Gliukozės ir ne gliukozės sukelta mitochondrijų disfunkcija sergant diabetine inkstų liga

Santrauka:Mitochondrijų disfunkcijavaidina svarbų vaidmenį patogenezėje ir progresavimediabetinė inkstų liga(DKD). Šioje apžvalgoje aptarsime pastebėtą mitochondrijų disfunkcijąikiklinikiniai DKD modeliaitaip pat klinikinėje DKD, daugiausia dėmesio skiriantoksidacinis fosforilinimas(OXPHOS), mitochondrijųreaktyviosios deguonies rūšys(mtROS), biogenezė, dalijimasis ir sintezė, mitofagija ir šlapimo mitochondrijų biomarkeriai. Bus aptariami ir gliukozės, ir ne gliukozės sukelta mitochondrijų disfunkcija. Kalbant apie gliukozės sukeltą mitochondrijų disfunkciją, įvyksta energetinis perėjimas nuo OXPHOS prie aerobinės glikolizės, vadinamos Warburgo efektu, ir dėl to atsirandantys toksiški tarpiniai gliukozės metabolizmo produktai prisideda prieDKD sukeltas sužalojimas. Kalbant apie ne gliukozės sukeltą mitochondrijų disfunkciją, apžvelgsime lipotoksiškumo, hipoksijos ir vazoaktyvių takų, įskaitant endotelino -1 (Edn1)/Edn1 receptorių A tipo signalizacijos kelius, vaidmenį. Nors santykinis kiekvieno iš šių būdų indėlis į DKD išlieka neaiškus, šios apžvalgos tikslas yra pabrėžtimitochondrijų disfunkcijaDKD ir aptarti, kaip mitochondrijų disfunkcijos žymenys galėtų padėti mums stratifikuotispacientų, kuriems gresia DKD. 

Raktiniai žodžiai: diabetinė inkstų liga; mitochondrijų disfunkcija;mitochondrijų reaktyviosios deguonies rūšys; Warburg efektas

SPAUSKITE ČIA, KAD GAUTI NATŪRALĮ ORGANIŠKŲ CISTANČIŲ EKSTRAKTĄ, SU 25% ECHINAKOZIDU IR 9% AKTEOZIDU, TURINČIŲ INKSTU FUNKCIJĄ

1. Įvadas

Didėja sergančiųjų cukriniu diabetu skaičius, odiabetinė inkstų liga(DKD) yra svarbi priežastisdiabetinis mikrovaskuliniskomplikacijų, kurios yra nepriklausomas mirštamumo ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnys [1].

Inkstai yra vienas iš labiausiai energijos reikalaujančių organų ir, po širdies, turi antrą pagal dydį baltymų, dalyvaujančių mitochondrijų funkcijoje ir deguonies suvartojime, ekspresiją [2,3]. Inkstams energijos reikia daugiausia tirpių medžiagų reabsorbcijai, be kitų užduočių, įskaitant atliekų šalinimą, elektrolitų ir skysčių balanso palaikymą bei rūgščių ir šarmų homeostazę [4]. Na+/K+ -ATPazės sukuriamas jonų gradientas per plazmos membraną yra būtinas tirpios medžiagos reabsorbcijai. Todėl manoma, kad mitochondrijų disfunkcija atlieka pagrindinį vaidmenį inkstų ligų, įskaitant DKD, patogenezėje ir progresavime [5–7].

Kadangi kiekvienas nefrono komponentas turi skirtingą vaidmenį ir skirtingus energijos poreikius, mitochondrijų disfunkcijos priežastys ir fenotipai gali skirtis priklausomai nuo inkstų ląstelių tipų. Šioje apžvalgoje aptarsime su gliukoze susijusius ir nesusijusius mitochondrijų disfunkcijos būdus, prisidedančius prie DKD, atsižvelgiant į kategorijas ir priežastis.

