Flavonoidai – natūralios dovanos, skatinančios sveikatą ir ilgaamžiškumą

Prašau susisiektioscar.xiao@wecistanche.comDaugiau informacijos

Santrauka:Žinduolių senėjimą lydi laipsniška audinių ir organų atrofija ir atsitiktinių makromolekulinės DNR, baltymų ir lipidų pažeidimų kaupimasis. Flavonoidai turi puikų antioksidacinį, priešuždegiminį ir neuroprotekcinį poveikį. Naujausi tyrimai parodė, kad flavonoidai gali atitolinti senėjimą ir pailginti sveiką gyvenimo trukmę, pašalindami senstančias ląsteles, slopindami su senėjimu susijusius sekrecijos fenotipus (SASP) ir palaikydami metabolinę homeostazę. Tačiau tik keliuose sisteminiuose tyrimuose aprašyti flavonoidai, naudojami klinikiniame anti-senėjimo gydyme, kurį reikia toliau tirti. Ši apžvalga pirmiausia pabrėžia ryšį tarp senėjimo ir makromolekulinės žalos. Tada aptariame flavonoidų molekulių vaidmens pažangą prailginant organizmų sveikatos ir gyvenimo trukmę. Šis tyrimas gali suteikti esminės informacijos apie vaistų kūrimą ir vystymą bei klinikinį pritaikymą, pagrįstą flavonoidais.

Raktiniai žodžiai:flavonoidai; makromolekulinis pažeidimas; sveikatos laikotarpis; senėjimo

1. Įvadas

Manoma, kad senėjimas yra vienas iš lėtinių ligų rizikos veiksnių, lemiančių daugiausiai sergamumo, mirtingumo ir sveikatos priežiūros paslaugų vartojimo visame pasaulyje [1,2]. Tokios lėtinės ligos yra aterosklerozė, širdies ir kraujagyslių ligos, insultas, dauguma vėžio atvejų, diabetas, inkstų nepakankamumas, lėtinės plaučių ligos, osteoporozė, artritas, aklumas, demencija ir neurodegeneracinės ligos. Dėl senėjimo žmonės taip pat linkę į geriatrinį sindromą, susilpnėjusį imunitetą ir fizinį atsigavimą. Šios lėtinės ligos dažnai pasireiškia vyresnio amžiaus žmonėms. Suvokus, kaip senėjimas įgalina patologiją, atsiras naujų daugelio lėtinių ligų gydymo būdų, kurie suteiks galimybę prailginti žmonių sveikatos trukmę tiesiogiai nukreipiant senėjimą [3]. Todėl senėjimą stabdančių vaistų, atitinkančių ilgalaikio vartojimo saugumą ir veiksmingumą, paieška visada buvo svarbi intervencijos į senėjimo sritį strategija.

Flavonoidai yra įvairi natūralių fenolio junginių šeima, dažniausiai randama vaisiuose, daržovėse, arbatoje, vyne ir kinų vaistažolėse[4]. Flavonoidai turi bazinį C6-C3-C6 15 anglies skeletą, sudarytą iš dviejų aromatinių žiedų ir vieno pirano žiedo. Flavonoidų junginiai skirstomi į šešis poklasius pagal jų anglies struktūrą ir lygį. oksidacija, tai yra flavonai, flavonoliai, flavanonai, izoflavonai, flavanolis ir antocianinai (1 pav.)[5]. Be gerai žinomo antioksidacinio aktyvumo, flavonoidai taip pat turi priešuždegiminį, kraujagysles plečiantį, antikoaguliantą, kardioprotekcinį, antidiabetinį, cheminės apsaugos, neuroprotekcinį ir nutukimą mažinantį poveikį [5]. Naujausi tyrimai parodė, kad flavonoidai taip pat turi tinkamą anti-senėjimo poveikį. Pastebėta, kad kvercetino ir dasatinibo derinys pašalina senstančias ląsteles in vitro, pagerina fizinę funkciją ir padidina pelių gyvenimo trukmę invivo[6]. Dar įdomiau, kad I fazės klinikiniai tyrimai su pacientais, sergančiais diabetine inkstų liga [7] ir idiopatine. plaučių liga [8], buvo įrodyta, kad dasatinibo vartojimas su kvercetinu veiksmingai sumažina senėjimo žymenų pl6 ir SA- -gal ekspresiją. Taip pat buvo nustatyta, kad daugiau flavonoidų, tokių kaip fisetinas ir liuteolinas, pašalina senstančias ląsteles ir turi senėjimą stabdantį poveikį [9, 10]. Tačiau flavonoidų senėjimą stabdantis mechanizmas dar nėra visiškai suprantamas, todėl reikia atlikti daugiau tyrimų, kad būtų galima pagrįsti jų klinikinį pritaikymą žmonėms.

Čia apibendriname naujausią tyrimų pažangą dėl flavonoidų, turinčių anti-senėjimo privalumų. Ypatingas dėmesys skiriamas jų poveikiui sulėtinti nepataisytų pažeidimų kaupimąsi ląstelėje, mažinant makromolekulių daromą žalą arba didinant ląstelės gebėjimą atstatyti.flavonoidųTaip pat aptariamas flavonoidų vaidmuo ikiklinikiniais ir klinikiniais aspektais. Tai gali suteikti reikiamos informacijos kuriant ir kuriant vaistus, pagrįstus šiais junginiais, ir klinikiniam senėjimą stabdančių medžiagų naudojimui.

