Going Micro sergant leptospiroze, inkstų liga

Santrauka:Leptospirozė yra zoonozinė ir vandeniu plintanti liga visame pasaulyje. Tai yra apleistasinfekcinė ligasukeltasLeptospiraspp., taip pat nauja liga ir pasaulinė visuomenės sveikatos problema, susijusi su žmonių ir gyvūnų sergamumu ir mirtingumu. Leptospirozė iškyla kaip pagrindinė priežastisūminės karščiavimo ligos priežastiskartu suhepatorenų pažeidimasdaugelyje šalių, įskaitant Tailandą. Nors dauguma sergančių asmenų pasireiškia ūminės ligos simptomais, kuriuos visada sunku atskirti nuo kitų atogrąžų ligų, vis daugėja įrodymų apie subtilius pasireiškimus, sukeliančius neatpažįstamus lėtinius simptomus. Inkstai yra vienas iš įprastų leptospirų paveiktų organų. Nors ūminis inkstų pažeidimas intersticinio nefrito spektre yra gerai aprašytas sunkios leptospirozės požymis,lėtinė inkstų liganuo leptospirozės yra plačiai diskutuojama. Ankstyvas sunkios leptospirozės atpažinimas lemiasumažėjęs sergamumas ir mirtingumas. Taigi, šioje apžvalgoje pabrėžiamecharakteristikų spektrasįtrauktas įleptospirozė inkstų ligair serologinių irmolekuliniai metodai, taip pat sunkios leptospirozės gydymas.

Raktiniai žodžiai:ūminis inkstų pažeidimas;Imuninis atsakas; intersticinis nefritas; leptospirozė

KIEK TRUNKA, KAD CISTANCHE VEIKTI INKSTU LIGOS LIGOMS?

1. Įvadas

Leptospirozė yra zoonozinė liga atogrąžų ir subtropikų regionuose. Leptospirozės infekcija dažniausiai plinta epidemijos zonoje lietingų sezonų ir potvynių metu. Leptospirozė tebėra didžiulė pasaulinė visuomenės sveikatos problema, kurios paplitimas didėja dėl visuotinio atšilimo ir klimato kaitos. Pranešama, kad veikla lauke, pvz., plaukimas plaustais, baidarės, triatlonas ar maudynės natūraliuose vandens telkiniuose, yra leptospirozės infekcijos rizikos veiksniai [1,2], o profesinė rizika siejama su kai kuriomis profesijomis, įskaitant darbus ūkyje, veterinariją, kariniai, lauko darbai ir gyvenimas prie guminių medžių plantacijos [2,3]. Leptospirozės liga dažniausiai perduodama per tiesioginį sąlytį (ypač su nepažeista šeimininko odos barjeru) su užkrečiamomis išskyromis (šlapimu) iš užsikrėtusių ar nešiotojų gyvūnų, taip pat su aplinkos teršalais, tokiais kaip vanduo ir dirvožemis, kur patogeninės Leptospira. gali išgyventi kelias savaites [2]. Buvo pranešta, kad keli laukiniai gyvūnai yra rezervuarų šeimininkai, tačiau rudoji žiurkė (Rattus norvegicus) yra svarbiausias rezervuaras, apie kurį pranešta daugelyje pasaulio regionų [4]. Nepaisant neaiškios leptospirozės patogenezės, šeimininko imuninio atsako ir spirochetos (Leptospira padermės) sąveika pripažįstama kaip labai svarbi ligos pasireiškimui ūminėje ar lėtinėje fazėje.

