„Ponce De Leon“ piliulių radimas: iššūkiai tiriant senėjimą stabdančias molekules Ⅱ

Kiti potencialūs vaistai nuo senėjimo

Pastaraisiais dešimtmečiais atsirado daugybė junginių supalanki sveikatai ir -ilgaamžiškumo efektaibuvo identifikuoti. Dėl erdvės apribojimų, diskusiją apribojame keliomis pagrindinėmis mažomis molekulėmis, kuriosparodė teigiamą poveikį – nuo ​​bestuburių modelių iki pelių(2 pav). Spermidinas yra poliaminų šeimos narys, dalyvaujantisdaug svarbių ląstelių procesų, įskaitant DNR stabilumą,transkripcija, transliacija, apoptozė, ląstelių proliferacija ir ląstelėaugimas179. Daugelyje organų buvo nustatytas poliaminų kiekispranešė, kad su amžiumi mažėja 180 181 m. Iš tiesų, Pucciarelli tyrimasir kt. pasiūlė išlaikyti aukštą spermidino kiekį persenėjimas gali paskatinti ilgaamžiškumą182. Egzogeninių vaistų skyrimasspermidinas prailgino mielių, musių, kirminų irkultivuotos žmogaus periferinio kraujo mononuklearinės ląstelės183. 

Cistanche tyrimaipoveikis sveikatai ir ilgaamžiškumas

Cistanchetaip pat sumažina su amžiumi susijusį nuosmukįapielokomotorinis veikimasinmusės184. Be to, buvo pranešta, kad apoliamino turtinga dieta sumažėjusi su amžiumi susijusi patologijairpadidinta gyvenimo trukmėJcl:ICRpelių patinai185. Ir atvirkščiai, endogeninio spermidino išeikvojimasgenetinė manipuliacija poliamino keliu sutrumpina gyvenimo trukmęmielėse183ir pelėms186. Spermidino papildai sumažina jo kiekįsu amžiumi susijusių oksidacinių pažeidimų pelėms183ir taip pat didėjamielių atsparumas stresui183ir skrenda187. Teigiamas poveikisspermidinas daugiausia tarpininkauja sukeldamas autofagiją183,187, leidžianti reguliuojamą disfunkcinių medžiagų degradaciją ir perdirbimąląstelių komponentai188. Defektinė autofagija neleido atsirastispermidinassu priedais susijusios išmokos183,187.

2 pav.Su senėjimu susijusios farmakologinės intervencijoskelius ir procesus.Tipiški junginiai (geltonadėžės) nukreiptos į įvairius procesus ar kelius, kurie prisideda priesenėjimoir skatinti arba slopinti jų veiklą / progresą,dėl to pagerėja sveikata ir pailgėja gyvenimo trukmė.

Aspirinas, salicilo rūgšties darinys, yra prototipinis ciklooksasygenazės inhibitorius ir nesteroidinis vaistas nuo uždegimo189. Aspirinas yra universalus vaistas, turintis antitrombozinį ir antioksidantinį poveikįsavybių190,191. Iš tiesų, lėtinis aspirino vartojimas žmonėms sumažinarizika mirti nuo įvairių su amžiumi susijusių ligų, įskaitantaterosklerozė, diabetas ir įvairios vėžio formos192–196. Aspirinasbuvo pranešta, kad vartojimas yra susijęs su padidėjusiu išgyvenamumuekstremali žmonių senatvė197. Neseniai atliktame Ayyadevaros tyrimeir kt., Buvo įrodyta, kad aspirinas padidina antioksidantų genų ekspresiją(superoksido dismutazė, katalazės ir glutationo-S-transferazės),Dėl to susilpnėja endogeniniai ROS lygiai ir pailgėjaC. eleganaigyvenimo trukmė198. Kitas tyrimas parodė, kad gydymas aspirinuveda prie gyvenimo trukmės pratęsimo kriketeA. domesticus96. Studijosedėl ITP, gydymas aspirinu (21 mg/kg dieta) padidinovidutinė pelių patinų gyvenimo trukmė, tačiau patelėms poveikio nebuvo199. 

Nordihidroguaretinė rūgštis (NDGA), taip pat žinoma kaip masoprokolis, yranatūralus katecholis, turintis antioksidantų, antivirusinių, antinavikinių, ir priešuždegiminė veikla200. Buvo pranešta, kadbūti stiprus uždegiminio citokino TNF antagonistas . DietiniaiVartojimas su NDGA sulėtino variklio pablogėjimą pelėjeamiotrofinės šoninės sklerozės modelis ir žymiai išplėstasgyvenimo trukmė201. Nuosekliai ITP pranešė, kad NDGA (2500 mg/kgdieta) padidino UM-HET3 pelių patinų gyvenimo trukmę199,202. Gyvenimo trukmėNDGA padidėjimas pelių patelėms nepastebėtas net adozę, kuri sukėlė lygiavertę koncentraciją kraujyje kaip ir vyrų202. Vienasgalimas šio lyties neatitikimo paaiškinimas gali būti tas vyrasšio tyrimo kontrolinės grupės parodė šiek tiek trumpą gyvenimo trukmę dviem ištrys ITP testavimo vietos 202. Tam reikės papildomų studijųiki galo išspręsti šią problemą.