Norėdami sužinoti daugiau, spustelėkite čia

2. Ląstelių senėjimą skatina nepataisoma žala

Nors dabartinis senėjimo supratimas vis dar yra ankstyvoje genetinių atradimų stadijoje, esami įrodymai rodo, kad žmogaus senėjimą lemia žalos ir atstatymo procesų pusiausvyra, o jį veikia aplinkos poveikis ir genetika (2 pav.). Viena iš senėjimo ypatybių yra jos ryšys su makromolekuliniais pažeidimais. Kai organizmas negali savo valia pakeisti ląstelių arba sumažinti žalos, kaupiasi tarpląstelinė žala, pažeidžiama ląstelė-šeimininkė ir kitos ląstelės, sutrinka jos funkcija ir galiausiai atsiranda su amžiumi susijusių ligų bei paties senėjimo. Devyni senėjimo požymiai buvo apibendrinti [2] ir plačiai pripažįstami senėjimo tyrinėtojų. Genominio nestabilumo telomerų dilimas, epigenetiniai pakitimai ir proteostazės praradimas yra pagrindinės žalos priežastys. Dažniausiai pasitaikantys makromolekuliniai pažeidimai yra DNR baltymų ir lipidų pažeidimai.

2.1.DNR pažeidimas ir taisymas

Manoma, kad DNR pažeidimas yra pagrindinė senėjimo priežastis [11]. DNR pažeidimai apima oksidacines modifikacijas, vienos ir dvigubos grandinės pertraukas (DSB) ir mutacijas tiek in vitro, tiek in vivo [12,13]. Daugelis tyrimų parodė, kad DNR pažeidimų kaupimasis yra susijęs su senėjimu[14,15].hesperidino vartojimasTaip pat sukurta visa DNR taisymo sistema, skirta DNR pažeidimams ląstelėse ištaisyti. Žymūs DNR atkūrimo būdai žinduolių ląstelėse yra bazinio ekscizijos taisymas (BER), neatitikimo taisymas (MR), nukleotidų iškirtimo atstatymas (NER) ir dvigubos grandinės pertrūkių taisymas (DSBR). Pastebėta, kad gebėjimas atitaisyti DNR pažeidimus mažėja. su senėjimu[16]. Taigi senėjimo metu nepataisyta DNR žala toliau kaupiasi. Nepataisytas DNR pažeidimas gali sukelti genomo nestabilumą ir sukelti signalų kaskadą, kuri sukelia ląstelių senėjimą arba mirtį ir susijusius ląstelių senėjimo fenotipus [17, 18]. Buvo aprašyta daugiau nei 50 DNR atkūrimo sutrikimų, kurių fenotipai sutampa su senėjimu, pavyzdžiui, neurodegeneracija, vėžys ir širdies ir kraujagyslių ligos [19].

2 pav. Pagrindinių poveikių ir mechanizmų, kuriais makromolekulinė žala skatina senėjimą, diagrama. Žalos įžeidimai (genotoksinis stresas, oksidacinis stresas ir kt.) dėl genetinių ar aplinkos veiksnių senėjimo proceso metu pažeidžia makromolekules (daugiausia įskaitant DNR, baltymus ir lipidus), todėl kaupiasi tarpląstelinė žala. Tuo pačiu metu ląstelės taisomumas mažėja senstant, todėl ląstelėje kaupiasi nepataisyta žala. Sukaupta nepataisyta žala gali sukelti mutacijas arba chromosomų aberacijas, o tai lemia genomo nestabilumą. Labai sutrumpinti telomerai suaktyvina DNR atstatymo ir pažeidimo atsaką (DDR) ir sukelia ląstelių senėjimą. Sukaupta nepataisyta žala paveikia autofagiją ir ER-UPR ir dėl to prarandama baltymų komplekso stechiometrija. Mitochondrijų disfunkciją lemia NAD ir trūkumas, kurį sukelia branduolinės DNR atstatymas, mitochondrijų autofagijos defektai, kuriuos sukelia DNR pažeidimai, ir mtDNR polimerazės ekspresijos pokyčiai, turintys įtakos mtDNR replikacijai.prarasta imperija cistancheSukaupta nepataisyta žala sugriauna maistinių medžiagų jutimo kelią, paveikdama taisymą ir signalo perdavimą. Sukaupta nepataisyta žala sukelia ląstelių senėjimą ir lemia kamieninių ląstelių telkinio išsekimą dėl DDR sukeltos apoptozės, senėjimo, priešlaikinės diferenciacijos ir kamieninių ląstelių nišos pokyčių. Ląstelių senėjimas paveikia ląstelių ryšį per uždegiminius citokinus ir slopinančius augimo signalus.