Inkstai yra pagrindinis Leptospira taikinys tiek ūminėje, tiek lėtinėje infekcijos fazėje. Sunkios leptospirozės klinikinė eiga yra dvifazė [1–4]. Pirma, leptospirai prasiskverbia pro šeimininko gleivinės ir odos barjerus, sukeldami imuninę fazę, kuri sukelia didžiulę antikūnų gamybą ir šlapimo išsiskyrimą. Tada imuninės fazės metu leptospirai pašalinami iš sisteminių organų, bet ne iš inkstų [2]. Taigi leptospirų pasiskirstymas inkstuose ūminės fazės metu gali turėti įtakos inkstų funkcijos pablogėjimui lėtinės fazės metu. Ūminiam inkstų pažeidimui (AKI) po leptospirozės būdingas ūminis tubulointersticinis nefritas dėl imuninio atsako prieš mikrobų molekules arba kitus veiksnius (pvz., hiperbilirubinemiją arba rabdomiolizės sukeltą mioglobinurija), kartu su inkstų kanalėlių mikroinstrukcija. Poūmis ir lėtinis leptospirų atsiradimas proksimaliniuose inkstų kanalėliuose nešiotojo būsenoje gali išsivystyti į lėtinį tubulointersticinį nefritą (CTIN) ir fibrozę [5]. Vadinasi, manipuliuojant šeimininko imuniniu atsaku į patogeną, galima išvengti lėtinės inkstų ligos (CKD) ir daugelio organų pažeidimo dėl leptospirozės. Dėl šios priežasties diferencinei inkstų fibrozės ir neaiškių priežasčių ŠKL diagnozei, ypač pacientams, gyvenantiems epidemijos zonose, reikėtų apsvarstyti besimptomės leptospirozės inkstų ligą.

Inkstai yra pagrindinis Leptospira taikinys tiek ūminėje, tiek lėtinėje infekcijos fazėje. Sunkios leptospirozės klinikinė eiga yra dvifazė [1–4]. Pirma, leptospirai prasiskverbia pro šeimininko gleivinės ir odos barjerus, sukeldami imuninę fazę, kuri sukelia didžiulę antikūnų gamybą ir šlapimo išsiskyrimą. Tada imuninės fazės metu leptospirai pašalinami iš sisteminių organų, bet ne iš inkstų [2]. Taigi leptospirų pasiskirstymas inkstuose ūminės fazės metu gali turėti įtakos inkstų funkcijos pablogėjimui lėtinės fazės metu. Ūminiam inkstų pažeidimui (AKI) po leptospirozės būdingas ūminis tubulointersticinis nefritas dėl imuninio atsako prieš mikrobų molekules arba kitus veiksnius (pvz., hiperbilirubinemiją arba rabdomiolizės sukeltą mioglobinurija), kartu su inkstų kanalėlių mikroobstrukcija. Poūmis ir lėtinis leptospirų atsiradimas proksimaliniuose inkstų kanalėliuose nešiotojo būsenoje gali išsivystyti į lėtinį tubulointersticinį nefritą (CTIN) ir fibrozę [5]. Vadinasi, manipuliavimas šeimininko imuniniu atsaku į patogeną gali užkirsti kelią lėtinei inkstų ligai (CKD) ir daugelio organų pažeidimams dėl leptospirozės. Dėl šios priežasties diferencinei inkstų fibrozės ir neaiškių priežasčių ŠKL diagnozei, ypač pacientams, gyvenantiems epidemijos zonose, reikėtų apsvarstyti besimptomės leptospirozės inkstų ligą.

Leptospirozės diagnozė taip pat yra pagrindinis žingsnis siekiant geresnio rezultato. Nors dabar yra keletas greitų ir patobulintų leptospirozės diagnostinių testų [6], neigiami rezultatai neturėtų būti laikomi atmetančiais leptospirozę, ypač labai įtartinais atvejais. Empirinis gydymas turėtų būti pradėtas tuo pat metu, kai įtariama leptospirozės diagnozė, nes ankstyvas antimikrobinis gydymas gali užkirsti kelią pacientams progresuoti į sunkesnę ligos formą.

2. Epidemiologija

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% pasaulinės choleros naštos pagal 2010 pasaulinės ligų naštos (GBD) ataskaitas [10]. Atrodo, kad leptospirozė yra didžiausia su zoonozėmis susijusių sveikatos ligų našta [7]. Be to, augant potvyniams dėl visuotinio atšilimo tiek išsivysčiusiose, tiek besivystančiose šalyse, leptospirozė pasireiškia ne tik atogrąžų šalyse. Kitas problemos aspektas yra semantinė arba epistemologinė problema, nes daugiau nei 50% leptospiroze sergančių pacientų, kuriems yra inkstų pažeidimas arba be jo, yra besimptomiai arba jiems būdingi lengvi simptomai [11]. Taigi svarbu atsižvelgti į leptospirozės dažnį pacientams, sergantiems AKI infekcijomis arba pacientams, sergantiems neaiškios etiologijos CKD, nes leptospirozė gali prisidėti prie neatpažintos patogenezės. Leptospirozės komplikacijos gali apimti daugybinį organų pažeidimą 5–10% visų užsikrėtusių atvejų [12]. Be to, leptospirozė sukelia AKI, kurios dažnis svyruoja nuo 10 iki 88%, priklausomai nuo AKI apibrėžimo [13,14]. Inkstų ligas gerinančių visuotinių rezultatų (KDIGO) klinikinės praktikos gairėse dėl AKI 2012 m. AKI apibrėžiamas kaip kreatinino (SCr) pokytis serume, viršijantis 0,3 mg/dL per 48 valandas, arba SCr padidėjimas iki 1,5 karto, palyginti su pradine verte ankstesnėje riboje. vieną savaitę kartu su sumažėjusiu šlapimo išsiskyrimu (1 pav.). Teles ir kt. [14] retrospektyviniame tyrime, kuriame dalyvavo 205 leptospiroze sergantys AKI sergantys pacientai, 55,1 % pacientų, sergančių AKI, buvo priskirti KDIGO 3, o 16,1 % – KDIGO 1, o 17,6 % – KDIGO 2. atrodo, kad duomenys rodo didelį AKI paplitimą, kaip apibrėžta KDIGO kriterijais, nepaisant lengvos leptospirozės raiškos. Tai gali būti dėl pernelyg didelio KDIGO kriterijų jautrumo arba didelio AKI paplitimo sergant leptospiroze, nepaisant sunkumo laipsnio. Reikia tvirtai patvirtinti tikrąjį AKI paplitimą leptospiroze su įvairiais apibrėžimais. Leptospirozės rizikos veiksniai skiriasi priklausomai nuo šalies ir studijų srities ir gali būti klasifikuojami kaip profesiniai, elgesio ir aplinkos rizikos veiksniai. Kamath ir kt. [15] atliko populiacijos atvejo kontrolės tyrimą Pietų Indijoje, kurio metu profesiniai veiksniai, tokie kaip veikla lauke (šansų santykis [OR] 3,95) arba kūno dalių pjūviai ar žaizdos darbo metu (AR: 4,88) , o aplinkos veiksniai, tokie kaip kontaktas su graužikais dėl maisto užteršimo (OR: 4,29) arba sąlytis su dirvožemiu ar vandeniu, užterštu žiurkės šlapimu (OR: 4,58), buvo susiję su leptospiroze. Tuo tarpu Tailande atliktas retrospektyvinis tyrimas atskleidė, kad gyvenimas šalia guminių medžių plantacijų, taip pat maudymasis natūraliuose vandens telkiniuose dvi savaites iki ligos buvo reikšmingai susijęs su padidėjusia sunkios leptospirozės rizika, palyginti su nesunkia leptospiroze (AR: 12.{101} {45}} ir 7,25). Pažymėtina, kad dauguma pacientų buvo veikiami maudydamiesi stovinčiame vandenyje (41,9 %), lėtai tekančiame vandenyje (29,0 %) ir purve (29,0 %) [2]. Be to, leptospirozės atvejų daugėja, kalbant apie su kelionėmis susijusią infekciją. Apskaičiuotas metinis su kelionėmis susijęs leptospirozės paplitimas Pietryčių Azijos regione yra maždaug 1,78 iš 100,{60}} keliautojų per metus, palyginti su endeminių atvejų dažniu 0,06 iš 100,{64}} gyventojų per metus (rizika santykis [RR] 29,6), kuris daugiausia susijęs su su vandeniu susijusia veikla [16].

Proksimalinių kanalėlių defektų, kuriuos sukelia Leptospira spp. (A) Įprastos fiziologijos ir svarbių kanalų, susijusių su intraluminalinio bikarbonato, fosfato, sulfato, gliukozės ir aminorūgščių reguliavimu per akvaporino (AQP)-1 kanalą, natrio ir vandenilio keitiklį (NHE) 3 ( arba natrio-vandenilio antiporteris 3) ir natrio/fosfato kotransporteris (Na/Pi). (B) Leptospira sukelia sužalojimą išilgai proksimalinių kanalėlių, todėl pakinta šių luminalinių vartų kanalų reguliavimas tiek viršūninėse, tiek bazolaterinėse membranose, pavyzdžiui, sumažėja NHE3, AQP1 kanalai ir sumažėja -Na+ /K{7} }ATPazė atitinkamai išilgai viršūninės ir bazolaterinės membranos. Vadinasi, luminalinėje dalyje susikaupia laisvo vandens (sukelia poliuriją), natrio eikvojimą ir Fanconi kanalėlių disfunkcijos ypatybes, įskaitant bikarbonaturiją, hiperfosfaturiją ir gliukozę.

3. Patofiziologija

3.1. Ūmus inkstų pažeidimas sergant leptospiroze

AKI yra dažnas leptospirozės pasireiškimas. Inkstų pažeidimas sergant leptospiroze skiriasi nuo besimptomių šlapinimosi sutrikimų iki sunkaus AKI, kuriam reikalinga palaikomoji dializė. Dažniausia leptospirozės inkstų patologija yra ūminis tubulointersticinis nefritas (ATIN), o hipokalemija ir natrio išsekimas yra dažni laboratoriniai radiniai. Įdomu tai, kad leptospirozės sukeltas AKI paprastai nėra oligurinis, o hipokalemija sudaro 45–50% visų AKI atvejų [17]. ATIN nuo leptospirozės pasižymi difuzine intersticine edema ir mononuklearinių ląstelių infiltracija. Pažymėtina, kad glomerulų įsitraukimas į leptospirozę yra retesnis. Leptospirozės sukeltas vaskulitas yra retas, jo pasekmės inkstams yra nepalankios, kurias gali susilpninti kortikosteroidų vartojimas [18–21]. Buvo pasiūlyti skirtingi neoligurinio, hipokaleminio AKI mechanizmai leptospiroze (aptarta toliau).

Vamzdelių disfunkcija ir su jais susiję elektrolitų sutrikimai

Taip pat buvo pranešta apie keletą kanalėlių defektų, tokių kaip bikarbonaturija, gliukozurija, sumažėjusi proksimalinių kanalėlių natrio reabsorbcija ir didelis fosfato bei šlapimo rūgšties išsiskyrimas, taip pat žinomas kaip Fanconi sindromas [11,22,23]. Natrio ir vandenilio keitiklio 3 izoformos (NHE3), kuri yra išreikšta kartu su akvaporinu 1 (AQP1) proksimalinio kanalėlio viršūninėje membranoje, sumažėjimas ir -Na+/K+-ATPazės [24] sumažėjimas sukelia keletą komplikacijų. Hiponatremija sergant leptospiroze siejama su keliomis priežastimis, įskaitant padidėjusį natrio netekimą šlapime, natrio ištekėjimą į ląsteles dėl Na+/K+-ATPazės defektų, padidėjusį antidiurezinio hormono (ADH) kiekį ir osmoreceptorių atstatymą [25]. Atitinkamai, klinikinių hiponatremijos, hipokalemijos ir neoligurinės AKI (arba poliurijos) požymių derinys yra unikalios leptospirozės nefropatijos savybės.

Be to, sumažėjęs natrio ir kalio -2-chlorido kotransporterio (NKCC2) reguliavimas Henlės kilpos medulinėje storojoje kylančioje galūnėje (mTAL) taip pat gali paaiškinti natrio ir kalio praradimą šlapime [24, 26,27] (2 pav.). Poliurija arba neoligurinis AKI, pasireiškiantis pirmoje leptospirozės stadijoje, gali būti dar vienas simptomas, susijęs su sumažėjusia akvaporino 2 (AQP2) ekspresija ir koncentracijos šlapime defektu dėl vidinio meduliarinio surinkimo kanalo atsparumo vazopresinui. AKI atsigavimo fazėje AQP2 ekspresija didėja kaip kompensacinis mechanizmas [24].