Akarbozė yra inhibitorius -gliukozidazės, žarnyno fermentai, kuriepaversti sudėtingus angliavandenius į paprastus cukrus, kad būtų lengviauabsorbcija203. Taigi gydymas akarboze pablogina angliavandenių virškinimąir slopina normalų gliukozės kiekio padidėjimą po valgio203. ITPnustatė, kad akarbozės vartojimas (1000 mg/kg dietos) sukėlė areikšmingas abiejų lyčių vidutinės ir maksimalios gyvenimo trukmės padidėjimas,nors poveikis buvo daug ryškesnis vyrams202. Gydymas akarboze padidino vidutinę vyrų gyvenimo trukmę 22 procentais(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, maksimalus gyvenimo trukmės pailgėjimas vyrams ir moterims buvo 11 proc(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Akarboze gydytos pelėsžymiai padidino fibroblastų augimo faktoriaus kiekį serume21 (FGF21), taip pat šiek tiek sumažėjo IGF1 lygis202. FGF21vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant gliukozę, lipidus ir energijąhomeostazė204. Transgeninės pelės, turinčios konstitucinę FGF21 sekrecijątikriausiai pailgėjo ir vidutinė, ir maksimali gyvenimo trukmėatsiranda per sumažintą IIS205,206.

17- -estradiolis yra nefeminizuojantis estrogenas, kurio surišimas yra sumažintasafinitetas estrogenų receptoriams202. Jis slopina aktyvumąfermentas 5 -reduktazė, atsakinga už sumažinimątestosteronoį stipresnį androgenų dihidrotestosteroną207, kuris turi adidesnis afinitetas androgenų receptoriams nei testosteronas208. 17- buvo pranešta, kad estradiolis apsaugo nuo neuronųsmegenų išemija, Parkinsono liga ir smegenų kraujagysliųliga209–211. Pastaruoju metu buvo įrodyta, kad jis mažina medžiagų apykaitąir senų pelių patinų uždegiminį sutrikimą mažinantkalorijų suvartojimas ir maistinių medžiagų jutimo bei uždegimo takų keitimasvisceraliniuose baltuosiuose riebaliniuose audiniuose, nesukeliant feminizėssijos212. ITP tyrimuose administravimas 17- -estradiolis (4,8 mg/kgdieta) nuo 10 mėnesių amžiaus pailgėjo vidutinė vyrų gyvenimo trukmė12 proc., be reikšmingo poveikio maksimaliai gyvenimo trukmei ar poveikiomoters gyvenimo trukmė202. Panašus į NDGA, palyginti trumpas tarnavimo laikasvyrų kontrolė gali prisidėti prie šio akivaizdaus lyties neatitikimo202, ir tolesni ilgaamžiškumo tyrimai yra pagrįsti naudojant šį vaistą.

-adrenerginiai receptoriai ( -AR) antagonistai jungiasi prie -ARs ( 1, 2, ir 3-AR) ir blokuoja endogeninių katecholaminų veikimąepinefrinas ir norepinefrinas. Padidėjęs aktyvumas -AR galipaspartinti su amžiumi susijusių patologijų vystymąsi ir didintigenetiškai modifikuotų pelių mirtingumas213–218. Nuolatinis, lėtinisadministravimas -AR agonistai padidina mirtingumą irsergamumas219. Žmonėms padidėjusi gamyba 2-AR dėlspecifiniai genetiniai variantai yra susiję su sutrumpėjusia gyvenimo trukme220. Ir atvirkščiai, dietinis vartojimas -AR blokatoriai metoprololis(1,1 g/kg dietoje) ir nebivololio (0.27 g/kg dietoje) padidėjoC3B6F1 pelių patinų gyvenimo trukmės mediana 10 procentų (p=0.016) iratitinkamai 6,4 proc. (p{2}}.023), nedarant įtakos maisto suvartojimui arbapanaudojimas221. Tačiau nepastebėta jokio poveikio maksimaliaigyvenimo trukmė. Nuosekliai gydymas metoprololiu (5 mg/ml dieta)ir nebivololis (100 ug/ml dieta) prailgino vidutinę gyvenimo trukmęDrosophila23 procentais (pMažiau nei arba lygus0.0001) ir 15 procentų (pMažiau nei arba lygus0.001), atitinkamaineturi įtakos valgymui ar judėjimui221. Panašus į -ARblokatoriai, an 1-AR antagonistas, doksazosino mezilatas, kuris slopinanorepinefrino prisijungimas prie 1-AR ant kraujagyslių membranoslygiųjų raumenų ląsteles, plečiasiC. eleganaigyvenimo trukmė 15 proc222. Atsižvelgiant į tai, kad kai kurie iš šių agentų yra reguliariai skiriami klinikosekaip antihipertenziniai vaistai, o jų saugumo profiliai yra gerai apibūdinti, juos gali reikėti toliau vertinti konkrečiai žmonėmsdėl galimo anti-senėjimo poveikio.

Antioksidantass, junginiai suteikiantysatsparumas oksidaciniam stresui, kai kuriais atvejais taip pat pasiteisinogyvenimo trukmės padidėjimas, ypač žemesniuose organizmuose.Maisto papildymassuglutationo pirmtakas N-acetilcisteinas (NAC) padidino atsparumąoksidacinį stresą, karščio stresą ir UV spinduliuotęprailgino vidutinę ir maksimalią gyvenimo trukmęC. eleganai223 irD. melanogasteris224. Be to, gydymas EUK{0}} irEUK{0}}, mažos molekulės sintetinės katalizinės superoksido mimetikosdismutazės (SOD) ir katalazės padidėjimasC. elegansgyvenimo trukmė225; tačiau, kaip aptarė Gemsas ir Doonanas, kitigrupės šio poveikio nepastebėjo226. Mišrios grupės gydymasC57BL/6 pelių patinų ir patelių su kitu SOD mimetiku,karboksifullerenas (C3, po 10 mg/kg per parą), sumažintas su amžiumioksidacinis stresas ir mitochondrijų superoksido gamyba irkukliai pailginta vidutinė gyvenimo trukmė227. Nuosekliai vartojamas per burnąkarboksifullereno (C60; 4 mg/kg per parą), ištirpinto alyvuogių aliejujeWistar žiurkių patinams vidutinė gyvenimo trukmė pailgėja 90 procpalyginti su vandeniu apdorotomis kontrolinėmis medžiagomis228. Panašiai, kai kurie kiti tyrimaiparodė, kad antioksidantai gali kelis kartus pailginti gyvenimo trukmęorganizmai229,230

Ir atvirkščiai, yra daug pranešimų, kurie nepalaiko šios idėjoskad maisto papildai su antioksidantais gali padidintisveikų gyvūnų ar žmonių gyvenimo trukmė. Dietiniaipapildymas vitaminu E ( -tokoferolis) arba vitaminas C(askorbo rūgštis) žymiai sutrumpino trumpauodegių gyvenimo trukmęlauko pelėnai231. Panašiai, pelių patinų gydymas nutraceutical mišinys, praturtintas antioksidantais, buvo neveiksmingas prailginantgyvenimo trukmė232. Be to, kaip aprašyta naujausioje Bjelakovičiaus apžvalgojeir kt., sisteminga daugybės apžvalga ir metaanalizėatsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai, kuriuose vertinamas maisto papildų poveikissu įvairiais antioksidantais ( - karotinas, vitaminas A,vitamino C, vitamino E ir seleno) žmonėms neatskleidėbendra nauda; iš tiesų, kai kuriais atvejais buvo įrodymųpadidėjęs mirtingumas, atsirandantis dėl atsako į šiuos veiksnius233. Delamžinas antioksidantų papildų poveikis gali atsirasti dėlnetinkamas normalių signalizacijos funkcijų ROS slopinimasžaisti ląstelėse, įskaitant svarbias ląstelių populiacijas, tokias kaip kamieninės ląstelėsląstelės234.