cistanche gali kovoti su senėjimu

2.2.Baltymų žala

Įvairūs vidiniai ir išoriniai veiksniai nuolat pažeidžia tarpląstelinius baltymus. Savo ruožtu baltymų pažeidimas gali paveikti daugybę tarpląstelinių takų, atsižvelgiant į jų gausą. Baltymų kokybės kontrolė (PQC) yra labai svarbi norint išlaikyti veikiančią proteomą. Baltymų kokybę garantuoja transliacijos mechanizmas ir pagalbinių baltymų (įskaitant molekulinius chaperonus) aktyvumas, o skaidymą kontroliuoja autofagija ir proteasomų funkcijos. Baltymų pažeidimų kaupimasis senėjimo procese daugiausia susijęs su (i) sumažėjusiu vertimo tikslumu [20, 21], (ii) sumažėjusiu baltymų chaperonų reguliavimu [22, 23] ir (iii) sumažėjusiu proteasomų aktyvumu [24] ir kt. baltymų sintezės ir kokybės kontrolės veiksniai. Pažeisti baltymai prisideda prie proteostatinio streso, netinkamai sulankstytų / agreguotų baltymų kaupimosi ir baltymų toksiškumo, o tai dar labiau apsunkina ląstelių senėjimą.

2.3. Lipidų pažeidimas

Lipidų pažeidimą daugiausia lemia lipofuscinas, neskaidomas baltymas ir lipidų oksidacijos produktas, kuris kaupiasi senstančiose ląstelėse [25]. Lipofuscinas yra autofluorescencinis lipopigmentas, kurį sudaro lipidai, metalai ir netinkamai susilankstę baltymai, kurio ypač gausu nervų ląstelėse, širdies raumens ląstelėse ir odoje [26]. Lipofuscinas tampa dar vienu senstančių ląstelių kultūroje ir invivo rodikliu [27]. ,28]. Naujausi tyrimų rezultatai rodo, kad lipofuscinas gali aktyviai keisti ląstelių metabolizmą, ląstelių žūtį ir apoptozę skirtingais lygiais, nes slopina proteasomas, silpnina autofagiją ir lizosomų skaidymą bei veikia kaip metalo jonų telkinys, sukeliantis ROS susidarymą [29]. audinyje pasiskirstytų nuosėdų pobūdis gali palaikyti lipofuscino difuzijos ir naujų lipofuscino agregatų sėjimo mechanizmą [30]. Reikėtų pažymėti, kad žalos kaupimasis tęsiasi net tada, kai nutrūksta ląstelių dalijimasis ir gali tęstis mėnesius ar net metus.

2.4. Molekulinės, ląstelinės ir sisteminės nepataisytos žalos kaupimosi pasekmės

Kai kaupiasi žala, ji lems ląstelių likimo sprendimus ir su senėjimu susijusius įvykius. Neištaisyta žala yra glaudžiai susijusi su molekulinėmis pasekmėmis, tokiomis kaip genomo stabilumas, disfunkciniai telomerai, epigenetiniai pokyčiai, baltymų homeostazė ir tarpląstelinė mitochondrijų disfunkcija senėjimo metu. Besikaupę įrodymai rodo, kad DNR pažeidimas yra reikšmingas su amžiumi susijusių epigenetinių pokyčių veiksnys [31,32]. DNR pažeidimas gali sukelti baltymų homeostazės stresą, padidindamas transkripcijos sustojimą (transkripcijos slėgį) arba transkripcijos triukšmą, kurį sukelia mutacijos ar epimutacijos. Tai gali turėti įtakos baltymų ir baltymų kompleksų surinkimui, stechiometrijai, teisingam sulankstymui ir veikimui, todėl gali atsirasti pastovus baltymų stresas ir agregacija. E3 ubikvitino ligazės parkino trūkumo turinčioms pelėms buvo nustatyti su amžiumi susiję motoriniai sutrikimai ir pažeista mitochondrijų patologija, o tai rodo, kad Parkinsono ligos patologijos pagrindas gali būti mitochondrijų klirenso sutrikimas, kurį sukelia Parkino trūkumas [33].mikronizuota išgryninta flavonoidų frakcija 1000 mgPats DINA žalos taisymas gali įtempti baltymų homeostazės mechanizmą [34]. Vegetariškas maistas, kurio sudėtyje yra lipofuscino, sumažina jaunų vaisinių muselių sportinius rezultatus, o somatiniuose audiniuose ir hemolimfoje pagreitėja AGE modifikuotų baltymų ir karbonilinimo baltymų kaupimasis, todėl vaisinių muselių sveikata žymiai sumažėja [35].

Ląstelių lygio pažeidimai skatina ląstelių senėjimą ir išeikvoja kamieninių ląstelių telkinius (2 pav.). Tokie junginiai kaip bleomicinas, doksorubicinas ar cisplatina dažnai sukelia nepataisomą DNR pažeidimą ir skatina ląstelių senėjimą [36]. Vertimo klaida žymiai padidėjo senstančiose musėse, o padidėjęs baltymų sintezės tikslumas pailgino skirtingų rūšių gyvavimo trukmę [21] Buvo pranešta, kad lipofuscinas yra senstančių ląstelių požymis [37]. Pažeidimų kaupimasis audiniuose taip pat gali turėti įtakos mikroaplinkai kamieninių ląstelių nišoje arba sisteminei veiksnių, turinčių įtakos kamieninių ląstelių ir organų senėjimui, cirkuliacijai. Buvo pranešimų apie su amžiumi susijusių DNR pažeidimų kaupimąsi senyvo amžiaus Drosophila žarnyno kamieninėse ląstelėse [38] ir pelių žarnyno kriptose [39]. Taigi ląstelių pažeidimas pagreitina ląstelių ir kamieninių ląstelių senėjimą.