Hipomagnezemija taip pat būdinga leptospiroze sergantiems pacientams, sergantiems AKI dėl magnio išsekimo [28]. Viename eksperimentiniame tyrime taip pat buvo pranešta apie inkstų magnio išeikvojimą dėl sumažėjusio NKCC2 ant mTAL viršūninės membranos [27] (2 pav.). Atitinkamai, sergant leptospirozės infekcija, reikia atidžiai stebėti hipomagnezemiją ir hipofosfatemiją, kurią sukelia atitinkamai hipermagnezurija ir hiperfosfaturija. Hipomagnezemija dėl leptospirozės kanalėlių disfunkcijos gali sukelti dramatiškus magnio homeostazės pokyčius, kuriems reikalingas didelis magnio pakaitalas, ypač pacientams, sergantiems mialgija, letargija ir aritmija. Kita vertus, greita hipomagnezemijos korekcija gali netyčia padidinti cirkuliuojančio magnio kiekį, nes leptospirozė gali prisidėti prie AKI, dėl kurio gali sumažėti magnio klirensas. Taip pat sunki hipofosfatemija (apibrėžiama kaip serumo fosfatas<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Įdomu tai, kad su leptospiroze susijusiai AKI kartais reikalinga palaikomoji inkstų pakaitinė terapija ūminėje infekcijos fazėje. Inkstai gali visiškai atsigauti po viso ankstyvo antimikrobinio gydymo kurso. Veiksmingas leptospirozės gydymas in vitro tyrime pakeitė kanalėlių disfunkciją [27]. Leptospiroze sergantiems pacientams taip pat yra palankesnės neoligurinės nei oligurinės AKI pasekmės [17].

2 pav. Hipokalemijos, hipomagnezemijos ir hipokalcemijos patogenezės iliustracija sergant inkstų liga leptospiroze. (A) Natrio-kalio -2 chlorido kotransporteris (inkstams būdingas katijono Cl prijungtas kotransporteris, NKCC2) yra svarbus kotransporteris, palaikantis intraluminalinių katijonų ir anijonų homeostazę. (B) NKCC2 veikia su kalio kanalais (ROMK) ir paraceliariniais selektyviais magnio (pagrindinio) ir kalcio (mažųjų) baltymų kanalais, vadinamais claudin 16 ir 19, kad išlaikytų intraluminalinį teigiamą elektros krūvį. (C) Panašiai kaip ir farmakologinis NKCC2 slopinimas furosemidu, NKCC2 kontrolės praradimas dėl Leptospira sukelto kanalėlių pažeidimo praranda intraluminalinį teigiamą elektros krūvį, dėl kurio sumažėja magnio ir kalcio reabsorbcija. Taigi mažas magnio (hipomagnezemija) ir kalcio (hipokalcemija) kiekis kraujyje, savo ruožtu, suteikia teigiamą grįžtamąjį ryšį (žalia rodyklė) ir padidina kalio išsiskyrimą į spindį, kad būtų palaikoma homeostazė. Ca/Mg receptorius yra bazolaterinėje membranoje, iki šiol vadinamoje kalcio jutimo receptoriumi (CaSR), kuris yra pagrindinis molekulinis veikėjas, dalyvaujantis natrio, kalio ir chlorido pernešime stora kylančia galūne. Hipokalcemijos ir (arba) hipomagnezemijos metu bazolaterinio CaSR inaktyvavimas padidina ROMK. Galų gale didelis kiekis kalio bus prarastas su šlapimu

3.2. Leptospirozė su sisteminiu uždegiminio atsako sindromu (SIRS)

Sunkią leptospirozę komplikuoja sepsis ir septinis šokas [29,30]. Ankstyvojoje fazėje leptospirozė yra susijusi su didžiuliu uždegimų ir priešuždegiminių citokinų aktyvavimu, sukeliančiu inkstų uždegimą ir vėlesnius pažeidimus. Leptospira gali būti aptikta proksimalinėse kanalėlių ląstelėse 10 infekcijos dieną, o vėliau ją galima rasti kanalėlių spindyje 14 infekcijos dieną [31]. Jo antigenų taip pat yra proksimalinėse kanalėlių ląstelėse, makrofaguose ir intersticijoje [32].

Leptospira išorinės membranos baltymuose (OMP) yra antigeninių ir virulentiškų junginių, įskaitant lipoproteinus, lipopolisacharidus (LPS) ir peptidoglikanus, kurie lemia šeimininko atsaką. Sepsio gyvūnų modeliuose LPS arba endotoksinas sukelia žalingą poveikį šeimininkui [33, 34]. Atrodo, kad Leptospira LPS, esantis OMP, yra pagrindinis antigenas, turintis įtakos imunitetui Leptospira, ir mano, kad jo funkcijos yra svarbios šeimininko ir patogeno sąveikai, kuri lemia virulentiškumą ir patogenezę. Siekiant išsiaiškinti Leptospira sukelto kanalėlių-intersticinio pažeidimo mechanizmus, Leptospiral OMP buvo išgauti iš kultivuotų pelių inkstų epitelio ląstelių, kurios parodė įvairių genų, susijusių su kanalėlių ląstelių pažeidimu ir uždegimu, ekspresiją [35]. Leptospiraliniai OMP suaktyvina branduolio transkripcijos faktorių kappa B (NF-KB), aktyvatorių baltymą -1 ir keletą pasroviui esančių genų, ekspresuojamų storosiose augančiose galūnių ląstelėse [35]. LipL32, pagrindinis OMP patogeninis lipoproteinas, sukelia tubulointersticinio nefrito sukeltą genų ekspresiją pelės proksimalinėse kanalėlių ląstelėse ir yra ryškus imunogenas žmonių leptospirozės infekcijos metu [36]. Be to, LipL32 yra hemolizinas, sukeliantis eritrocitų hemolizę Leptospira infekcijos metu [37], ir jis tiesiogiai veikia proksimalines kanalėlių ląsteles, iš esmės padidindamas kelių priešuždegiminių citokinų, įskaitant indukuojamą azoto oksidą (iNOS), monocitų genų ir baltymų ekspresiją. chemoattraktanto baltymas-1 (MCP-1) ir naviko nekrozės faktorius (TNF-). Todėl naujų Leptospira OMP nustatymas turėtų išlikti pagrindinis dėmesys siekiant didinti žinias apie leptospirozės patogenezę ir gydymą.

Į rinkliavą panašūs receptoriai (TLR) yra baltymai, kurie atpažįsta specifinius patogenų molekulinius modelius ir yra pirmoji imuninės gynybos mechanizmų linija įgimtame imuniniame atsake. Buvo įvertintas TLR poveikis, siekiant nustatyti, ar TLR gali tarpininkauti uždegiminiam atsakui, kurį sukelia Leptospiral OMP inkstų proksimalinėse kanalėlių ląstelėse. Įdomu tai, kad tik TLR2, bet ne TLR4, padidino iNOS ir MCP išraišką-1. Atitinkamai, išvados rodo, kad iNOS ir MCP-1 stimuliacijai, kurią sukelia patogeniniai leptospiraliniai OMP, ypač LipL32, proksimalinėse kanalėlių ląstelėse reikalingas TLR2 (paprastai kartu ekspresuojamas su TLR1) ankstyvam uždegiminiam atsakui [5].

Tada inkstų kanalėlių ląstelėse suaktyvėja uždegimo kaskada, nes leptospirozė sukelia interleukino (IL)-1 ir IL-18 sekreciją iš žmogaus makrofagų ląstelių per reaktyviąsias deguonies rūšis ir katepsino B sąlygojamą NLRP3 uždegiminį aktyvavimą. [38]. Leptospirozės metu taip pat gaminami kiti kraujotakos citokinai ir chemokinai, įskaitant IL-6, IL-10, monocitų chemoattraktantą baltymą-1 (MCP-1) ​​ir TNF- [39]. infekcija. Ūmus citokinų ir chemokinų antplūdis, atsirandantis leptospiroze sergantiems pacientams, gali sukelti žalingą sepsio sindromą ir sunkų sepsį dėl priešuždegiminių ir priešuždegiminių reakcijų disbalanso. Padidėjęs MCP-1, IL-11 ir mažo indukuojamo citokino A2 kiekis atsiranda leptospirozės su trombocitopenija metu [40]. Šie radiniai daro išvadą apie citokinų ir chemokinų gamybos vaidmenį ūminėje ir poūmioje leptospirozės infekcijos fazėse. Priešingai, lėtinis uždegiminis aktyvinimas gali būti kelias, vedantis į inkstų parenchimos fibrozę arba CKD [41].