Selektyvus senstančių ląstelių ištrynimas senolitiniais vaistais

Ląstelių senėjimas reiškia nuolatinį ląstelių augimo sustojimą,kuriuos gali sukelti keli stresoriai, įskaitant serijiniusperėjimas, telomerų dilimas, netinkami mitoziniai dirgikliai irgenotoksinis įžeidimas235. Manoma, kad senėjimas vaidina svarbų vaidmenįvaidina žinduolių navikų slopinimą236,237. Tačiau senstantisląstelės sukuria pakitusį sekrecinį fenotipą (vadinamą SASP)būdingas tokių faktorių kaip proteazės išsiskyrimas, augimasveiksniai, interleukinai, chemokinai ir tarpląstelinis remodeliavimasbaltymai238. Su amžiumi senstančios ląstelės kaupiasi įvairioseaudinių239–241ir gali prisidėti prie patologinių būsenų, kaipjų išskiriami veiksniai sukelia lėtinį uždegimą, funkcijos praradimąprogenitorinėse ląstelėse ir tarpląstelinės matricos disfunkcija236,242. Thesenstančių ląstelių funkcinis poveikisin vivokilo karštos diskusijossenėjimo biologijos tema daugelį metų. Pastaruoju metu genetiniai metodaibuvo aprašyta, kaip ištrinti senstančias ląsteles pelėse, aktyvinantvaistų sukeliamo „savižudybės geno“243. Senstančių ląstelių išeikvojimas aprogeroidinės pelės modelis iš esmės atitolino kelių atsiradimąsu amžiumi susiję fenotipai, įskaitant lordokifozę (saršio modelio kopenija), katarakta, riebalinio audinio praradimas ir sutrikimasraumenų funkcija243. Tačiau bendras šių pelių išgyvenimas buvogalbūt nėra iš esmės išplėstas ištrynus senstančias ląstelesnes savižudybės genas nebuvo išreikštas širdyje ar aortoje;Manoma, kad širdies nepakankamumas yra pagrindinė mirtingumo priežastisšioje padermėje243. Neseniai atliktas svarbus Baker tyrimasir kt.parodėkad natūraliai atsirandančių senėjimo ląstelių pašalinimas neprogeroiduosepelės išlaikė kelių organų funkcionalumąamžius, uždelsta mirtina navikogenezė ir pailgėjusi vidutinė gyvenimo trukmėmišrus ir grynas C57BL/6 genetinis fonas 27 procentais (p<0.001) ir 24 proc. (p<0.001), respectively244. Šis tyrimas suteikia labai stiprųįrodymų, kad su amžiumi susijęs senstančių ląstelių kaupimasis conatsižvelgia į su amžiumi susijusias patologijas ir sutrumpina WT gyvenimo trukmęgyvūnai.

Farmakologinis, o ne genetinis, išeikvojimassenstančios ląstelės yra svarbios techninės ir konceptualiosiššūkis. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad sensta ląstelėspadidėjusi pro-išgyvenimo veiksnių, atsakingų už juos, raiškagerai žinomas atsparumas apoptozei245. Įdomu tai, kad mažai trukdoRNR (siRNR) sukeltas daugelio šių veiksnių nutildymas(efrinas, PI3Kδ, p21, BCL-xL ir kiti) selektyviai nužudomisenstančios ląstelės, tačiau besidalijančios ir ramios ląstelės nepaveikė.Šios siRNR buvo vadinamos „senolitinėmis“ siRNR245. Mažos molekulės(senolitiniai vaistai), nukreipti į tuos pačius veiksnius, taip pat selektyviai žudomisenstančios ląstelės. Iš 46 tirtų agentų dasatinibas ir kvercetinasbuvo ypač veiksmingi pašalinant senstančias ląsteles. Dasatinibas, naudojamas vėžiui gydyti, yra daugybinių infekcijų inhibitoriustirozinaikinazės246. Kvercetinas yra natūralus flavonolis, kuris slopina PI3K,kitos kinazės ir serpinai247,248. Dasatinibas pirmiausia pašalinamassenstančius žmogaus preadipocitus, o kvercetinas buvo veiksmingesnisprieš senstančias žmogaus endotelio ląsteles ir senstantį kauląiš čiulpų gautos pelių mezenchiminės kamieninės ląstelės (BM-MSC).Dasatinibo ir kvercetino derinys buvo veiksmingas selektyviamesenstančių BM-MSC, žmogaus preadipocitų irendotelio ląstelės245. Šis derinys buvo veiksmingesnis žudantsenstančių pelių embrioninių fibroblastų, palyginti su bet kuriuo vaistuvienas. Chronologiškai senų WT pelių, paveiktų radiacijos, gydymasWT pelės ir progeroidasErcc1hipomorfinės pelės sudasatinibo ir kvercetino derinys sumažino naštąsenstančių ląstelių. Po gydymo vaistais senos WT pelėspagerėjo širdies funkcija ir miego arterijos kraujagyslių reaktyvumas, apšvitintos pelės parodė geresnį pratybų pajėgumą irprogeroidasErcc1-/Δmutantai parodė su amžiumi susijusį vėlavimąsimptomai ir patologijos245. Panašiai neseniai atliktas Chango tyrimasir kt.identifikuotas ABT263 (Navitoclax, specifinis inhibitoriusantiapoptoziniai baltymai BCL-2 ir BCL-xL), kaip dar vienas stiprus veiksnyssenolitinis agentas249. ABT263, kuris naudojamas gydytidaugybinis vėžys250–252, sukėlė apoptozę ir selektyviai žuvosenstančios ląstelės nepriklausomai nuo ląstelių tipo ar rūšies249. Kultūroje senstantys žmogaus plaučių fibroblastai (IMR90), žmogausinkstų epitelio ląstelės ir pelių embrionų fibroblastai (MEF).jautresni gydymui ABT263 nei jų nesenstantys kolegos 249. Priešingai, kitame tyrime nustatyta, kad ABT263nėra plataus spektro senolitikas; vietoj to jis veikia tam tikro tipo ląstelėsebūdas253. Šiame tyrime nustatyta, kad ABT263 yra senolitinisžmogaus bambos venų ląstelėse (HUVEC), IMR90 ląstelėse ir MEF,bet ne žmogaus pirminiuose preadipocituose253.