Žalos kaupimasis taip pat veikia imuninę mikroaplinką ir maistinių medžiagų jutimą senstant. C.elegans DNR pažeidimas gali sukelti įgimtą imuninį atsaką, sustiprinti proteostazę ir sisteminį atsparumą stresui [40]. Chaperono baltymas HSP70 veikia kaip tiltas tarp ubikvitino E3 ligazės PDLIM2 ir proteasomos, slopindamas proin-uždegiminį NF-kB signalizavimą [41]. Pažeidimų ir taisymo sistemos reguliuoja maistinių medžiagų jutimo kelius, įskaitant ILS, sirtuinus ir AMP aktyvuotos baltymų kinazės (AMPK) reguliuojamus mTOR kelius [42, 43]. DNR pažeidimo jutiklis ATM gali suaktyvinti AMPK kelią reaguodamas į energijos pokyčius. Pats mTOR yra laikinai fosforilinamas po DNR pažeidimo, priklausomai nuo ATR (pažeidimo jutiklio) [4]. Ubikvitino ligazės kompleksas GID reguliuoja AMPK aktyvumą ir organizmo gyvavimo trukmę [45].

Apibendrinant galima pasakyti, kad žalos kaupimasis yra viena iš pagrindinių ląstelių senėjimo, sisteminio disbalanso tarp ląstelių priežasčių ir pagrindinių senėjimo požymių.

3. Flavonoidiniai junginiai veikia kaip senėjimą stabdantys agentai

Per pastaruosius du dešimtmečius flavonoidai atkreipė dėmesį kaip daug žadančios natūralios mitybos molekulės, užkertančios kelią senėjimui ir su senėjimu susijusių ligų. Pagal skirtingus būdus, kaip trukdyti senėjimui, senėjimą stabdantys flaivonoidai skirstomi į senolitinius flavonoidus, senomorfinius flavonoidus ir antisenescencinį aktyvumą (1 lentelė).

3.1.Senolitiniai flavonoidai

Senstančios ląstelės ir jų išskiriami su senėjimu susiję sekrecijos fenotipai (SASP) yra esminiai veiksniai, lemiantys audinių ir organų senėjimą [6]. Todėl terapiniai metodai, skirti konkrečiai naikinti senstančias ląsteles, gali pailginti sveikatos trukmę ir gyvenimo trukmę."Senolitiniai" junginiai gali nužudyti senstančias ląsteles [75].oteflavonoidasKvercetinas yra veiksmingas prieš senstančias žmogaus endotelio ląsteles kartu su dasatinibu, kuris veiksmingiau pašalina senstančius MEF[46], mažina SASP faktorių raišką[47]. Be to, buvo įrodyta, kad kvercetinas ir dasatinibas pagerina sveikatos trukmę ir gyvenimo trukmę. senas peles[6] ir pagerinti su amžiumi susijusias ligas, tokias kaip širdies ir kraujagyslių ligos bei smilkininio apatinio žandikaulio sąnario degeneracija [76]. Be to, atviro klinikinio tyrimo metu per tris savaites geriamasis kvercetinas ir dasatinibas pagerino 6-min. nuėjimo atstumą, ėjimo greitį ir gebėjimą atsistoti nuo kėdės bei sutrumpino kūno funkcionavimo bateriją praėjus penkioms dienoms po paskutinė dozė [5,77].

Ištirtų 10 polifenolių grupėje fisetinas buvo stiprus senolitinis kultivuotų senų pelių ir žmogaus fibroblastų poveikis, o liuteolinas turėjo silpną poveikį senstančių ląstelių valymui. Fisetinas padidino vidutinę ir maksimalią pagyvenusių pelių gyvenimo trukmę [9]. Pažymėtina, kad gydymas fisetinu žymiai sumažino mirtingumą, ląstelių senėjimą ir uždegiminius žymenis bei padidino antivirusinių antikūnų kiekį, kai SARS-CoV{4}}susijęs pelių koronavirusas buvo veikiamas senų pelių patogenų [78]. Kadangi fisetinas gerai veikia uždegiminius veiksnius, jis buvo naudojamas klinikiniuose tyrimuose siekiant palengvinti COVID-19 disfunkciją ir pernelyg didelį uždegiminį atsaką vyresnio amžiaus žmonėms (NCT0453729). Burton ir kt. parodė, kad liuteolinas reikšmingai sumažino mikroglijų, nudažytų IL-1 ir IL-6, dalį LPS gydytose suaugusiose pelėse [10]. 3.2.Senomorfiniai flavonoidai

Senomorfai reiškia junginius ir maisto papildus, kurie gali suvaržyti su senėjimu susijusius fenotipus, aiškiai slopindami SASP arba priešuždegiminį sekreciją. Naujausi tyrimų rezultatai taip pat rodo, kad flavonoidai apigeninas, kempferolis ir 4,4'dimetoksichalkonas taip pat turi tokį "ksenomorfinį" poveikį (1 lentelė). Apigeninas priklauso flavoninių flavonoidų poklasiui, o automobilis lėtina senėjimo procesą, aktyvuodamas Nrf2 kelią [79]. Apigeninas iš dalies slopina SASP, slopindamas IL-1a signalizaciją žmogaus fibroblastų ląstelių linijose per IRAK1 ir IRAK4, p38-MAPK ir NF-kB[49]. Kaempferolis yra flavonolis ir jis reikšmingai slopino IL-6, IL-8 ir IL-1b ekspresiją, bet neturėjo didelės įtakos pačiam senėjimui bleomicino sukeltose senstančiose BJ ląstelėse. Ląstelių mechanizmo tyrimas parodė, kad kaempferolis senstančiose BJ ląstelėse gali būti bent iš dalies tarpininkaujantis trukdant IRAK1/IkBa/NF-kB p65 signalizacijai [50,80].

3.3. Kitas flavonoidų antisenescencinis aktyvumas

Be to, įrodyta, kad vis daugiau flavonoidų lėtina senėjimo procesą. Kaip parodyta 1 lentelėje, šie junginiai apima įvairius flavonoidų pogrupius. Flavonoidas 4,4'-dimetoksichalkonas (DMC) yra gaunamas iš Angelica keiskei Koizumi – augalo, turinčio ilgaamžiškumą ir sveikatą stiprinantį poveikį tradicinėje kinų medicinoje. DMC pailgina mielių, kirminų ir musių gyvenimo trukmę ir sulėtina žmogaus ląstelių kultūrų senėjimą per GATA transkripcijos faktorius, kad sukeltų autofagiją [51].

Naringeninas ir nobiletinas plačiai aptinkami Rutaceae šeimos Citrus L. augalų vaisiuose. Abu jie turi antioksidacinį poveikį ir gali sumažinti ROS senstančiose ląstelėse. Be to, naringeninas turi didelį poveikį mažinant širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimo žymenis, kuriuos sukelia senėjimas [52]. Gyvenimo trukmės analizės eksperimentas Drosofiloje parodė, kad gydymas 400 µm/l naringenino gali pailginti gyvenimo trukmę iki 22,62 proc. [53] Tačiau nobiletino vaidmuo daugiausia susijęs su nenormalios energijos apykaitos reguliavimu. Nobiletinas nukreiptas į su retinoidų rūgšties receptoriais susijusius našlaičių receptorius (ROR), kad pertvarkytų cirkadinį ir metabolinį genų ekspresiją, sustiprintų cirkadinį ritmą ir užkirstų kelią metaboliniam sindromui [66]. Be to, buvo pranešta, kad nobiletin-ROR optimizuoja skeleto raumenų mitochondrijų kvėpavimą ir skatina sveiką riebios dietos pelių senėjimą [67].

Genisteinas yra izoflavonas, gaunamas iš sojos produktų. Genisteinas sukelia autofagiją, kad sumažintų ląstelių senėjimą kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse [55]. Genisteinas sumažino su amžiumi susijusį NF-kB aktyvumo padidėjimą ir nuo NF-KB priklausomą priešuždegiminių genų ekspresiją in vivo žiurkėms; taigi, jis gali būti naudojamas kaip priešuždegiminis junginys [56]. Taip pat buvo pranešta apie epikatechino antisenescencinį poveikį. Epikatechinas sukelia endotelio ląstelių senėjimo pasikeitimą ir pagerina kraujagyslių funkciją žiurkėms [63]. Pastebėta, kad papildai epikatechinu pagerina pagyvenusių pelių ir su amžiumi susijusių fenotipų, tokių kaip skeleto raumenų degeneracija [64] ir smegenų disfunkcija [65], išgyvenamumą.

Miricetinas ir dihidromiricetinas gaminami keliuose augaluose, ypač kai kuriuose dažniausiai vartojamuose vaisiuose ir daržovėse (braškėse, vynuogėse). Jie buvo patvirtinti kaip maisto papildai Europoje ir JAV. Išgyvenimo eksperimentai rodo, kad abu junginiai prailgina gyvenimo trukmę [58,60]. Įdomu tai, kad miricetinas ir dihidromiricetinas turi anti-AD poveikį [81].

Rutinas, natūralus flavonoidų glikozidų junginys, atskleidė didelį senėjimą stabdantį poveikį. Rutinas gali sukelti autofagiją, kad pailgintų Drosophila, gydomos HDF, gyvenimo trukmę[68], taip pat gali veiksmingai pagerinti su senėjimu susijusią medžiagų apykaitos disfunkciją, reguliuodamas IIS signalizacijos kelią [69]. Be to, rutino vartojimas sumažina ROS ir priešuždegiminių citokinų (TNF- ir IL-1) ekspresiją neuronų ląstelėse, o tai gali užkirsti kelią AD vystymuisi ir apsaugoti senstančias smegenis arba sulėtinti neurodegeneracinį procesą[70].

Hesperidinas yra flavanono glikozidas, gautas iš citrusinių vaisių, kuris, kaip nustatyta, turi įvairių farmakologinių savybių, įskaitant antioksidacines, cholesterolio kiekį mažinančias ir priešuždegimines. Vietinis hesperidino vartojimas gali pagerinti senstančio epidermio funkcinius sutrikimus, įskaitant nenormalią epidermio pralaidumo barjero funkciją, epidermio diferenciaciją, lipidų gamybą ir raginio sluoksnio rūgštėjimą [82]. Hesperidinas padidino Nrf2 reguliavimą ir sumažino ROS, žymiai pailgindamas mielių replikacinę gyvavimo trukmę [71]. Gydymas hesperidinu taip pat veiksmingai apsaugojo senų žiurkių širdis, padidindamas Nrf2 baltymų kiekį ir padidindamas fermentinių antioksidantų aktyvumą [72]. Be to, kai kurie kiti citrusinių vaisių flavonoidai, tokie kaip naringinas, hesperetinas ir neohesperidinas, taip pat palaikė ROS šalinimą ir galimą anti-senėjimą mielėse [83].

Teaflavinai gaunami gaminant juodąją arbatą endogeninei polifenoloksidazei ir peroksidazei paverčiant katechinus [84]. Tyrimai parodė, kad teaflavinas gali sulėtinti pernelyg didelį žarnyno kamieninių ląstelių dauginimąsi, užkirsti kelią žarnyno disbiozei ir slopinti Imd signalizacijos kelio aktyvavimą, taip pailgindamas Drosophila gyvenimo trukmę. Tuo pačiu metu teaflavinas veiksmingai apsaugo nuo DSS sukelto kolito pelėms [73]. Be to, teaflavinas gali apsaugoti nuo oksidacinio streso sukelto ląstelių senėjimo, aktyvuodamas Nrf2 pelės osteoartrito modelyje [85]. Be to, vidutinio amžiaus pelių gydymas teaflavino 3-galatu sumažino pagumburio nervinių kamieninių ląstelių senėjimą ir pagerino su senėjimu susijusią patologiją [74].

Trumpai tariant, senėjimą stabdančių flavonoidų tipai ir veikimo būdai yra įvairūs. To paties poklasio molekulės taip pat turi senėjimą stabdančių taikinių, o tai rodo, kad norint atskleisti atitinkamus jų reguliavimo mechanizmus, reikia atlikti išsamesnius tyrimus.

4. Flavonoidų nauda mažinant senėjimo žalą

Dėl didelės žalos poveikio ląstelių ir sisteminiam senėjimui, žalos pašalinimas arba taisymas padės atkurti pusiausvyrą žalos atstatymo būsenai ir taip sulėtins senėjimo greitį. Daugelis išvadų rodo, kad flavonoidai atlieka esminį vaidmenį mažinant žalą ir atkuriant audinių homeostazę, kaip parodyta 3 paveiksle.

Flavonoidai gali sumažinti ląstelių žalą, kurią sukelia įvairūs pažeidimai. Kvercetinas apsaugo raudonuosius kraujo kūnelius nuo oksidacinio streso ir genotoksiškumo in vitro [86]. Kvercetinas taip pat gali apsaugoti ląsteles nuo netinkamai susilanksčiusių baltymų streso endoplazminiame tinkle. RAR [88]. Kaempferolis [89] ir apigeninas [90] gali pakeisti baltymą, susijusį su vidine ribosomų patekimo vieta (IRES), kad apribotų virusinę infekciją ir slopintų viruso IRES sukeltą transliacijos veiklą. Tokiu būdu flavonoidai gali sumažinti ląstelių žalą iš šaltinio. Daugelis flavonoidų gali įvairiais būdais paveikti DNR pažeidimus. Flavonoidai liuteolinas, naringeninas ir rutinas veiksmingai slopina UVB sukeltą DNR pažeidimą in vitro [91] ir in vivo [92]. Pranešama, kad kvercetinas veiksmingai panaikina 1,2-dimetilhidrazino sukeltą oksidacinį stresą ir DNR pažeidimus, nukreipdamas į NRF2/Keapl signalizacijos kelią žiurkėms [93]. Neseniai buvo pranešta, kad nanokapsulės, kurių sudėtyje yra dihidromiricetino, turi 50 procentų apsaugos nuo saulės faktorių (SPF-DNR) nuo DNR pažeidimo, kurį sukelia UVB.

spinduliuotė ir 99,9 procentų apsauga nuo DNR pažeidimo indukcijos [94]. Taip pat buvo nustatyta, kad epikatechinas apsaugo nuo N-nitrozodibutilamino (NDBA) ir N-nitrozopiperidino (NPIP) sukeltų DNR pažeidimų žmogaus hepatokarcinomos ląstelėse [95]. Epikatechinas miricetinas aktyvuoja nehomologinį galą sujungiantį DNR dvigubos grandinės pertraukos taisymą žmogaus plonosios žarnos ląstelėse [96]. Todėl flavonoidai gali sumažinti DNR pažeidimus ir sustiprinti ląstelių DNR taisymo gebėjimus, taip sumažinant nepataisytų pažeidimų kaupimąsi.

