -2b, 1/17 vertinamų pacientų patyrė dalinį atsaką, o 5/17 pacientų liga buvo stabili. Odos biopsijos, atliktos 21 pacientui po ketvirtosios TriMix-DCs injekcijos, 12 iš jų parodė vakcinos neoantigenui specifinių T limfocitų infiltraciją. Pažymėtina, kad autologinė vakcinacija TriMix-DCs, atšildytais su melanoma susijusiais antigenais (MAGE-A3, MAGE-C2, tirozinaze, gp100), skatina vakcinos neoantigenu nukreiptų T limfocitų, kurių yra periferinio kraujo mėginiuose, išplitimą. /14 ir odos biopsijose 12/14 vertinamų gydytų pacientų [44]. Tarp 14 vertinamų pacientų buvo pastebėtas du visiškas ir vienas dalinis objektyvus atsakas, o dar 4 iš 14 pacientų liga stabilizavosi. PFS ir OS svyravo atitinkamai nuo 1,8 iki 51 mėnesio ir nuo 6,4 iki 51 mėnesio; tačiau tyrime nepastebėta tvirto ryšio tarp klinikinių rezultatų ir imunologinio atsako [44]. Buvo pranešta, kad 2019 m. ASCO vakcina TriMix sukėlė įvertinamą imuninį atsaką 4 iš 10 pacientų, sergančių pažengusia melanomos stadija, vartojusių didelę dozę, ir 3 iš 9 pacientų, vartojusių mažos dozės režimą [47].