Apšvitintų arba natūraliai pasenusių pelių gydymas ABT263ne tik sumažino senstančių ląstelių naštą, įskaitant tastarp kaulų čiulpų kraujodaros kamieninių ląstelių (HSC) ir raumenųkamieninių ląstelių (MuSC) populiacijas, bet taip pat slopino ekspresijąkeleto SASP veiksnių ir atjaunino senėjimo funkcijąHSC ir MuSC249. Šie rezultatai kartu su įspūdingaisrezultatai, gauti naudojant anksčiau aprašytus genetinius modelius, rodokad senolitiniai vaistai gali turėti įtakos audinių funkcijai gerintisenėjimo metu. Tačiau kai kurie senolitiniai vaistai yra susiję sutoksinis šalutinis poveikis, pvz., trombocitopenija ir neutropenijaABT263 atveju, kurie yra pagrindinės galimos kliūtys juos naudojant kaipsenėjimą stabdančios terapijos. Toks toksiškumas gali būti šiek tiek sumažintas, jeišie vaistai gali būti vartojami su pertraukomis, o ne nuolat, kad būtų pasiektas jų senolitinis poveikis.Pagrindiniai rezultatai, susiję su mažomis molekulėmis, aptariami čiaapžvalga yra apibendrinta2 pav.

Nuo pavyzdinių organizmų iki žmonių: iššūkiaianti-senėjimo vaistų atranka

Keletas vaistų laboratorijoje parodė didelį pažadąįsitaisytiprailginti sveikatos ir gyvenimo trukmęiš keliųrūšys, įskaitant peles, padidindamos galimybę, kad tai veiksmingažmonėms gali būti taikomas farmakologinis gydymas nuo senėjimo. Kaipkada nors buvo atlikta naujų mažų molekulių, turinčių senėjimą stabdančio poveikio, atrankažinduoliai nešališkai reiškia milžinišką, potencialiaineįveikiamas iššūkis. Arba, nes tai aiškukad keli ląstelių keliai turi įtakos ilgaamžiškumui evoliuciškaiKonservuotu būdu, bestuburių modeliai gali būti gana naudingitokias atrankos pastangas. Tačiau kai kurie žinomi molekuliniai veiksniaiturintis didelį poveikį žinduolių gyvenimo trukmei (e.g.GH) nėragerai išsaugotas tarp bestuburių ir žinduolių. Vadinasi,mažų molekulių atrankos pastangos, pagrįstos tik naudojimubestuburiai greičiausiai praleis vaistų, turinčių stiprų poveikį žinduoliamssenėjimo. Be to, daugelis pagrindinių fiziologinių savybiųžmonės ir kiti žinduoliai nėra gerai modeliuojami bestuburiuose,nes pastariesiems trūksta specifinių audinių, tokių kaip širdis ir inkstai bei kompleksasendokrininės, nervų ir kraujotakos sistemos, kurios yra esminiai taikiniaižinduolių senėjimo ir su amžiumi susijusių patologijų. Dauguma bestuburiųsenėjimo modeliai turi ribotas regeneracines galimybes irnevisiškai apibendrinti procesus, tokius kaip kamieninių ląstelių atsinaujinimas,kurios reikalingos audinių atstatymo mechanizmams, kurie palaikožinduolių audinių homeostazę, siekiant palaikyti organų funkcijąper metus ir dešimtmečius.

Naujų trumpesnio gyvenimo stuburinių senėjimo sistemų kūrimasgali būti nepaprastai naudinga tikrinant senėjimą stabdančius vaistusveikla. Šiame kontekste keletas natūralių savybiųtrumpaamžės stuburinės afrikinės turkio spalvos žuvytės (N. furzeri) padarytiŠis organizmas yra patraukli modelių sistema įvairiems aspektams tirtistuburinių senėjimo ir galbūt kaip narkotikų patikros sistema254–258. Neseniai naudojant ade novo-surinktas genomas ir CRISPR / Cas9technologija, Harelisir kt.aprašė genotipo-fenotipo platforma įN. furzeri, atveriant galimybę patikrinti genąmutacijos ir vaistai, kurie padidina šio organizmo gyvenimo trukmęintegracinė mada259. Vienas iš pagrindinių dabartinių apribojimųN. furzeriyraindividualaus būsto poreikis senėjimo studijose, labai didėjaauginimo išlaidas. Be to, gali būti, kad kai kurie veiksniaigali būti moduliuojantis žuvų ir kitų šaltakraujų stuburinių gyvūnų senėjimąnepanašus į žinduolių.