Manoma, kad oksidacinis pažeidimas atlieka pagrindinį vaidmenį patologiniuose procesuose, susijusiuose su senėjimu ir su amžiumi susijusiomis ligomis, o pagrindiniai jos biocheminiai mechanizmai buvo išsamiai išaiškinti [2,97]. Antioksidacinis pajėgumas yra svarbi flavonoidų veikla. APRE-19 ląstelėse kieta apigenino dispersija padidina antioksidantų fermentų ekspresiją ir padidina autofagijos reguliavimą per Nrf2 kelią, taip slopindamatinklainės oksidacinis pažeidimas [98]. Žiurkių natūralaus senėjimo modelyje fisetinas žymiai sumažina prooksidantų kiekį ir padidina antioksidantų kiekį, kad būtų galima kovoti su senėjimo sukeltu oksidaciniu stresu [99]. Dihidromiricetinas gali sumažinti žmogaus bambos venų endotelio ląstelių oksidacinį pažeidimą, kurį sukelia natrio nitroprussidas, aktyvuodamas PI3K/Akt/FoxO3a signalizacijos kelią [100]. Nobiletinas susilpnina palmitato sukeltą ROS ir mitochondrijų disfunkciją auginamose alfa pelių kepenų 12 ląstelėse [101]. Be to, buvo pastebėta, kad naringeninas [102], liuteolinas [103], genisteinas [104], kaempferolis [10.5] ir kvercetinas [106] įvairiais būdais slopina oksidacinį pažeidimą. Todėl flavonoidai gali pašalinti oksidacinius pažeidimus senstančiose ląstelėse ir padėti ląstelėms įveikti senėjimą ir su senėjimu susijusias ligas.

Flavonoidai taip pat dalyvauja baltymų pažeidimo mažinimo ir pašalinimo procese. Epikatechinas padidina eukariotų transliacijos pailgėjimo faktoriaus 1A (eEF1A) reguliavimą per 67 kDa laminino receptorių [107]. Preadipocitų gydymas fisetinu sumažino 70 kDa ribosomų baltymo S6 kinazės1 (S6K1) fosforilinimą. Nobiletinas reikšmingai blokavo Akt/mTOR signalizacijos aktyvavimą ir reikšmingai slopino S6K1 fosforilinimą ir eukariotų transliacijos iniciacijos faktorių 4E surišantį baltymą 1 (4EBP1)[108]. Fosforuotas S6K nukreiptas į elF4B ir ribosominį baltymą S6 (RPS6). Tuo pačiu metu eIF4E-eIF4G sąveikos sąsajoje 4EBP prisijungia prie eukariotų iniciacijos faktoriaus 4E (eIF4E), kad jis nesudarytų vertimo inicijavimo komplekso [109], taip paveikdamas vertimo tikslumą.

Kvercetinas gali konkrečiai nutildyti HSP70 ekspresijos lygį. Ankstesni tyrimai parodė, kad HSP90 inhibitoriai turi senolitinį aktyvumą [10]. Liuteolinas gali palengvinti psoriazės patologinius pokyčius ir simptomus, pakeisdamas IFN-y ir HSP90 ekspresijos ir egzosominės sekrecijos poveikį, reguliuodamas imuninių ląstelių proporciją ir slopindamas psoriazę. Miricetinas trukdo prisijungti prie HSP90 ir TGF receptorių Ⅱ, taip užkertant kelią fibroblastų aktyvacijai. Tai rodo, kad flavonoidai taip pat gali reguliuoti chaperono molekulių aktyvumą. Proteasomų aktyvumas ir autofagija yra svarbios baltymų kokybės kontrolės dalys ir prasmingas būdas pašalinti pažeistus baltymus. Pranešama, kad miricetinas pašalina neurodegeneracinę baltymų agregaciją, padidindamas proteasomų skilimo mechanizmą [111]. Kvercetinas ir rutinas yra teigiami Nrf2 transkripcijos faktoriaus reguliatoriai, kurie sustiprina proteasomų katalizinių subvienetų ekspresiją neuronuose[112]. Fisetinas skatina nervinių ląstelių išlikimą, padidindamas proteasomos aktyvumą, kai pašalinami trofiniai veiksniai [113]. Susijusios ataskaitos rodo, kad visi 2 lentelėje išvardyti flavonoidai dalyvauja reguliuojant autofagijos lygius[114-121]. Apibendrinant galima pasakyti, kad flavonoidai gali įvairiais būdais sustiprinti baltymų kokybės kontrolę ir taip sumažinti baltymų žalą.

Lipofuscino pašalinimas iš ląstelių sumažina lipidų pažeidimą, kurį dažnai lydi pagerėjusi su senėjimu susijusi patologija. Anti-senėjimo tyrimai su flavonoidais parodė, kad jie taip pat gali sumažinti lipofusciną ląstelėse. Keletas tyrimų parodė, kad kaempferolis, miricetinas, naringinas ir kvercetinas gali žymiai sumažinti lipofuscino kaupimąsi C. elegans – senėjimo žymenyje [58,122,123]. Tačiau rutinas ir fisetinas, kurie taip pat prailgina nematodų gyvenimo trukmę, negali atitolinti lipofuscino kaupimosi ląstelėse [122,123]. Kvercetinas taip pat gali slopinti su lipofuscinu susijusios autofluorescencijos vystymąsi senstančiose ląstelėse[124]. Be to, lipofuscino kaupimasis yra glaudžiai susijęs su mitochondrijų funkcija ir lipidų metabolizmu [30]. Flavonoidai reguliuoja mitochondrijų funkciją; pavyzdžiui, liuteolinas padidina mitochondrijų kvėpavimą pirminiuose neuronuose [125]. Flavonoidai gali sumažinti lipofusciną ląstelėse ir paveikti susijusius lipofuscino gamybos procesus.