Taigi AKI po leptospirozės gali atsirasti dėl ūminės kanalėlių nekrozės (ATN) dėl išemijos ir prastos inkstų audinio perfuzijos dėl sepsio ir sepsinio šoko. Be to, galimas ir su sepsiu susijęs AKI (sepsis-AKI) sergant leptospiroze, ypač pacientams, kuriems yra žemo kraujospūdžio epizodas. Eksperimentinių ir klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad septinis šokas išsivysto į su sepsiu susijusią imunosupresijos būseną, dėl kurios šeimininkas miršta dėl įgimtų ir adaptacinio imuniteto sutrikimų [42]. Todėl cirkuliuojantys citokinai ir chemokinai gali trikdyti imuninį atsaką sergant sunkia leptospiroze; Pavyzdžiui, mažas cirkuliuojančių neutrofilų kiekis gali būti susijęs su pablogėjusiu antimikrobiniu aktyvumu [43–45].

3.3. Lėtinė inkstų liga sergant leptospiroze

Leptospirozės infekcijos sukeltos ATIN pasekmės yra kanalėlių atrofija ir intersticinis nefritas nesėkmingo gydymo ar nepilno pasveikimo atveju. Bandant išsiaiškinti priežastinį ryšį tarp Leptospira ir inkstų fibrozės, buvo ištirtas patogeninės Leptospira OMP poveikis ekstraląstelinės matricos gamybai ir kaupimuisi [46]. Leptospiral OMP prisijungimas prie proksimalinių kanalėlių ląstelių, HK-2 ląstelių, padidino I ir IV tipo kolagenų kiekį priklausomai nuo dozės. Taip pat, pridėjus Leptospira OMP, aktyvaus transformuojančio augimo faktoriaus (TGF)- 1 sekrecija padidėjo du kartus, o anti-TGF- 1-neutralizuojantys antikūnai susilpnino padidėjusią I ir IV tipo kolageno gamybą, o tai rodo TGF- 1 dalyvavimas kaskadoje. Šį reiškinį patvirtino padidėjusi SMAD3 branduolinė translokacija suleidus Leptospiral OMP, o per didelė dominuojančio neigiamo SMAD3 ekspresija užkirto kelią Leptospiral OMP sukeltam I ir IV tipo kolageno gamybos padidėjimui be jokio poveikio metaloproteinazės aktyvumui [46]. Tai parodė Leptospiral OMP poveikį stiprinant ekstraląstelinės matricos sintezę, kurią skatina TGF- 1/SMAD kelias.

Nors tiek in vitro, tiek in vivo tyrimų duomenys rodo, kad dėl leptospirozės infekcijos gali išsivystyti LŠL ir inkstų fibrozė [46–48], tiek metaanalizės [49], tiek ilgalaikio trejų metų stebėjimo rezultatai. tyrimas yra nenuoseklus, nes nebuvo pranešta apie lepleptospiroze sergančių pacientų, turinčių priklausomybę nuo dializės [50]. Lėtinis tubulointersticinis nefritas (CTIN) yra dažnas pažeidimas, susijęs su ilgalaike leptospiroze, dėl kurios gali išsivystyti nežinomos etiologijos CKD ir vėlesnis inkstų nepakankamumas. Ilgalaikė tubulointersticinė limfocitų infiltracija gali būti pagrindinis veiksnys, lemiantis progresavimą iki ŠKL [50]. Galbūt TLR gali būti susiję su leptospirozės AKI-CKD kontinuumu, nes žinoma, kad TLR yra pagrindinis veiksnys pirminiam atsakui į įgimtą ir adaptyvų imunitetą [47], taip pat išemijos-reperfuzijos pažeidimą, glomerulonefritą ir sepsį-AKI. . Todėl tolesniais tyrimais turėtų būti siekiama nustatyti molekulinius veiksnius, kurie gali veikti kaip pavojaus signalas, sukeldami uždegiminį atsaką į skirtingus egzogeninius ir endogeninius kenksmingus dirgiklius.