Nors pelės ištikimai apibendrina daugelį žmogaus senėjimo aspektųir su amžiumi susijusios ligos, jų naudojimas pirminėje patikroje/tyrimedidelio skaičiaus potencialių anti-senėjimo junginių neįmanomadėl didelių susijusių išlaidų. Progeroido naudojimasmodeliai, pvzErcc1hipomorfai arbaLMNAmutantai, su greitintuvupatologiją ir trumpą gyvenimo trukmę, gali leisti įvertintidaug daugiau junginių, nei būtų galima pagrįstai išbandyti WTpelėms260,261; tačiau ar tokie gyvūnai kenčia nuo senėjimo, ar neper seyra karštų diskusijų tema262,263. Taip pat gali būti, kadgriežtas tinkamų pakaitinių senėjimo žymenų apibrėžimas,e.g.padidino p16 ekspresiją264arba pakitęs DNR metilinimas(DNR)265– gali leisti iš pradžių įvertinti didelį skaičiųjunginiai pelėms, kad būtų galimas senėjimą stabdantis poveikis, bereikia atlikti brangius ir ilgai trunkančius tyrimus dėl daugelio skirtingųkohortos, kurių kiekviena buvo gydoma skirtingais senėjimą stabdančiais vaistaisjunginiai. Šiuo atžvilgiu Horvath grupė sukūrėmetodas, leidžiantis įvertinti daugumos audinių ir ląstelių amžiųtipai, pagrįsti su amžiumi susijusiais DNR lygio pokyčiais 353 mCpG svetainės266. Autoriaus žiniomis, ilgaamžiškumo ekranai naudojantPakaitinių žymenų, tokių kaip DNR, nebuvo bandoma įvestipelėms.

Iki šiol the anti-senėjimo junginių atradimasiki šiol buvoatliekami dviem pagrindiniais metodais. Vienas iš jų yra fenotipinis,apibrėžiamas kaip junginių atranka ląstelių arba gyvūnų modeliuosenustatyti vaistus, turinčius pageidaujamą biologinį poveikį,i.e.gyvenimo trukmėpratęsimas267,268. Nors šis metodas labai pasiteisinovertingas daugelyje biocheminių tyrimų sričių, identifikuojant vaistuskuris gali keisti gyvenimo trukmę, yra daug laiko reikalaujantis, sudėtingesnis,ir brangesnis nei daugelio kitų fenotipų267,268. Be to,išaiškinant tokių nustatytų agentų veikimo mechanizmąfenotipiniai, „juodosios dėžės“ ekranai yra didžiulis iššūkis,nors ir galingi genetiniai įrankiai, prieinami bestuburių modeliuosegali palengvinti tokias pastangas. Viena šiuo metu nepakankamai naudojama sistema sumažų molekulių ilgaamžiškumo ekranai yra jaunimielės,S. cerevisiae.Apibūdintos dvi skirtingos senėjimo formosšiame organizme, replikacinis ir chronologinis (pagal populiaciją)269. Iš esmės bet kuris iš jų gali būti ekranų pagrindasanti-senėjimo junginiams, nors chronologinis senėjimas yra daug daugiautinka didelio našumo analizei. Papildomas požiūrisapima žinomų kelių moduliatorių tikslinę atrankąarba labai įtariama, kad jis keičia senėjimo greitį267. Tačiau ikiTokiomis pastangomis vargu ar pavyks nustatyti naujus ląstelių veiksniusir būdai, susiję su ilgaamžiškumu

Siekiant išspręsti šias komplikacijas, taikomas holistinis požiūris, apimantis papildomuspastangos su bestuburiais, žinduolių ląstelėmis ir pelėmis,gali būti galingas derinys ieškant kovos su senėjimujunginiai. Su pirmiau minėtais svarbiais įspėjimais, bestuburiaigali būti veiksmingai naudojamas pirminiam tūkstančių junginių patikrinimuinustatyti kelis atrinktus kandidatus, galinčius kovoti su senėjimupoveikis tolesniems tyrimams su pelėmis. Šiame kontekste mūsų centre, palaikomaGlenno medicinos tyrimų fondo, junginiai yrapatikrintas dėl jų gebėjimo pailginti sveikatos ir gyvenimo trukmęDrosophilairC. elegansir atsparumui stresui padidintižinduolių fibroblastuose – žinduolių ilgaamžiškumo koreliacija270. Junginiai, kurie yra veiksmingi visuose šiuose tyrimuose, yra kandidataiNorėdami atlikti išsamesnį mechaninį įvertinimą ir atlikti tolesnius bandymuspelės (3 pav).

Šiuo metu susijęs senėjimo tyrimų iššūkis yra primatų trūkumasmodelių sistemos, kurių eksploatavimo laikas yra pakankamai trumpas ikiklinikiniams tyrimamskandidatų nuo senėjimo vaistų. Dažniausiai naudojamas modelis,rezus beždžionė, gyvena nuo trijų iki keturių dešimtmečių20. Kitas primatas,paprastoji kiaunė turi keletą pranašumų prieš rezus beždžionespagal dydį, prieinamumą ir kitas biologines savybes271. 

3 pav.Mičigano universitete taikomas metodasjunginių, turinčių galimą senėjimą stabdantį poveikį, nustatymas.

Narkotikai, nustatyti dėl jų gebėjimo padidinti sveikatos trukmę ir gyvenimo trukmęinDrosophilairCaenorhabditis elegantiškasir padidinti stresąžinduolių fibroblastų atsparumas yra potencialūs kandidataitolesnis išsamus mechaninis vertinimas ir bandymai su pelėmis.

Dėl mažo dydžio kiaunės paprastai šerti kainuoja pigiauir namas, palyginti su rezus beždžione. Be to,marmozetės nėštumo laikotarpis yra ~147 dienos ir dažniausiai duodaatsiveda 2–3 palikuonis per gimdymą. Kai kurių marmozetų bruožų daugiaulabai panašūs į žmonių, nei rezus, įskaitantjų jautrumo ligoms profilis. Europoje naudojama marmozetėkaip negraužikų rūšis vaistų saugumo vertinimui ir toksikologijai271. Šiuo atžvilgiu neseniai paskelbtame pranešime Tardifir kt.aprašė dozavimąprocedūra, farmakokinetika ir tolesnių signalų pokyčiaiskirti rapamicinui marmozetėms272. Tačiau jųmaksimali gyvenimo trukmė ~17 metų – trumpesnė nei rezus beždžionės,bet vis tiek labai nepraktiška tiriant farmakologines intervencijasskirtas pratęsti ilgaamžiškumą. Naujų kūrimasžinduolių senėjimo modeliai, be pelės, būtų nepaprastai svarbūspadeda geriau išsiaiškinti pagrindinius biologinius procesusžinduolių senėjimą ir paspartinti farmakologiniųintervencijos nuo laboratorijos iki faktinio klinikinio naudojimožmonių.

Vienas iš modelių, į kuriuos reikia atsižvelgti, yra šunys, kurie dalijasi savo socialiniaisaplinka su žmonėmis273. Be to, šunys yra gana sveikisenėjimo ir ligų atžvilgiu, yra labai nevienalytėskūno dydį ir gyvenimo trukmę, ir suteikia daug genetinių duomenųįvairovę. Šunys gali būti palyginti nebrangus modelissistema, ypač jei kai kurie šunų savininkai norėjo išbandyti kandidatągyvavimo trukmę prailginančių vaistų, kurie anksčiau buvo patvirtintibestuburių ir graužikų modeliuose. Iš tiesų, intervencijų nustatymaskurie gali pagerinti šunų sveikatą ir gyvenimo trukmępuiki priemonė siekiant tų pačių žmonių tikslų.Šiame kontekste Matthew Kaeberleinas ir Danielis PromislowasVašingtono universitetas Sietle pradėjo bandomąjį bandymądalyvavo 30 šunų, kurių tikslas buvo ištirti rapamicino veiksmingumąpagerinti bendrą sveikatą ir pailginti didelių šunų gyvenimo trukmępaprastai išgyvena 8–10 metų274. 

Kandidatų į senėjimą stabdančių junginių bandymai rododidžiulis iššūkis112. Labai mažai tikėtina, kad farmacinėįmones galima įtikinti užsiimti dešimtmečius trukusia klinikineKandidatų senėjimą stabdančių vaistų, kurių gyvavimo trukmė yra, bandymaigalutinis taškas. Trumpesnio laikotarpio surogatinių fenotipų įvertinimas, pvzkaip molekuliniai žymenys arba su amžiumi susiję defektai, pvz., sutrikusiatsakas į vakcinaciją75, gali leisti pradinį klinikinį įvertinimąkandidatus nuo senėjimo junginių per pagrįstesnį laikotarpį.

Išvada

Nuo seniausių laikų žmonija svajojo apie intervencijassulėtinti senėjimo procesą ir pailginti gyvenimo trukmę. Tačiau tik įŠiuolaikinės eros biologinio senėjimo tyrimai pažengė į priekįkur galiausiai gali pasikartoti intervencijos, lėtinančios žmogaus senėjimąatsiuntė realią galimybę. Kaupiamas darbas bestuburių modeliuoseo graužikai nustatė vis didėjantį molekulių sąrašą sugalimybė pailginti gyvenimo trukmę ir skatinti mamos sveikatą vėlyvoje gyvenimo pusėjemals. Atsižvelgiant į glaudų ryšį tarp senėjimo ir ligų, tokie vaistaigali smarkiai pagerinti žmonių sveikatą, jei iškils pagrindiniai iššūkiaigalima įveikti jų testavimą ir diegimą.

Konkuruojantys interesai

Autoriai pareiškia, kad neturi konkuruojančių interesų.Dotacijos informacijaDarbą mūsų laboratorijoje remia Glenn fondasmedicinos tyrimams, Nacionalinių sveikatos institutų stipendijaR01GM101171 (DL), Gynybos departamento dotacija OC140123 (DL),Nacionalinis vertimo mokslų tobulinimo centrasNacionaliniai sveikatos institutai, kuriems suteiktas UL1TR000433 apdovanojimas, irJohn S. ir Suzanne C. Munn vėžio fondas iš universitetoMičigano visapusis vėžio centras. Kai kurios grafikosskaičiai buvo gauti ir modifikuoti iš Servier Medical Art išServisas. Finansuotojai neturėjo jokio vaidmens kuriant tyrimą, renkant duomenis iranalizė, sprendimas publikuoti arba rankraščio rengimas.PadėkosDėkojame dr. Richardui A. Milleriui ir recenzentams už jų kritikąkomentuoja šį rankraštį ir atsiprašo tyrėjų, kuriųdarbas nebuvo cituojamas dėl erdvės apribojimų.

Nuorodos

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L ir kt.: Senėjimo požymiai. Ląstelė. 2013 m.; 153(6): 1194–217. PubMed Santrauka|Leidėjas Visas tekstas|Nemokamas Visas tekstas|F1000 2 rekomendacija. Niccoli T, Partridge L: Senėjimas kaip ligų rizikos veiksnys. Curr Biol. 2012 m.; 22(17): R741–52. PubMed Santrauka|Visas leidyklos tekstas

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: sveiko gyvenimo trukmės pailginimas--nuo mielių iki žmonių. Mokslas. 2010 m.; 328(5976): 321–6. PubMed Santrauka|Leidėjas Visas tekstas|Visas tekstas nemokamai

4. Kenyon CJ: Senėjimo genetika. Gamta. 2010 m.; 464(7288): 504–12. PubMed Santrauka|Visas leidyklos tekstas

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G ir kt.: Insulino/IGF-1 signalizacijos kelio ilgaamžiškumo paradoksas. Mech Aging Dev. 2004 m.; 125(6): 397–403. PubMed Santrauka|Visas leidyklos tekstas

6. Caron A, Richard D, Laplante M: mTOR kompleksų vaidmuo lipidų metabolizme. Annu Rev Nutr. 2015 m.; 35: 321–48. PubMed Santrauka|Visas leidyklos tekstas

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: maistinių medžiagų ir energijos jutiklis, palaikantis energijos homeostazę. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012 m.; 13(4): 251–62. PubMed Santrauka|Visas leidyklos tekstas

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuinai, žinduolių sveikata ir ilgaamžiškumas. Londonas: Elsevier; 2015 m.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Kalorijų apribojimas. Mol Aspects Med. 2011 m.; 32(3): 159–221. PubMed Santrauka|Visas leidyklos tekstas

10. Fontana L, Partridge L: Sveikatos ir ilgaamžiškumo skatinimas dieta: nuo pavyzdinių organizmų iki žmonių. Ląstelė. 2015 m.; 161(1): 106–18. PubMed Santrauka|Leidėjas Visas tekstas|Visas tekstas nemokamai

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R ir kt.: FOXO3A lokuso susiejimas su itin ilgaamžiškumu Pietų Italijos šimtmečio tyrime. Rejuvenation Res. 2009 m.; 12(2): 95–104. PubMed Santrauka|Visas leidyklos tekstas

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R ir kt.: FOXO3A variacijos ir žmogaus ilgaamžiškumo susiejimas patvirtintas vokiečių šimtamečių. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed Santrauka|Leidėjas Visas tekstas|Nemokamas Visas tekstas|F1000 rekomendacija

13. Li Y, Wang WJ, Cao H ir kt.: Genetinis FOXO1A ir FOXO3A ryšys su ilgaamžiškumo bruožu Han kinų populiacijose. Hum Mol Genet. 2009 m.; 18(24): 4897–904. PubMed Santrauka|Leidėjas Visas tekstas|Visas tekstas nemokamai