Kartu flavonoidai veiksmingai sumažina DNR, baltymų ir lipidų makromolekulių pažeidimus, sumažindami žalos įžeidimus. Tuo pačiu metu jie gali pagerinti gebėjimą atitaisyti ar pašalinti žalą, taip žymiai sumažinant ląstelėse besikaupiančių nepataisytų pažeidimų greitį. Kadangi nepataisoma žala atlieka svarbų vaidmenį skatinant ląstelių senėjimą, ląstelėms ar audiniams gali būti naudingas flavonoidų poveikis, apsaugantis nuo žalos.

5. Klinikinis flavonoidų pritaikymas senėjimui

Kaip minėta pirmiau, ikiklinikiniai rezultatai parodė, kad flavonoidai turi teigiamą poveikį susilpninant ląstelių senėjimą. Šis naudingas flavonoidų poveikis gali būti taikomas žmonėms ir šiuo metu yra bandomas klinikiniuose tyrimuose (2 lentelė). Senolitinis kvercetinas, dasatinibas ir fisetinas buvo naudojami klinikiniam osteoporozės, diabetinės inkstų ligos, Alzheimerio ligos ir kitų su senėjimu susijusių ligų gydymui. Verta paminėti, kad fisetinas buvo įtrauktas į keletą klinikinių tyrimų, skirtų COVID sergančių vyresnio amžiaus žmonių sveikatai gerinti-19. Be to, atlikti du klinikiniai fisetino veiksmingumo mažinant silpnumo ir uždegimo žymenis, atsparumą insulinui, ir kaulų rezorbcija vyresnio amžiaus žmonėms taip pat yra įdarbinami. Kiti su flavonoidais ir senėjimu susiję klinikiniai tyrimai atliekami retai, ir tik genisteinas baigė klinikinius Alzheimerio ligos ir metabolinio sindromo tyrimus. Rutinas ir vitaminas C taip pat buvo įtraukti į klinikinius 2 tipo cukrinio diabeto tyrimus.

Apibendrinant galima teigti, kad nors senoterapija, susidedanti iš flavonoidų, buvo įtraukta į klinikinius senėjimo būsenų ir su senėjimu susijusių ligų tyrimus, dar nėra aiškių eksperimentinių rezultatų. Būsimuose klinikiniuose tyrimuose taip pat reikia atsižvelgti į ilgalaikio flavonoidų, kaip vaistų nuo senėjimo, naudojimo saugumą ir galimą šalutinį poveikį.

6. Baigiamosios pastabos

Flavonoidai gali būti naudojami kaip senolitiniai vaistai, siekiant pašalinti senstančias ląsteles audiniuose, pagerinti su senėjimu susijusius fiziologinius fenotipus ir veikti kaip "ksenomorfiniai", slopinantys uždegimą ir imuninį senėjimą, kurį sukelia SASP. Pastaraisiais metais daugelis flavonoidų taip pat atsirado kaip senėjimą stabdančios medžiagos. Pavyzdžiui, nobiletinas gali turėti senėjimą stabdantį poveikį, nes slopina ROR baltymą, reguliuojantį cirkadinio ritmo ciklą. Tuo pačiu metu daugelis tyrimų parodė, kad flavonoidai gali pašalinti makromolekulių žalą ląstelėse, pagerinti DNR atkūrimo gebėjimą ir pagerinti baltymų kokybės kontrolės lygį, taip sumažinant ląstelių senėjimą ir pagerinant sisteminį senėjimą. Dėl pagrindinio makromolekulinės žalos vaidmens senstant, gydymas flavonoidais bus veiksminga kovos su senėjimu strategija. Be to, flavonoidai kvercetinas ir fisetinas buvo įtraukti į įvairius su senėjimu susijusių būsenų klinikinius tyrimus. Šie ikiklinikiniai ir klinikiniai flavonoidų, skirtų senėjimui atidėti, tyrimai yra svarbus duomenų pagrindas flavonoidų taikymui gydant senėjimą ir su senėjimu susijusias ligas.

Nors daugelis tyrimų atskleidė teigiamą senėjimą stabdantį flavonoidų poveikį, reikėtų atkreipti dėmesį į tai, kad šiuo metu naudojami flavonoidai turi neaiškų toksiškumą ir šalutinį ilgalaikio nuolatinio vartojimo poveikį, mažą tirpumą, greitą medžiagų apykaitą ir prastą maisto pasisavinimą. flavonoidų virškinimo trakte, kurie trukdo jų farmakologiniam potencialui. Laimei, nanodalelių pagrindu pagamintų flavonoidų formulių naudojimas gali žymiai pagerinti flavonoidų farmakologiją[126]. Turime pagrindo manyti, kad atliekant daugiau tyrimų atradimų, natūralūs produktų flavonoidai neišvengiamai dar galingiau praturtins mūsų senėjimą stabdančių priemonių biblioteką ir suteiks alternatyvių klinikinių vaistų nuo senėjimo kūrimo ir taikymo galimybių.

Šis straipsnis yra ištrauktas iš Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms