Imuninės sistemos ir streso pabrėžimas esant dideliam depresiniam sutrikimui, Parkinsono ir Alzheimerio ligoms, ryšium su serotoninu 1 dalis

Santrauka:

Pripažįstama, kad stresas ir imuninis atsakas yra svarbūs įvairių neurologinių sutrikimų veiksniai. Be to, svarbų vaidmenį atlieka keli neuromediatoriai, kurie šiuos veiksnius susieja su keliomis neurologinėmis ligomis, ypatingą dėmesį skiriant šiame dokumente serotoninui. Atitinkamai žinoma, kad stresorių disbalansas gali paskatinti įvairias neuropsichiatrines ar neurodegeneracines patologijas.

Tarp imuninio atsako ir atminties yra labai glaudus ryšys. Mūsų imuninė sistema yra organizmo gynybos mechanizmas, apsaugantis mus nuo mikrobų, virusų, bakterijų ir kitų patogenų. Tačiau naujausi tyrimai rodo, kad imuninė sistema taip pat gali turėti įtakos mūsų atminčiai ir pažintiniams gebėjimams.

Vienas tyrimas parodė stiprų ryšį tarp sumažėjusio imuninės sistemos aktyvumo ir vyresnio amžiaus žmonių pažinimo nuosmukio. Tai rodo, kad senstant mūsų imuninės sistemos funkcija pradeda silpnėti, o tai gali sukelti pažinimo nuosmukį. Be to, panašus reiškinys egzistuoja ir kai kuriems autoimuninėmis ligomis sergantiems žmonėms. Šie pacientai gali patirti tokius simptomus kaip kognityvinis sutrikimas ir atminties praradimas, kurie gali atsirasti dėl to, kad imuninė sistema atakuoja neuronus ir imunines ląsteles smegenyse.

Tačiau teigiami tyrimai taip pat rodo, kad imuninė sistema taip pat gali pagerinti mūsų atmintį ir pažinimo gebėjimus. Vienas tyrimas parodė, kad imuninės sistemos aktyvumo didinimas imunizuojant gali žymiai pagerinti vyresnio amžiaus žmonių atmintį ir pažinimo gebėjimus. Taip yra dėl to, kad imuninė sistema išskiria medžiagas, kurios turi priešuždegiminį poveikį smegenims, taip pagerindamos neuronų sveikatą ir pagerindamos atmintį bei pažinimo veiklą.

Todėl tarp imuninio atsako ir atminties yra sudėtingas ir subtilus ryšys. Nors yra sąlygų, kuriomis imuninė sistema gali neigiamai paveikti atmintį, yra ir kitų sąlygų, kai imuninė sistema taip pat gali pagerinti mūsų atmintį ir pažinimo gebėjimus. Todėl turime tinkamai ilsėtis ir sportuoti, tinkamai maitintis, imunizacijos ir kitais būdais stiprinti imuninės sistemos veiklą. Tokiu būdu galime išlaikyti puikius pažinimo įgūdžius ir atmintį bei įveikti įvairius iššūkius ir galimybes. Matyti, kad reikia pagerinti atmintį. Cistanche gali labai padėti pagerinti atmintį, nes Cistanche yra tradicinė kinų gydomoji medžiaga, turinti daug unikalių poveikių, iš kurių vienas yra pagerinti atmintį. Maltos mėsos veiksmingumą lemia įvairios joje esančios veikliosios medžiagos, įskaitant karboksirūgštį, polisacharidus, flavonoidus ir kt. Šie ingredientai įvairiais kanalais gali skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite žinoti 10 būdų, kaip pagerinti atmintį

Čia aptariame kai kuriuos faktus, siejančius pagrindinį depresijos sutrikimą, Alzheimerio ir Parkinsono ligas su stresu ir imuniniais atsakais, taip pat ryšį tarp šių reakcijų ir serotonerginių signalų. Tai yra svarbios tyrimo temos, kurios gali paskatinti naujus arba geresnius gydymo būdus, pagerinančius pacientų, kenčiančių nuo šių ligų, gyvenimo kokybę.

Raktiniai žodžiai:

Stresas; Imuninė sistema; didelis depresinis sutrikimas; Alzheimerio liga; Parkinsono liga; serotonino.

1. Įvadas

Vis labiau pripažįstama, kad stresas ir imuninis atsakas yra svarbūs įvairių neurologinių sutrikimų veiksniai, kurie, savo ruožtu, yra tarpusavyje susiję su daugybe kintamųjų, pavyzdžiui, žmogaus organizme bet kuriuo metu esančių neuromediatorių skaičiumi [1,2] ] (Figūra 1). Į stresą reaguojama skirtingai, priklausomai nuo to, ar jis ūmus ar lėtinis.

Pirmasis yra fiziologinis atsakas, o antrasis paprastai yra žalingas, sutrikdantis tipišką ir sveiką streso reakciją. Dėl to nekontroliuojamas, lėtinis stresas gali paskatinti įvairius centrinės nervų sistemos komponentų pokyčius, neuropsichiatrinius ir neurodegeneracinius sutrikimus [3,4].

Iš tiesų, neuropsichiatrijos tyrimai rodo, kad su stresu susiję anomalijos turi svarbų vaidmenį šių ligų patogenezėje. Papildomi tyrimai taip pat teigia, kad atsako į stresą disbalansas turi svarbų vaidmenį neurodegeneraciniuose sutrikimuose [4].

Serotonerginius signalus smegenyse veikia keli atsako į stresą aspektai, o vaistai, trukdantys serotonerginiams keliams, gali turėti įtakos streso poveikiui [5].

Pavyzdys, iliustruojantis šį ryšį, yra eksperimentas, atliktas su cynomolgus beždžionėmis, kurių atsparumas stresui buvo didelis, vidutinis ir mažas.

Šiame tyrime gyvūnai, jautresni stresui, parodė mažesnę ekspresiją keliuose genuose, kurie yra svarbūs normaliam serotonerginės sistemos funkcionavimui.

Šie genai apima plazmacitoma išreikštą transkriptą 1 (Pet-1), triptofano hidroksilazę (Tph2), serotonino transporterį (SERT) ir serotonino 1A receptorių (5-HT1A).

Visi šie baltymai yra svarbūs smegenų serotoninerginių sistemų vystymuisi, atitinkamai gamybai, transportavimui ir serotonino funkcijoms. Savo ruožtu tame pačiame tyrime buvo pastebėta, kad gyvūnams, kurie yra labiau pažeidžiami stresui, kortikotropiną atpalaiduojančio hormono (CRH) ekspresija padidėjo, palyginti su atsparesniais [6]. Taigi visi šie duomenys rodo, kad yra susijęs su serotoninu ir jautrumu stresui.

Šis streso poveikis serotoninerginei sistemai gali būti lėtinis ir susijęs su genų ir epigenetinės ekspresijos pokyčiais, dėl kurių gali pasikeisti ši sistema [7]. Be to, stresoriai gali sustiprinti arba slopinti imunines funkcijas. Daugelį biologinių procesų, tokių kaip stresas, atmintis, miegas ir maitinimas, moduliuoja periferiniai citokinai, o tai rodo, kad imuninė sistema ir smegenys palaiko ryšį [2]. Uždegiminiai smegenų pokyčiai yra susiję su demencija ir depresija, kur serotoninas taip pat turi tam tikrų svarbių vaidmenų (2 pav.).

Gerai žinomas pavyzdys yra depresija, susijusi su reumatoidiniu artritu. Be to, daugelis klinikinių tyrimų įrodė, kad depresija sergančių pacientų kraujyje padidėjo priešuždegiminių citokinų kiekis [8]. Be to, kalbant apie Parkinsono ligą, taip pat yra epidemiologiniais, farmakologiniais ir genetiniais tyrimais patvirtintų įrodymų, kad uždegiminiai procesai yra labai svarbūs ligos progresavimui [9].

Taigi uždegiminių procesų, streso reakcijų ir jų tarpusavio bei neuronų procesų jungties tyrimas yra labai svarbus norint giliau suprasti itin svarbias ligas – didžiąją depresiją (MDD), Parkinsono ligą (PD) ir Alzheimerio ligą (AD). .

2 pav. Serotoninas, neuromediatorius, turintis pagrindinius vaidmenis neuronų perdavimo procese, taip pat yra svarbus tarpininkas streso ir imuninių reakcijų metu sergant keliomis patologijomis, tokiomis kaip MDD, AD ir PD. Šiame paveikslėlyje cheminė struktūra rodo serotoniną, o tekste apibendrinamos kai kurios svarbios šio neuromediatoriaus funkcijos šio straipsnio kontekste. Sukurta naudojant BioRender.com.

2. Streso įtaka

2.1. Sergant dideliu depresiniu sutrikimu

Į stresą reaguoja įvairios kūno sistemos, ypač autonominė nervų sistema ir pagumburio-hipofizės-antinksčių (HPA) ašis. Suaktyvėjus minėtai ašiai, padidėja gliukokortikoidų kiekis [4,10]. CRH dalyvauja HPA ašyje tokiu būdu, kuris skatina hipofizę išskirti adrenokortikotropino hormoną (AKTH) ir atitinkamai reguliuoja gliukokortikoidų išsiskyrimą ir gamybą.

MDD yra rimta psichinė liga, kurios patofiziologiją paaiškina kelios hipotezės. Tačiau mažas serotonino kiekis centrinėje nervų sistemoje yra viena iš labiausiai mokslo bendruomenės remiamų hipotezių, nepaisant būtinybės paaiškinti [11]. Ši liga turi sudėtingų ir kartais neaiškių biologinių procesų, susijusių su jos etiologija, rinkinį, įskaitant psichologinį stresą; melancholija ir netipiniai požymiai yra atitinkamai susiję su streso sistemos hiperaktyvumu ir jo sumažėjusiu reguliavimu [2,12,13].

Yra keletas įrodymų, kad streso sistemos ir MDD sąveika yra labai svarbi. Yra žinoma, kad antidepresantai sumažina HPA ašies funkciją ir, priešingai CRH, sumažėja atsakas į stresą [2]. Pabrėžiant streso sistemos vaidmenį sergant MDD, apie 50% pacientų, sergančių depresija, pasireiškia HPA ašies disfunkcija, todėl pablogėja kortikosteroidų sekrecijos reguliavimas. Be to, pacientams, sergantiems MDD, stebima padidėjusi CRH mRNR ekspresija pagumburyje, taip pat padidėjęs smegenų skystyje [4].

Kaip minėta aukščiau, suaktyvinus HPA ašį, stresas sukelia gliukokortikoidų išsiskyrimą. Atliekant tyrimą su pelėmis, šis ilgalaikis kortikosterono (pelėms gliukokortikoido) poveikis sukėlė morfologinius neuronų dendritų pokyčius, skatinančius atrofiją [14,15]. Be to, buvo pastebėtas sinapsės praradimas ir neuronų mirtis dėl glutamato eksitotoksiškumo [16–18].

Visi šie atradimai koreliuoja su pažinimo nuosmukiu, sukeliančiu tokias patologijas kaip MDD. Taip pat yra įrodymų, kad MDD yra susijęs su sumažėjusiu hipokampo ir prefrontalinės žievės tūriu, kuriame svarbų vaidmenį atlieka lėtinis stresas. Iš tiesų, atliekant tyrimus su gyvūnų modeliais dėl streso sukeltos depresijos, buvo pastebėta, kad kiekvieno depresijos epizodo metu buvo pastebėtas ryškesnis smegenų sumažėjimas [19]. Kai kurie eksperimentiniai tyrimai taip pat parodė, kad žiurkių streso padidėjimas yra susijęs su 5-HT1A receptoriaus funkcinio būdo sumažėjimu, serotonino 2 receptoriaus (5-HT2) ir serotonino 1b aktyvavimu. receptorius (5-HT1B).

Taigi žinoma, kad streso sukelti pokyčiai veikia serotonerginę sistemą, susijusią su depresija [20]. Be to, streso patyrusiems gyvūnams buvo pastebėta, kad in vivo sumažėjo metabolitų smegenyse, ypač N-acetil-aspartato (-13%), kreatino ir fosfokreatino (-15%) bei cholino turinčių junginių (-13%), koncentracija.

Šio streso poveikio buvo išvengta vartojant antidepresantą tianeptiną [21]. Kitame tyrime MDD buvo siejamas su didesniu oksidacinio streso malondialdehido kiekiu ir mažesniu cinko bei šlapimo rūgšties kiekiu, palyginti su sveikomis kontrolinėmis grupėmis [22]. Kiti tyrimai rodo, kad su stresu susiję epigenetiniai žmogaus gliukokortikoidų receptoriaus geno (NR3C1) [23,24], žmogaus serotonino transporterio geno (SLC6A4) [25,26], smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus geno (BDNF) pokyčiai [27]. ], FK506 jungiantis baltymas 5 genas (FKBP5) [28] ir su velenu bei kinetochoru susiję 2 komplekso genai (SKA2) [29] buvo susiję su MDD diagnoze. Išspręstas klausimas yra tai, ar streso reguliavimo sutrikimas yra depresijos priežastis, ar pasekmė [4]. Tai įdomus ir daug žadantis tyrimų objektas.

Serotonerginės sistemos pokyčiai, susiję su nuotaikos ir nerimo sutrikimais, taip pat su reaktyvumu į stresą, buvo plačiai aptariami ir yra aktualios temos. Keletas tyrimų sutelkė dėmesį į ryšį tarp selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI – vaistų, kurie reguliariai vartojami gydant depresiją, kurie padidina tarpląstelinę serotonino koncentraciją) ir įvairių HPA ašies komponentų [5,30].

Keletas įrodymų rodo, kad ūminis fluoksetino (SSRI kliniškai dažniausiai skiriamas MDD gydymui) vartojimas labai smarkiai padidina tarpląstelinio serotonino koncentraciją pagumburyje, įskaitant paraventrikulinio branduolio branduolį, kuris yra praturtintas CRH-CRH. neuronai. Taigi, įrodymai rodo, kad ūmus šio vaisto vartojimas padidina HPA ašies aktyvumą, įskaitant padidėjusį CRH mRNR kiekį, padidėjusį transkripcijos faktorių ekspresiją ir padidintą AKTH bei kortikosterono koncentraciją plazmoje.

Tačiau tie patys tyrimai parodė, kad serotoninas gali aktyvuoti / slopinti HPA ašį priklausomai nuo dozės, veikimo trukmės ir dalyvaujančių serotonerginių receptorių potipio. Pavyzdžiui, vartojant 5-HT1A agonistus į paraventrikulinį branduolį, mažomis dozėmis slopinamas HPA ašies aktyvumas, o didelėmis dozėmis sukeliamas priešingas poveikis [31].

Be to, keletas įrodymų rodo, kad lėtinis SSRI vartojimas sumažina HPA ašies aktyvumą, todėl sumažėja AKTH ir CRH mRNR koncentracija plazmoje paraventrikuliniame branduolyje [32].

2.2. Sergant Alzheimerio liga

Lėtinis stresas yra vienas rizikos veiksnių, susijusių su AD patogeneze [33, 34]. Keli tyrimai rodo, kad įvairūs stresoriai padidina kelių patologinių požymių, susijusių su AD, lygį, būtent amiloido pirmtako baltymą, A peptidą ir tarpląstelinius neurofibrilinius susipynimus. Be to, taip pat pastebimas sinapsinio plastiškumo praradimas, taip pat hiperfosforilinto tau padidėjimas ląstelėse [33, 35, 36].

Nors sergant MDD HPA ašis aktyvuota labai, sergant AD ji aktyvuota tik vidutiniškai, o tai galima paaiškinti ankstyvu šios ligos sukeltu hipokampo pažeidimu. Nors kortizolis ir CRH gali būti susiję su MDD, nėra įtikinamų įrodymų, ar jie yra susiję su didele negrįžtama žala, kurią hipokampas patiria AD metu.

Tai nereiškia, kad kortizolis neveikia sergant AD, nes jis stipriai sąveikauja su uždegiminiu atsaku sergant AD [37]. Kortizolio kiekis plazmoje padidėja sergant AD [37], o seilių kortizolio kiekis koreliuoja su nuolatiniu AD [38], todėl yra tiesinis ryšys tarp kortizolio koncentracijos plazmoje ir smegenų skystyje (CSF). Be to, graužikų, patiriančių stresą / gydomų kortikosteroidais, hipokampe buvo nustatytas neuronų praradimas [39].

Buvo tikimasi, kad per ilgą streso laikotarpį gliukokortikoidų vartojimas pakenks hipokampui, ypač vyresnio amžiaus graužikams. Normaliomis sąlygomis HPA ašį slopina hipokampas, todėl hipokampo patiriama žala suaktyvins šią ašį, o tai paskatins aktyvesnę gliukokortikoidų koncentraciją, kaupiančią žalą hipokampe. HPA ašies aktyvavimo laipsnis yra susijęs su pažinimo sutrikimais ir hipokampo atrofija [40–42].

Iš tiesų buvo pranešta apie hipokampo tūrio sumažėjimą pacientams, sergantiems vienpoline depresija [43], o tai gali būti tiesioginė pasikartojančių depresijos periodų pasekmė. Depresija sergančių pacientų hipokampe nėra didelio ląstelių praradimo ar patologinių pokyčių, kaip ir pacientams, sergantiems AD [37]. Tačiau sumažėjęs tūris hipokampe nereiškia ląstelių praradimo, nes gali pasikeisti vandens kiekis, kaip buvo pasiūlyta [44, 45].

Be to, HPA ašies aktyvacija ir pažinimo problemos sergant AD gali būti paaiškintos vykstančiu šios ligos procesu hipokampe, o kortizolis nėra pagrindinis veiksnys. Kiti tyrimai rodo, kad, remiantis gyvūnų modeliais, AD patologiją sustiprina stresas ir didelis kortizolio kiekis.

Iš tiesų, gydymas deksametazonu padidino APP lygį ir taip pat skatino smegenų amiloidinių plokštelių susidarymą [46]. Be to, laukinio tipo pelėms gydymas gliukokortikoidais, taip pat ilgalaikis stresas sukėlė tau hiperfosforilinimą – pradinį neurofibrilinių raizginių atsiradimo žingsnį [47]. Lėtinis stresas taip pat gali sutrikdyti kraujo ir smegenų barjerą (BBB) ​​ir padidinti neurouždegimą, kuris apsunkina AD rezultatus. Dėl šios BBB disfunkcijos sumažėja A patekimas iš smegenų į kraujotaką, todėl jis kaupiasi [48].

Kitas tyrimas su pelėmis parodė ryšį tarp streso poveikio ir A peptido kiekio smegenyse. Iš tiesų, lėtinis stresas padidino A peptido kiekį 84% [49]. Be to, tyrime su gyvūnų modeliu AD APPV717I-CT100 (transgeninės pelės), buvo pranešta, kad nuolatinis stresas koreliuoja su ryškiomis elgesio problemomis, amiloido sankaupomis tarpląsteliniu sluoksniu ir neurodegeneracija [50]. 

Kitas tyrimas atskleidė, kad po trijų transgeninių A PP/PS1/MAPT pelių gydymo deksametazonu, buvo pastebėtas padidėjęs AD biomarkerių, tokių kaip A pirmtako baltymas (A PP) ir A, kiekis [46].

Anksčiau buvo manoma, kad tik cholinerginės sistemos disfunkcija buvo atsakinga už AD simptomus [51]. Tačiau mokslinė bendruomenė vis dažniau svarsto svarbų monoaminerginės sistemos vaidmenį sergant AD, kurią remia kelios publikacijos. Konkrečiai kalbant, serotoninerginė sistema vaidina svarbų vaidmenį tiek mokymesi, tiek atminties išsaugojime, sąveikaudama su kitomis neurotransmiterių sistemomis, tokiomis kaip cholinerginė, GABAerginė, dopaminerginė ir glutaminerginė sistemomis [52,53].

Ypač pabrėžiant, kad neseniai sukurti serotonerginiai antidepresantai, tokie kaip vortioksetinas, ne tik slopina serotonino transportavimą, bet ir yra serotonerginių receptorių antagonistai, svarbūs pažinimo funkcijoms stiprinti, pavyzdžiui, serotonino 7 receptorių (5-HT7) atveju. Taigi pacientams, sergantiems depresija ir lengvu AD, šis vaistas žymiai pagerino pažinimo funkciją, palyginti su tradiciniais SSRI, todėl tapo labai perspektyvia tyrimo tema [54]. Apskritai serotonerginė sistema turi didelę įtaką AD.

Kaip minėta anksčiau, stresas veikia keletą serotonerginių signalų smegenyse aspektų, o serotonerginiai vaistai gali moduliuoti streso poveikį. Dėl to svarbu ištirti šią problemą: tirti, kaip serotoninas įtakoja streso atsaką sergant AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com