2. Mitochondrijų disfunkcija sergant DKD

Dėl kritinio mitochondrijų, kaip ląstelių galios, vaidmens, mitochondrijų disfunkcija tradiciškai buvo vadinama adenozino trifosfato (ATP) gamybos pasikeitimu oksidacinio fosforilinimo (OXPHOS) būdu. Tačiau išsiplėtus mūsų supratimui apie įvairius mitochondrijų vaidmenis, mitochondrijų disfunkcija dabar apima bet kokį nenormalų biologinį procesą mitochondrijose [7]. Šiame skyriuje aptarsime skirtingas mitochondrijų disfunkcijos kategorijas, atsirandančias sergant DKD, ir aptarsime galimą jų priežastinį vaidmenį (1 pav.).

1 pav. Mitochondrijų disfunkcija sergant DKD. Ar mitochondrijų ROS lygis yra padidėjęs ar sumažėjęs, yra prieštaringa ir gali skirtis priklausomai nuo DKD stadijos. OXPHOS, mitofagija ir biogenezė paprastai sumažėja. Padidėjęs dalijimasis ir sumažėjęs susiliejimas sukelia mitochondrijų suskaidymą. OXPHOS: oksidacinis fosforilinimas, ROS: reaktyviosios deguonies rūšys, f: padidėjęs.: sumažėjo.

2.1. Mitochondrijų oksidacinis fosforilinimas (OXPHOS)

Kaip ląstelių jėgainės, pagrindinis mitochondrijų vaidmuo yra adenozino trifosfato (ATP) gamyba. Metabolitai iš gliukozės, lipidų ir aminorūgščių yra pernešami į mitochondrijų matricą ir yra trikarboksirūgšties (ICA) ciklo substratai. NADH ir FADH2 generuojami kartu su reakcijos tiekimo elektronais į elektronų transportavimo grandinės (ETC) I ir Il kompleksus. . Pernešant elektronus, H+ jonai pumpuojami į tarpmembraninę erdvę. Kompleksas V arba ATP sintezė naudoja šį protonų gradientą ATP generavimui (2 pav.). OXPHOS aktyvumo ir tinkamumo rodikliai apima deguonies suvartojimo greitį (OCR), ATP gamybą, membranos potencialą ir kiekvieno komplekso (aktyvumo, susidarymo) įvertinimą. Paprastai buvo pastebėta, kad ankstyvoje DKD inkstų žievėje OCR padidėja, o DKD progresuojant sumažėja, o glomeruluose ir podocituose OCR sumažėja tiek ankstyvoje, tiek vėlyvoje ligos fazėje [5]. Nors buvo įrodyta, kad yra tam tikrų neatitikimų tarp tyrimų rezultatų ir kompleksinio aktyvumo, sumažėjo bent jau vėlyvoje DKD stadijoje (8, 9). Sumažėjusio OXPHOS aktyvavimo indėlį į DKD galima daryti iš stebėjimo, kad kai kurios OXPHOS genetinės mutacijos , pvz., vieno nukleotido polimorfizmai (SNP) kofermente 05 (CO05) ir citochromo oksidazėje (COX6A1), yra susieti su DKD žmonėms (101. CO05 koduoja metiltransferazę, esančią mitochondrijų matricoje, o COX6A1 koduoja subchromiją, kuri yra subchromija). ETC dalis.

2 pav. Elektronų transportavimo grandinė (ETC) mitochondrijų vidinėje membranoje. NADH ir FADH2 iš TCA ciklo dovanoja elektronus I ir II kompleksams. Kai elektronai yra transportuojami per ETC, susidaro protonų gradientas, kurį kompleksas V arba ATP sintezė susieja su ATP sinteze. Elektronų nutekėjimas iš ETC sukelia ROS gamybą. ADP, adenozino difosfatas; ATP, adenozino trifosfatas; Cyt C, citochromo kompleksas; ROS, reaktyviosios deguonies rūšys; UQ, ubichinonas; TCA ciklas, trikarboksirūgšties ciklas.

2.2. Mitochondrijų reaktyviosios deguonies rūšys (mtROS)

Nuo tada, kai 2000 m. Brownlee ir kolegos pasiūlė, kad hiperglikemijos sukeltos mitochondrijų reaktyviosios deguonies rūšys (mtROS) yra diabetinių mikrovaskulinių komplikacijų vienijantis mechanizmas, ši paradigma buvo paplitusi [11, 12]. Pastaruoju metu ROS šaltinis sergant DKD ir patogeninis ROS vaidmuo tapo prieštaringi [13, 14]. Nors gali būti sutariama, kad ROS sukelta žala padidėja sergant DKD, yra prieštaringų tyrimų dėl mtROS gamybos pokyčių, kurie gali būti siejami su skirtingais metodais, naudojamais mtROS aptikti, arba skirtingais DKD modeliais ar laiko taškais. Tiek gyvuose, tiek fiksuotuose db/db pelių inkstuose padidėjęs mitochondrijų ROS buvo pastebėtas naudojant mitochondrijų matricoje lokalizuotą redukcijos-oksidacijai jautrų žalio fluorescencinio baltymo zondą [15]. Priešingai, streptozotocinu (STZ) sušvirkštoms C57BL/6J pelėms ir Ins2- Akita pelėms (DBA/B6 F1 pelėms), sistemiškai skiriant dihidroetidžio (DHE) gyvuose ir fiksuotuose inkstuose buvo pastebėtas sumažėjęs mitochondrijų superoksido kiekis. [16]. Pastarasis tyrimas neužkerta kelio ROS gamybai kituose ląstelių skyriuose, įskaitant endoplazminį tinklą (ER) arba fermentų sistemas, tokias kaip nikotinamido adenino dinukleotido fosfato oksidazė (Nox). Pažymėtina, kad mitochondrijų biogenezės ir OX PHOS aktyvumo atkūrimas adenozino monofosfato aktyvuotos baltymų kinazės (AMPK) aktyvinimu padidino mtROS ir pagerino DKD fenotipą, o tai prieštarauja mtROS vaidmeniui skatinant DKD.

ROS nevaidina išskirtinai žalingo vaidmens ląstelių biologijoje. Mitochondrijų hormezė yra koncepcija, kad šiek tiek padidintas mitochondrijų superoksidas pradžioje gali sumažinti jautrumą sunkesniam ląstelių stresui [13]. ROS taip pat atlieka esminį vaidmenį tam tikruose ląstelių signalizacijos keliuose, todėl reikia toliau išsiaiškinti sudėtingas ROS savybes.

2.3. Biogenezė

Ląstelės susidoroja su didėjančiu energijos poreikiu didindamos mitochondrijų biogenezę, kai funkcinės mitochondrijos susidaro dubliuojant mitochondrijų DNR (mtDNR) ir vėlesnį dvejetainį dalijimąsi. Peroksisomų proliferatoriaus suaktyvintas receptorių koaktyvatorius 1 (PGC1) vaidina pagrindinį vaidmenį mitochondrijų biogenezėje [17]. PGC1 yra mitochondrijų medžiagų apykaitos takų, tokių kaip oksidacinis fosforilinimas (OXPHOS), TCA ciklas ir riebalų rūgščių metabolizmas, transkripcijos reguliatorius. PGC1 peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoti receptoriai (PPAR) ir su estrogenais susiję receptoriai (ERR) taip pat gali būti PGC1 koaktyvatorius. PGC1 dimerizuojasi su transkripcijos koaktyvatoriais, kad reguliuotų pasroviui skirtą genų transkripciją, ir šie partneriai apima ciklinius AMP reaguojančius elementus surišančius baltymus (CREB), branduolinius kvėpavimo faktorius 1 ir 2 (NRF1 ir NRF2) bei aktyvuotus PPAR ir ERR [4]. Maistinių medžiagų jutimo keliai, tokie kaip rapamicino (mTOR), AMPK, sirtuino, ciklinio AMP (cAMP) ir ciklinio guanozino monofosfato (cGMP) mechaninis taikinys, tiesiogiai arba netiesiogiai reguliuoja PGC1.