Supermeno žolės cistanche-Antitumor

Ta pati TriMix-DC-MEL vakcina, pagrįsta mRNR, koduojančia keturis su melanoma susijusius antigenus (tirozinazę, gp100, MAGE-A3 ir MAGE-C2), taip pat buvo derinama su ipilimumabo vartojimu 30 pažengusių pacientų. melanoma sergančių pacientų [46]. Pranešta, kad bendras penkerių metų išgyvenamumas ir be ligos progresavimo rodikliai buvo atitinkamai 28 ir 18 procentų. Imuninio atsako įvertinimas periferinio kraujo mononuklearinių ląstelių (PBMC) gavimu ir melanomos vakcinos antigeno praturtinimo įvertinimas buvo įmanomas 15 iš 30 pacientų (atitinkamai 4/15, 4/15 ir 2/15 su CR, PR ir SD). Imuninis atsakas į vakciną buvo pastebėtas 12 iš 15 pacientų ir buvo reikšmingai susijęs su klinikiniu objektyviu atsaku, kuris buvo stipresnis pacientams, kuriems buvo dalinis ir visiškas atsakas, palyginti su pacientais, sergančiais stabilia ar progresuojančia liga. Pažymėtina, kad bendras išgyvenamumas buvo susijęs su CD8 ir T ląstelių aktyvacijos procentine dalimi imuninio atsako organizme [46]. Vakcinacija autologinėmis dendritinėmis ląstelėmis, pakrautomis mRNR, koduojančia melanomai specifinius antigenus (MAGE-A1, -A3, -C2, tirozinazę, MelanA/MART-1 arba gp100), ir ŽLA II klasės taikymo seka. taip pat buvo įvertintas 30 pacientų, kuriems buvo pašalinta III/IV stadijos melanoma [45]. Pranešama, kad vidutinis išgyvenamumas be atkryčio buvo beveik dveji metai (22 mėnesiai; 95 proc. PI 12–32 mėnesiai). Iki paskelbimo dvylika pacientų buvo mirę, o bendras ketverių metų išgyvenamumas buvo 70 procentų. Bendras išgyvenamumo vidurkis nepasiektas. Bandydami išplėsti su melanoma susijusį neoantigenų spektrą, taikomą mRNR vakcinoms, Ping ir kt. [48] ​​palygino 471 melanomos audinio mėginį su 812 normalios odos mėginių. Iš viso buvo nustatyti penki potencialiai tikslingi naviko antigenai (PTRPC, SIGLEC10, CARD11, LILRB1, ADAMDEC1); didelė antigeno ekspresija buvo susijusi su užsitęsusia OS ir DFS, taip pat su didesne naviko infiltracija antigeną pateikiančiomis ląstelėmis. Tvirta šių penkių antigenų ekspresija vėžio ląstelėse buvo susijusi su stipresne naviko imunine infiltracija ir geresniu paciento išgyvenamumu, tuo tarpu mažesni ekspresijos lygiai ir trumpesnis išgyvenimo laikas buvo susiję su imunogeniškai „šaltomis“ melanomomis. Tokie stebėjimo tyrimai galėtų padėti atpažinti labai imunogeniškus antigenus, kurie galėtų būti naujos mRNR vakcinos konstrukcijos pagrindas. Šiuo metu mRNR vakcinacija vertinama šešiuose klinikiniuose melanomos tyrimuose, kurie jau rodo daug žadančių rezultatų [49,50]. KEYNOTE-942 (NCT03897881) [33,34], vykstantis atviras IIb fazės tyrimas, jau parodė ypač džiuginančius rezultatus, susijusius su adjuvantinio gydymo nustatymu. Šiame tyrime pacientams, kuriems buvo visiškai pašalinta III/IV stadijos melanoma, buvo skirta individualizuotos mRNR vakcinos, koduojančios 20 skirtingų mutavusių neoantigenų, ir anti-PD-1 inhibitoriaus pembrolizumabo derinys, palyginti su gydymu vienu vaistu pembrolizumabu. Remiantis naujausiu gamintojų bendrovės pranešimu spaudai [51], pacientams, gydomiems adjuvantiniu gydymu pembrolizumabu kartu su mRNR-4157/V940 vakcina, ligos atkryčio ar mirties rizika yra 44 procentais mažesnė, palyginti su pacientais gydymas vienu vaistu pembrolizumabu (HR=0,56, 95 proc. PI, 0,31–1,08; vienpusė p reikšmė=0,0266). Sunkių su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių buvo pranešta atitinkamai 14,4 proc. ir 10 proc. pembrolizumabo derinio ir vieno vaistinio preparato grupėje [51]. Apmąstydama tyrėjų entuziazmą dėl KEYNOTE{87}} ankstyvųjų rezultatų, Australijos Melanomos instituto profesorė Georgina Long pareiškė, kad šis tyrimas gali sukelti „penicilino momentą“ melanomos terapijos atžvilgiu [52]. Be to, taip pat planuojamas III fazės bandymas, kuris bus pradėtas kaip kitas žingsnis [53]. BNT111 mRNR vakcinos, kuri koduoja keturis melanomos antigenus: NY-ESO-1, tirozinazę, MAGE-A3 ir TPTE, saugumas ir toleravimas vertinamas I fazės tyrime (NCT02410733). Ta pati vakcina yra skiriama kartu su kitu PD-1 inhibitoriumi cemiplimabu trijų grupių lyginamajame II fazės tyrime (NCT04526899) ​​[50]. Tyrėjai bandys palyginti monoterapiją su BNT111 vakcina arba cemiplimabu su abiejų preparatų deriniu, kaip antros eilės gydymą nuo imuninės kontrolės taško inhibitorių atsparios, nerezekuojamos melanomos [50]. Memorialinio Sloano Ketteringo vėžio centro I fazės tyrime šiuo metu vertinamas autologinių žmogaus Langerhanso tipo dendritinių ląstelių, elektroporuotų su mRNR vakcina, koduojančia TRP{105}}, skyrimas pacientams, sergantiems IIB–IV stadijos melanoma, po tinkamo chirurginio gydymo. (NCT01456104) [50]. Autologinė mRNR vakcina, pagrįsta gp100, tirozinaze, PRAME, MAGE-A3, IDO ir kitomis naviko sukėlėjų mutacijomis, pakrauta ant dendritinių ląstelių, turi būti skiriama pacientams, sergantiems uvealinės melanomos, kartu su įprastiniu gydymu I fazės tyrime ( NCT04335890) [33]. Be to, I fazės atviro tyrimo (NCT05264974) [50], planuojamo pradėti pacientų atranką 2023 m., tikslas – ištirti autologinio naviko mRNR nanodalelių vakcinos toleravimą IIIB stadijos pacientams, sergantiems IV stadijos melanoma, po ligos atkryčio, nepaisant adjuvanto. imunoterapija. Tikimasi, kad tyrimas bus baigtas 2027 m. [50].

4. Išvados ir ateities perspektyvos

cistanche papildo privalumai – kaip stiprinti imuninę sistemą

Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus

【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

COVID{0}} pandemijos metu mRNR vakcinos buvo kruopščiai ištirtos ir atskleidė šios pažangiausios technologijos potencialą naujoviškai gydyti melanomos gydymą. Eksperimentai su gyvūnų modeliais ir klinikiniai tyrimai parodė daug žadančių rezultatų, sudarančių tvirtą pagrindą sistemingesniems tyrimams ateinančiais metais. KEYNOTE-942 bandymas, kuriame mRNR vakcina derinama su imuninės sistemos kontrolinio taško inhibitoriumi, siekia pasiekti kitą esminį melanomos gydymo proveržį. Svarbūs būsimų laboratorinių ir klinikinių tyrimų, tiriančių mRNR pagrindu veikiančius vėžio gydymo būdus, galutiniai taškai būtų idealūs:

1. Labai imunogeniškų baltymų, chemokinų arba su naviku susijusių antigenų, identifikavimas, kuris leis efektyviau ir specifiškiau stimuliuoti imuninę sistemą, nepažeidžiant normalių ląstelių.

2. Žinių ir infrastruktūros kompetencijos tobulinimas, siekiant sukurti stabilesnes mRNR vakcinas, kurios gali išvengti ankstyvo skilimo, būti saugiai vartojamos, gaminamos laiku ir platinamos dideliu mastu.

3. Galimų mRNR vakcinacijos su imuninės kontrolės taško inhibitoriais ir net chemoterapijos ar radioterapijos derinių toleravimas; bet ir jų veiksmingumas objektyvaus atsako, ligos atkryčio ar progresavimo prevencijos, bendro išgyvenamumo ir pacientų gyvenimo kokybės požiūriu.

4. Klinikinė mRNR vakcinacijos nauda metastazavusiam, adjuvantiniam ir neoadjuvantiniam gydymui, taip pat pirmosios ar antrosios eilės gydymui ir vėliau.

Kadangi vis dar reikia atsakyti į aukščiau pateiktus klausimus, praktikuojantys gydytojai turėtų žinoti apie įdarbinimo tyrimus, kad galėtų informuoti pacientus, pasiūlyti jiems galimybę būti įtrauktiems ir gauti dabartinėmis technologijomis pagrįstus vaistus.

Nuorodos

1. Brenneris, S.; Jokūbas, F.; Meselson, M. Nestabilus tarpinis produktas, pernešantis informaciją iš genų į ribosomas baltymų sintezei. Gamta 1961, 190, 576–581. [CrossRef] [PubMed]

2. Volfas, JA; Malone, RW; Williams, P.; Chong, W.; Acsadi, G.; Jani, A.; Felgner, PL Tiesioginis genų perkėlimas į pelės raumenis in vivo. Mokslas 1990, 247 Pt 1, 1465–1468. [CrossRef]

3. Baklaushevas, VP; Kilpeläinenas, A.; Petkovas, S.; Abakumovas, MA; Grinenko, NF; Yusubalieva, GM; Latanova, AA; Gubskis, IL; Zabozlajevas, FG; Starodubova, ES; ir kt. Liuciferazės ekspresija leidžia atlikti bioliuminescencinį vaizdą, tačiau nustato apribojimus ortotopinės pelės (4T1) krūties vėžio modeliui. Sci. Rep. 2017, 7, 7715. [CrossRef] [PubMed]

4. Jenkins, DE; Hornig, YS; Oei, Y.; Dusich, J.; Purchio, T. Bioliuminescencinės žmogaus krūties vėžio ląstelių linijos, leidžiančios greitai ir jautriai in vivo aptikti pieno liaukos navikus ir daugybines metastazes imunodeficitose pelėse. Breast Cancer Res. 2005, 7, R444–R454. [CrossRef] [PubMed]

5. Conry, RM; LoBuglio, AF; Wright, M.; Šumerelis, L.; Lydeka, MJ; Johanningas, F.; Benjaminas, R.; Lu, D.; Curiel, DT. Messenger RNR polinukleotidinės vakcinos vektoriaus apibūdinimas. Cancer Res. 1995, 55, 1397–1400.

6. Zhou, WZ; Hoonas, DS; Huangas, SK; Fujii, S.; Hashimoto, K.; Morishita, R.; Kaneda, Y. RNR melanomos vakcina: priešnavikinio imuniteto sukėlimas žmogaus glikoproteinu 100 mRNR imunizacija. Hum. Gene Ther. 1999, 10, 2719–2724. [CrossRef]

7. Bočkovskis, D.; Nair, SK; Snyderis, D.; Gilboa, E. Dendritinės ląstelės, pulsuojamos RNR, yra stiprios antigeną pateikiančios ląstelės in vitro ir in vivo. J. Exp. Med. 1996, 184, 465–472. [CrossRef]

8. Sahin, U.; Karikó, K.; Türeci, Ö. mRNR pagrindu sukurta terapija – naujos vaistų klasės kūrimas. Nat. Drug Discov. 2014, 13, 759–780. [CrossRef]

9. Pardi, N.; Hoganas, MJ; Porteris, FW; Weissman, D. mRNR vakcinos – nauja vakcinologijos era. Nat. Drug Discov. 2018, 17, 261–279. [CrossRef]

10. Polackas, FP; Tomas, SJ; Kičinas, N.; Absalonas, J.; Gurtmanas, A.; Lockhart, S.; Perezas, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C.; ir kt. BNT162b2 mRNR COVID-19 vakcinos saugumas ir efektyvumas. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]

11. Shroff, RT; Chalasani, P.; Wei, R.; Pennington, D.; Kvirkas, G.; Schoenle, MV; Peitonas, KL; Uhrlaub, JL; Ripperger, TJ; Jergovi'c, M.; ir kt. Imuninis atsakas į dvi ir tris BNT162b2 mRNR vakcinos dozes suaugusiems, sergantiems solidiniais navikais. Nat. Med. 2021, 27, 2002–2011 m. [CrossRef]

12. Džeksonas, Los Andželas; Anderson, EJ; Rouphael, NG; Robertsas, kompiuteris; Makhene, M.; Coler, RN; McCullough, MP; Chappell, JD; Denisonas, MR; Stevensas, LJ; ir kt. MRNR vakcina nuo SARS-CoV2d preliminari ataskaita. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1920–1931. [CrossRef]

13. Javarone, C.; O'hagan, DT; Yu, D.; Delahaye, NF; Ulmer, JB MRNR pagrįstų vakcinų veikimo mechanizmas. „Expert Rev. Vaccines“, 2017, 16, 871–881. [CrossRef]

14. Tomba'cz, I.; Weissman, D.; Pardi, N. Vakcinacija pasiuntinio RNR: perspektyvi alternatyva DNR vakcinacijai. Metodai Mol. Biol. 2021, 2197, 13–31.

15. Miao, L.; Zhang, Y.; Huang, L. mRNR vakcina, skirta vėžio imunoterapijai. Mol. Vėžys, 2021, 20, 41. [CrossRef]

16. Barbier, AJ; Jiang, AY; Zhang, P.; Wooster, R.; Anderson, DG Klinikinė mRNR vakcinų ir imunoterapijos pažanga. Nat. Biotechnol. 2022, 40, 840–854. [CrossRef] [PubMed]

17. Van Nuffel, AM; Wilgenhof, S.; Thielemans, K.; Bonehill, A. Klinikinių tyrimų metu HLA apribojimo įveikimas: iRNR pakrautos DC terapijos imuninis stebėjimas. Onkoimmunologija 2012, 1, 1392–1394. [CrossRef]

18. Xu, S.; Yang, K.; Li, R.; Zhang, L. mRNR vakcinos eros mechanizmai, vaistų platforma ir klinikinė perspektyva. Tarpt. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6582. [CrossRef] [PubMed]

19. Xie, N.; Shen, G.; Gao, W.; Huangas, Z.; Huangas, C.; Fu, L. Neoantigens: Perspektyvūs vėžio gydymo tikslai. Signalo perdavimas. Taikinys ten. 2023, 8, 9. [CrossRef]

20. Liu, CC; Yang, H.; Zhang, R.; Zhao, JJ; Hao, DJ Su navikais susiję antigenai ir jų priešvėžiniai pritaikymai. Euras. J. Cancer Care 2017, 26, e12446. [CrossRef] [PubMed]

21. Cosentino, M.; Marino, F. COVID{1}} mRNR vakcinų farmakologijos supratimas: žaisti kauliukus su smaigaliu? Tarpt. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10881. [CrossRef] [PubMed] 22. Bagchi, S.; Juanas, R.; Engleman, EG Imuninės kontrolės taško inhibitoriai vėžio gydymui: klinikinis poveikis ir atsako bei atsparumo mechanizmai. Ann. Kunigas Patholas. 2021, 16, 223–249. [CrossRef] [PubMed]

23. Larkin, J.; Chiarion-Sileni, V.; Gonzalezas, R.; Grobas, JJ; Rutkovskis, P.; Laosas, CD; Cowey, CL; Schadendorf, D.; Wagstaff, J.; Dummeris, R.; ir kt. Penkerių metų išgyvenimas kartu su nivolumabu ir ipilimumabu sergant pažengusia melanoma. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 1535–1546. [CrossRef] [PubMed]

24. Patelis, SP; Kurzrock, R. PD-L1 ekspresija kaip nuspėjamasis biomarkeris vėžio imunoterapijoje. Mol. Vėžys Ther. 2015, 14, 847–856. [CrossRef]

25. Fundytas, A.; Booth, CM; Tannock, JEI kaip žemai galite nusileisti? PD-L1 ekspresija kaip biomarkeris vėžio imunoterapijos tyrimuose. Ann. Oncol. 2021, 32, 833–836. [CrossRef] 26. Jardim, DL; Goodmanas, A.; de Melo Gagliato, D.; Kurzrock, R. Auglio mutacijų naštos kaip imunoterapijos biomarkerio iššūkiai. Vėžio ląstelė, 2021, 39, 154–173. [CrossRef]

27. Chanas, TA; Yarchoanas, M.; Jaffee, E.; Swanton, C.; Quezada, SA; Stenzingeris, A.; Peters, S. Naviko mutacijų naštos kaip imunoterapijos biomarkerio vystymas: Naudingumas onkologijos klinikai. Ann. Oncol. 2019, 30, 44–56. [CrossRef]

28. Ilgas, H.; Jia, Q.; Wang, L.; Fang, W.; Wang, Z.; Jiang, T.; Zhou, F.; Jin, Z.; Huangas, J.; Džou, L.; ir kt. Naviko sukeltos eritroidinės pirmtakų diferencijuotos mieloidinės ląstelės tarpininkauja imunosupresijai ir mažina anti-PD-1/PD-L1 gydymo veiksmingumą. Vėžio ląstelė 2022, 40, 674–693.e7. [CrossRef]

29. Garcia Garcia, CJ; Huang, Y.; Fuentes, NR; Turneris, MC; Monberg, ME; Linas, D.; Nguyen, ND; Fujimoto, TN; Zhao, J.; Lee, JJ; ir kt. Stromos HIF2 reguliuoja imuninį slopinimą kasos vėžio mikroaplinkoje. Gastroenterologija 2022, 162, 2018–2031. [CrossRef]

30. Wu, Y.; Yi, M.; Niu, M.; Mei, Q.; Wu, K. Iš mieloidinės kilmės slopinančios ląstelės: naujas priešvėžinės imunoterapijos tikslas. Mol. Vėžys, 2022, 21, 184. [CrossRef]

31. Bernardo, M.; Tolstychas, T.; Zhang, YA; Bangaris, DS; Cao, H.; Heyl, KA; Lee, JS; Malkova, NV; Malley, K.; Markesas, E.; ir kt. Eksperimentinis atsparumo anti-PD-1 modelis rodo TGFß ir Notch kelių aktyvavimą ir yra jautrus vietinei mRNR imunoterapijai. Oncoimmunology 2021, 10, 1881268. [CrossRef] [PubMed]

32. Tucci, M.; Passarelli, A.; Mannavola, F.; Felici, C.; Stucci, LS; Cives, M.; Silvestris, F. Imuninės sistemos vengimas kaip melanomos progresavimo požymis: dendritinių ląstelių vaidmuo. Priekyje. Oncol. 2019, 9, 1148. [CrossRef] [PubMed]

33. Oberli, MA; Reichmutas, AM; Dorkin, JR; Mitchell, MJ; Fenton, OS; Jaklenecas, A.; Andersonas, DG; Langeris, R.; Blankschtein, D. Lipidų nanodalelių pagalba mRNR pristatymas stipriai vėžio imunoterapijai. Nano Lett. 2017, 17, 1326–1335. [CrossRef] [PubMed]

34. Wang, Y.; Zhang, L.; Xu, Z.; Miao, L.; Huang, L. mRNR vakcina su antigenui specifinio kontrolinio taško blokada sukelia sustiprintą imuninį atsaką prieš nusistovėjusią melanomą. Mol. Ten. 2018, 26, 420–434. [CrossRef]

35. Zhang, H.; Tu, X.; Wang, X.; Cui, L.; Wang, Z.; Xu, F.; Li, M.; Yang, Z.; Liu, J.; Huangas, P.; ir kt. MRNR vakcinos pristatymas su lipidų tipo medžiaga sustiprina priešnavikinį veiksmingumą per Toll tipo receptorių 4 signalizaciją. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV 2021, 118, e2005191118. [CrossRef]

36. Li, Q.; Renas, J.; Liu, W.; Jiang, G.; Hu, R. CpG Oligodeoksinukleotidas, sukurtas suaktyvinti primatų imuninį atsaką, skatina priešnavikinį poveikį kartu su neoantigenu pagrįsta mRNR vėžio vakcina. Narkotikų Des. Dev. Ten. 2021, 15, 3953–3963. [CrossRef]

37. Chen, J.; Taip, Z.; Huangas, C.; Qiu, M.; Daina, D.; Li, Y.; Xu, Q. Lipidų nanodalelių sukeltas limfmazgius nukreiptas mRNR vėžio vakcinos pristatymas sukelia tvirtą CD8 ir T ląstelių atsaką. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV 2022, 119, e2207841119. [CrossRef] [PubMed]

38. Chu, W.; Pak, BJ; Bani, MR; Kapoor, M.; Lu, SJ; Tamiras, A.; Kerbel, RS; Ben-David, Y. Su tirozinaze susijęs baltymas 2 kaip specifinio melanomos atsparumo cis-diamindichlorplatinai (II) tarpininkas: terapinės reikšmės. Oncogene 2000, 19, 395–402. [CrossRef]

39. Jis, M.; Huangas, L.; Hou, X.; Zhong, C.; Bachiras, ZA; Lan, M.; Chen, R.; Gao, F. Efektyvus ovalbumino pristatymas naudojant naują daugiafunkcinę micelinę platformą tikslinei melanomos imunoterapijai. Tarpt. J. Pharm. 2019, 560, 1–10. [CrossRef]

40. Kytė, JA; Mu, L.; Aamdal, S.; Kvalheimas, G.; Dueland, S.; Hauseris, M.; Gullestadas, HP; Ryderis, T.; Lislerudas, K.; Hamerstadas, H.; ir kt. I / II fazės melanomos terapijos su dendritinėmis ląstelėmis, transfekuotomis autologiniu naviko mRNR, tyrimas. Cancer Gene Ther. 2006, 13, 905–918. [CrossRef]

41. Kytė, JA; Kvalheimas, G.; Lislerudas, K.; Thor Straten, P.; Dueland, S.; Aamdal, S.; Gaudernack, G. T ląstelių atsakai melanoma sergantiems pacientams po vakcinacijos naviko mRNR transfekuotomis dendritinėmis ląstelėmis. Vėžio imunolis. Imunitetas. 2007, 56, 659–675. [CrossRef]

42. Weide, B.; Pascolo, S.; Scheel, B.; Derhovanessian, E.; Pflflugfelderis, A.; Eigentleris, TK; Pawelec, G.; Hoerr, I.; Rammensee, HG; Garbe, C. Tiesioginė protaminu apsaugotos mRNR injekcija: 1/2 fazės vakcinacijos tyrimo rezultatai pacientams, sergantiems metastazavusia melanoma. J. Imunother. 2009, 32, 498–507. [CrossRef] [PubMed]

43. Wilgenhof, S.; Van Nufelis, AM; Corthals, J.; Heirman, C.; Tuyaerts, S.; Benteyn, D.; De Coninck, A.; Van Riet, I.; Verfaillie, G.; Vandeloo, J.; ir kt. Terapinė vakcinacija autologine mRNR elektroporuota dendritinių ląstelių vakcina pacientams, sergantiems pažengusia melanoma. J. Imunother. 2011, 34, 448–456. [CrossRef] [PubMed]

44. Benteyn, D.; Van Nufelis, AM; Wilgenhof, S.; Corthals, J.; Hermanas, C.; Neyns, B.; Thielemans, K.; Bonehill, A. CD8 ir T-ląstelių atsakų apibūdinimas melanoma sergančių pacientų, gydomų mRNR elektroporuotomis autologinėmis dendritinėmis ląstelėmis (TriMixDC-MEL), periferinio kraujo ir odos injekcijų vietose. Biomed Res Int. 2013, 2013, 976383. [CrossRef]

45. Wilgenhof, S.; Corthals, J.; Van Nufelis, AM; Benteyn, D.; Heirman, C.; Bonehill, A.; Thielemans, K.; Neyns, B. Ilgalaikis klinikinis rezultatas melanoma sergančių pacientų, gydytų pasiuntinio RNR elektroporuotų dendritinių ląstelių terapija po pilnos metastazių rezekcijos. Vėžio imunolis. Imunitetas. 2015, 64, 381–388. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​De Keersmaecker, B.; Claerhout, S.; Carrasco, J.; Baras, I.; Corthals, J.; Wilgenhof, S.; Neyns, B.; Thielemans, K. TriMix ir naviko antigeno mRNR elektroporuotų dendritinių ląstelių vakcinacija ir ipilimumabas: ryšys tarp T-ląstelių aktyvacijos ir klinikinių reakcijų sergant pažengusia melanoma. J. Imunother. Vėžys 2020, 8, e000329. [CrossRef]

47. Arance Fernandez, AM; Baurain, J.-F.; Vulsteke, C.; Rutenas, A.; Soria, A.; Carrasco, J.; Neyns, B.; De Keersmaecker, B.; Van Assche, T.; Lindmark, B. TriMix pagrindu veikiančios mRNR imunoterapijos (ECI-006) I fazės tyrimas (E011-MEL) pacientams, kuriems buvo pašalinta melanoma: saugumo ir imunogeniškumo analizė. J. Clin. Oncol. 2019, 37, 2641. [CrossRef]

48. Pingas, H.; Yu, W.; Gongas, X.; Tong, X.; Linas, C.; Chen, Z.; Cai, C.; Guo, K.; Ke, H. Melanomos naviko antigenų ir imuninių potipių analizė mRNR vakcinai sukurti. Ištirti. Nauji vaistai 2022, 40, 1173–1184. [CrossRef]

49. Lorentzen, CL; Hanenas, JB; Aš taip pat.; Svane, IM Klinikinė pažanga ir vykstantys vėžio gydymo mRNR vakcinų tyrimai. Lancet Oncol. 2022, 23, e450–e458. [CrossRef]

50. ClinicalTrials.gov. Prieiga per internetą: https://www.clinicaltrials.gov/ (prieiga 2023 m. sausio 10 d.).

51. „Moderna“ ir „Merck“ paskelbė apie mRNR-4157/V940, tiriamąją individualizuotą mRNR vėžio vakciną, kartu su KEYTRUDA® (pembrolizumabu), atitinkančiu 2b fazės KEYNOTE-942 bandymo pagrindinį efektyvumą. Prieiga internete: https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v{10}}an-investigational-personalized-mrna cancer-vaccine-in-combination- with-keytruda-pembrolizumab-met-primary-effificacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-94/ (prieiga 2022 m. gruodžio 13 d.).

52. Proveržis mRNR vakcinų nuo melanomos srityje. Prieiga per internetą: https://www1.racgp.org.au/newsgp/clinical/breakthrough in-mrna-vaccines-for-melanoma (prieiga 2023 m. sausio 10 d.).

53. mRNA Vaccine Plus KEYTRUDA®Improve Melanoma Survival. Prieiga internete: https://www.europeanpharmaceuticalreview. com/news/177505/mrna-vaccine-plus-keytruda-improve-melanoma-survival/ (prieiga 2023 m. sausio 10 d.).