Nors sergant DKD yra tam tikrų tyrimų neatitikimų, galbūt dėl ​​​​skirtingų ligos stadijų analizės, manoma, kad PGC1 aktyvumas yra padidėjęs ankstyvoje diabeto stadijoje, kaip parodyta 8-savaitės senumo db/db pelėms, po to sumažėjęs aktyvumas vėlesniuose etapuose, kaip parodyta pacientams prieš transplantaciją ir pelėms praėjus 24 savaitėms po diabeto sukėlimo STZ injekcija [8, 16, 18, 19]. Taurino reguliuojamas genas 1 (Tug1), ilgas nekoduojantis genas, buvo aprašytas kaip PGC1 reguliatorius podocituose DKD [20]. Buvo įrodyta, kad Tug1 jungiasi prie elemento prieš Ppargc1a ir sąveikauja su PGC1, prisijungiančiu prie savo promotoriaus, vėliau sustiprindamas Ppargc1a promotoriaus aktyvumą.

2.4. Mitochondrijų dalijimasis ir sintezė

Mitochondrijos yra dinamiškos organelės, kuriose vyksta griežtai kontroliuojami dalijimosi ir sintezės procesai. Mitochondrijų dalijimąsi tarpininkauja dinaminą{0}}panašus baltymas (DRP1) ir jo receptoriai, tokie kaip 1 dalijimosi faktorius (FIS1), mitochondrijų dalijimosi faktorius (MFF) ir 49 ir ​​51 kDa (MID49 ir ​​MID51) mitochondrijų dinamikos baltymai. Mitochondrijų susiliejimą skatina ilgosios optinės atrofijos baltymo 1 (OPA1), kuris vaidina svarbų vaidmenį vidinėje mitochondrijų membranoje, ir mitofuzinų (MFN1 ir MFN2), kurie vaidina išorinės mitochondrijų membranos sintezės, izoformos [5, 6].

Nors ankstyvuoju DKD buvo pastebėtas mitochondrijų dalijimosi ir sintezės faktorių, tokių kaip ilgosios OPA1, MFN1, MFN2 ir MFF izoformos, padidėjimas, STZ sušvirkštoms žiurkėms mitochondrijos buvo nuosekliai suskaidytos ankstyvosiose ir vėlyvosiose stadijose [8]. Žmogaus inkstų biopsijos pacientams, sergantiems DKD, taip pat parodė suskaidytas mitochondrijas podocituose ir proksimalinėse kanalėlių ląstelėse [21, 22]. Atsižvelgiant į padidėjusį dalijimąsi ir sumažėjusį susiliejimą, Drp1 ir FIS1 ekspresija padidėjo, o pastarojo tyrimo metu buvo įrodyta, kad MFN2 ekspresija sumažėjo kanalėliuose.

2.5. Mitofagija

Autofagija yra kelias, kuris skaido ir perdirba pažeistas organeles ir makromolekules, o selektyvinė mitochondrijų autofagija vadinama mitofagija. Mitofagija atlieka svarbų vaidmenį palaikant mitochondrijų kokybę pašalinant pažeistas mitochondrijas. Mitofagiją gali sukelti fosfatazės ir tenzino homologo sukeltas spėjamas kinazės 1 (PINK1) / parkino tarpininkaujantis kelias ir kiti išorinės mitochondrijų membranos baltymai, tokie kaip BCL2/adenovirusas E1B 19 kDa baltymus sąveikaujantis baltymas 3 (BNIP3) ir NIP{10 }}kaip baltymas X (NIX) arba mitofagijos receptoriaus FUN14 domeną turintis baltymas 1 (FUNDC1).

PINK1 ir Parkino sąlygoti keliai buvo ištirti plačiau nei kiti [23]. PINK1 turi Ser/Thr kinazės domeną ir yra įterptas tiek į vidinę, tiek į išorinę mitochondrijų membranas. Sveikose mitochondrijose PINK1 yra suskaidomas dviejuose taškuose mitochondrijų proteazių, todėl jis atsiskiria nuo mitochondrijų membranos ir skaidomas ubikvitino-proteasomų sistemoje. Depoliarizuotose mitochondrijose PINK1 išvengia skilimo ir stabiliai gyvena išorinėje membranoje. Vėliau PINK1 homodimerizuojasi ir autofosforiluojasi, kad įdarbintų E3 ubikvitino ligazę parkiną ir ubikvitiną, nukreipdamas mitochondrijas į mitofagijos kelią. Nuo ubikvitino nepriklausomo kelio išorinės mitochondrijų membranos baltymai, tokie kaip BNIP3, NIX arba FUNDC1, įdarbina su mikrotubuliais susijusį baltymą 1A/1B lengvąją grandinę 3 (LC3) ir sukelia mitofagiją, veikiant tam tikriems dirgikliams, įskaitant hipoksiją [24, 25]. Kardiolipinas, esantis vidinėje mitochondrijų membranoje normaliomis sąlygomis, yra pašalinamas tam tikrų dirgiklių ir aptinkamas LC3, palengvindamas mitochondrijų įsisavinimą autofagosomomis [26]. P62 yra autofaginio krovinio žymeklis, o jo kaupimasis gali rodyti degradacijos stagnaciją per autofaginį srautą. Apskritai, bazinės mitofagijos podocitų lygis yra aukštas, o tai gali būti siejama su jų galutinai diferencijuotomis savybėmis. Priešingai, kanalėlių ląstelėse mitofagijos lygis pradžioje yra žemas, tačiau jis gali būti sukeltas dėl streso.

Mitofagija yra slopinama sergant DKD, o tai buvo įrodyta dėl žemo PINK1 / parkin ekspresijos lygio STZ sukeltų diabetinių pelių podocituose ir padidėjusiu p62 ekspresijos lygiu biopsijos kanalėlių ląstelėse, gautose iš pacientų, sergančių DKD [27–29]. Tioredoksinu sąveikaujantis baltymas (TXNIP) buvo susijęs su didelės gliukozės sukeltos kanalėlių autofagijos ir mitofagijos slopinimu [27]. Taip pat buvo įrodyta, kad didelis gliukozės kiekis slopina šakutės galvutės dėžutės klasės O1 (FoxO1) transkripcijos aktyvumą dėl jo fosforilinimo Akt (baltymų kinazė B), todėl PINK1 reguliavimas sumažėja [29]. Apsauginis mitochinono poveikis DKD iš dalies buvo siejamas su PINK1 ir parkino baltymo ekspresijos atkūrimu kanalėlių ląstelėse aktyvinant NRF2 [30].

2.6. Šlapimo mitochondrijų biomarkeris

Svarbu patikimai nustatyti DKD ankstyvoje ligos stadijoje, pirmiausia prieš pasireiškiant mikroalbuminurijai arba apskaičiuoto glomerulų filtracijos greičio (eGFR) sumažėjimui, kad būtų išvengta tolesnio progresavimo iki galutinės inkstų ligos stadijos. Kadangi manoma, kad mitochondrijų disfunkcija atsiranda prieš akivaizdžius histologinius DKD pokyčius, pastaruoju metu buvo aktyviai tiriami mitochondrijų disfunkcijos biomarkeriai. Nors šiuose tyrimuose buvo tiriami pacientai, kuriems nustatytas DKD, jie gali būti naudingi nustatant DKD paveiktų pacientų biomarkerius. Atlikus metabolitų šlapime tyrimą, nustatytas visuotinis mitochondrijų kvėpavimo slopinimas pacientams, sergantiems DKD, palyginti su kontroliniais pacientais be DKD [19]. Remiantis nuostata, kad mtDNR išsiskiria iš pažeistų kanalėlių ląstelių, tas pats tyrimas parodė padidėjusį mtDNR šlapime. Nors pradžioje šlapimo mtDNR turėjo nedidelę, bet reikšmingą atvirkštinę koreliaciją su intrarenaliniu mtDNR ir eGFR, buvo nustatyta teigiama koreliacija su intersticine fibroze. Šlapimo mtDNR ar biopsijos mėginių mtDNR reikšmingai nesusiję su eGFR sumažėjimu per 24 stebėjimo mėnesius [31]. Norint nustatyti, ar mitochondrijų biomarkerius galima naudoti kliniškai, būtina atlikti tolesnius tyrimus

„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel:+86 15292862950

Įsigykite daugiau specifikacijų:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop