Ibuprofenas sumažina testosterono kiekį moterims, sergančioms policistinių kiaušidžių sindromu

Abstraktus

Kontekstas: Hiperandrogenizmas yra pagrindinis policistinių kiaušidžių sindromo (PCOS) požymis. In vitro tyrimai parodė, kad uždegiminiai dirgikliai skatina, o ibuprofenas slopina androgenų gamybą kiaušidžių teka-intersticinėse ląstelėse.

Tikslas: šio darbo tikslas buvo nustatyti neselektyvių ciklooksigenazių COX{0}} ir COX-2 inhibitorių poveikį testosterono lygiui.

Metodai: perspektyvus bandomasis tyrimas buvo atliktas akademinėje ligoninėje, kurioje dalyvavo moterys, sergančios PCOS, apibrėžtos pagal Roterdamo kriterijus (N=20). Vertinimai buvo atlikti pradiniame etape ir po 3 savaičių ibuprofeno vartojimo (atitinkamai 400 mg du kartus per parą arba 400 mg 3 kartus per dieną moterims, kurių svoris < ir didesnis arba lygus 70 kg). Pagrindinis rezultatų matas buvo bendras testosterono kiekis serume.

Rezultatai: Ibuprofeno vartojimas buvo susijęs su bendro testosterono kiekio sumažėjimu nuo {{0}},75 ± 0.06 ng/mL iki 0,59 ± 0,05 ng/mL (P { {8}} .008). Statistiškai reikšmingų kitų svarbių hormonų, įskaitant dehidroepiandrosterono sulfatą, gonadotropinus ir insuliną, koncentracijos pokyčių nepastebėta. Daugkartinė regresinė analizė nustatė, kad didžiausias testosterono sumažėjimas buvo nepriklausomai prognozuojamas pagal pradinį testosterono lygį (P=0,004) ir pagal pradinį jautrumo insulinui indeksą (P=0,03).

Išvada: neselektyvus COX-1 ir COX-2 slopinimas lemia selektyvų testosterono sumažėjimą, atitinkantį tiesioginį slopinamąjį poveikį kiaušidžių steroidogenezei.

Spustelėkite, jei norite cistanche herba testosterono

Policistinių kiaušidžių sindromas (PCOS), labiausiai paplitęs endokrininis sutrikimas tarp reprodukcinio amžiaus moterų, yra susijęs su hiperandrogenizmu, ovuliacijos disfunkcija ir policistinių kiaušidžių morfologija [1-4]. Nors šio sindromo patofiziologija vis dar menkai suprantama, pagrindinis PCOS požymis yra pernelyg didelė androgenų gamyba kiaušidžių teka ląstelėse [5]. Per pastaruosius 2 dešimtmečius sukaupti įrodymai parodė, kad PCOS yra susijęs su žemo laipsnio sisteminiu uždegimu, kuriam būdinga padidėjusi leukocitų, C reaktyvaus baltymo ir kelių priešuždegiminių citokinų koncentracija [6-10].

Mūsų naujausi tyrimai atskleidė, kad moterų, sergančių PCOS, serume yra padidėjęs endotoksemijos žymenų kiekis: lipopolisacharidai (LPS) ir LPS surišantis baltymas [11], galbūt dėl ​​padidėjusio žarnyno sienelės pralaidumo ir (arba) pakitusio žarnyno mikrobiomo [12]. In vitro eksperimentai rodo, kad priešuždegiminiai dirgikliai gali prisidėti prie padidėjusios androgenų sintezės; iš tiesų, tirdami izoliuotas žiurkių teka-intersticines ląsteles, mes nustatėme, kad LPS ir interleukinas 1 tiesiogiai stimuliuoja androgenų gamybą didindami pagrindinio androgenų sintezę reguliuojančio geno: Cyp17a1 ekspresiją [13].

Be to, molekulės, turinčios ryškių priešuždegiminių savybių, tokios kaip statinai ir resveratrolis, slopina Cyp17a1 ekspresiją ir mažina androgenų gamybą teka-intersticinėse ląstelėse [14, 15]. Klinikinių tyrimų metu statinai ir resveratrolis sumažino testosterono kiekį moterims, sergančioms PCOS [16-20].

Visai neseniai mes nustatėme, kad nesteroidinis vaistas nuo uždegimo, ibuprofenas, slopino androgenų gamybą žiurkių teka-intersticinėse ląstelėse, panaikindamas stimuliuojančius LPS ir interleukino 1 veiksmus [21]. Šis poveikis buvo pastebėtas esant farmakologinei ibuprofeno koncentracijai (0,1 mM; tyrimai su žmonėmis, vartoję 600 mg ibuprofeno du kartus per dieną 6 savaites [22, 23]). Atsižvelgdami į pirmiau minėtus pastebėjimus, atlikome bandomąjį tyrimą su PCOS sergančiomis moterimis, įvertindami ibuprofeno poveikį serumo testosterono ir kitų svarbių hormonų kiekiui.

Medžiagos ir metodai

Dalyviai Tyrimas buvo atliktas Reprodukcinės endokrinologijos ir nevaisingumo klinikinėse tarnybose Poznanės medicinos mokslų universitete Lenkijoje. Visi dalyviai atitiko PCOS kriterijus, apibrėžtus Roterdamo konsensuso [24], ir turėjo bent 2 iš šių: 1) klinikinių arba laboratorinių hiperandrogenizmo požymių; 2) oligomenorėja arba amenorėja; ir (arba) 3) policistinės kiaušidės, nustatytos transvaginaliniu ultragarsu [25].

Asmenys, sergantys įgimta antinksčių hiperplazija, hiperprolaktinemija, skydliaukės liga, Kušingo liga ir cukriniu diabetu, nebuvo įtraukti. Per 2 mėnesius iki tyrimo nė vienas tyrimo dalyvis nevartojo jokios hormonų terapijos, pavyzdžiui, kontraceptinių tablečių. Iš visų dalyvių buvo gautas raštiškas sutikimas. Tyrimą patvirtino Poznanės medicinos mokslų universiteto institucinė peržiūros taryba.

Procedūros

Šio tyrimo schema pateikta 1 pav. Visi dalyviai buvo įvertinti pradžioje ir po 3 savaičių ibuprofeno vartojimo (400 mg du kartus per dieną moterims, sveriančioms < 70 kg, ir 400 mg 3 kartus per dieną moterims, kurių svoris didesnis 70 kg arba lygus). Šis paros dozių koregavimas pagal svorį buvo pagrįstas įrodymais, kad sunkūs asmenys padidina ibuprofeno klirensą ir jiems reikia didesnių dozių, kad būtų pasiekta tinkama koncentracija plazmoje [26].

Klinikiniai vertinimai apėmė kūno masės indekso (KMI), juosmens ir klubų santykio (WHR) ir hirsutizmo (naudojant Ferriman-Gallwey balą) nustatymą. Transvaginaliniai ultragarsiniai tyrimai buvo atlikti naudojant Voluson S8 Touch (General Electric Co). Kiaušidžių tūris buvo apskaičiuotas naudojant pailgos elipsės formulę. Veninis kraujas buvo paimtas po naktinio badavimo. Serumo mėginiai buvo laikomi –70 laipsnių temperatūroje, kol buvo atlikta analizė.

Buvo atliktas 2-valandžių geriamojo gliukozės tolerancijos testas (OGTT), nustatant gliukozės ir insulino kiekį nevalgius, taip pat po 75-g gliukozės apkrovos 60 ir 120 minučių. Gliukozė buvo nustatyta heksokinazės metodu, naudojant Roche Cobas e6001 imuninį analizatorių (Roche Polska sp z oo). Insulinas, bendras testosteronas, liuteinizuojantis hormonas (LH), folikulus stimuliuojantis hormonas (FSH), lytinius hormonus surišantis globulinas, 17-hidroksiprogesteronas ir dehidroepiandrosterono sulfatas buvo nustatyti naudojant specifinius elektrochemiliuminescencinius tyrimus (Roche Cobas e6001 Roche imuninis analizatorius; Polska sp z oo).

Jautrumo insulinui indeksas (ISI) buvo apskaičiuotas naudojant gliukozės ir insulino lygius, gautus OGTT metu, kaip aprašė Matsuda ir DeFronzo [27]: ISI=(10 000/kvadratinė šaknis iš [(gliukozė nevalgius × nevalgius). insulinas) × (vidutinė gliukozė × vidutinė insulino koncentracija OGTT metu)].

Statistinė analizė

Analizė atlikta naudojant JMP Pro 15 statistinę programinę įrangą (SAS Institute). P reikšmės, mažesnės nei 0,05, buvo laikomos statistiškai reikšmingomis. Pradinės ir tolesnės vertės buvo palygintos naudojant suporuotą t testą. Nesant normalaus pasiskirstymo (išbandyta AndersonDarling testu), buvo atliktas Wilcoxon pasirašyto rango testavimas.

Koreliacijos tarp eilinių kintamųjų buvo atliktos naudojant Spearman rango testą. Daugkartinis regresijos modeliavimas buvo atliktas naudojant laipsnišką atgalinį metodą. Galios analizė atskleidė, kad 20 dalyvių įvertinimas turės didesnę nei 90 procentų galią nustatyti 20 procentų bendro testosterono sumažėjimą, kai variacijos koeficientas yra 100 procentų ir paklaida 0,05.

Rezultatai

Tyrimo CONSORT srauto diagrama (žr. 1 pav.) rodo, kad 20 asmenys baigė 3-savaitės tyrimą, kaip planuota tyrimo registravimo klinikiniuose tyrimuose metu. gov. Vidutinis dalyvių amžius ir KMI buvo atitinkamai 26,7 ± 0,8 metų ir 27,3 ± 1,1 (vidurkis ± SEM).

Prieš pradedant gydymą ibuprofenu, 95 procentai (19/20) dalyvių, kurie vėliau baigė tyrimą, turėjo klinikinio arba biocheminio hiperandrogenizmo požymių: iš viso 90 procentų (18/20) bendras testosterono kiekis buvo didesnis nei 0,5 ng/ml, o 80 procentų (16/20) sirgo hirsutizmu (FerrimanGallwey balas didesnis arba lygus 8).

Gydymo poveikis

1 lentelėje pateikti ištirtų kintamųjų lygiai gydymo ibuprofenu pradžioje ir 3-savaitės pabaigoje. Pirminis rezultatas, testosterono lygis, sumažėjo 21 ± 7 procentais (P=0,008) kartu su laisvo testosterono sumažėjimu 28 ± 11 procentų (P=0,01). Priešingai, nebuvo statistiškai reikšmingų kitų tirtų hormonų, įskaitant dehidroepiandrosterono sulfatą, gonadotropinus ir jautrumo insulinui matavimų, lygio pokyčių.

Moterų, vartojusių mažesnes ibuprofeno dozes (400 mg du kartus per dieną), pogrupių, palyginti su didesnėmis dozėmis (400 mg 3 kartus per dieną), analizė parodė. nereikšminga tendencija, kad testosterono lygis labiau mažėja tiems, kurie vartoja mažesnę vaisto dozę (–0,25 ± 0,09 ng/ml; 29 ± 10 proc.), palyginti su didesne doze (–0,10 ± 0,07 ng/ml). ; 15 ± 10,0 proc.) (P=.17). Moterų, vartojusių mažesnes ibuprofeno dozes, KMI buvo statistiškai reikšmingai mažesnis (P=0,008).

2 lentelėje parodyta, kad testosterono sumažėjimas reikšmingai koreliavo su WHR, pradiniu bendro testosterono ir laisvo testosterono lygiu. Pažymėtina, kad priklausomas kintamasis apibrėžiamas kaip „sumažėjimas“, o neigiamiausia reikšmė, ty didžiausias testosterono sumažėjimas, koreliuoja su mažesniu WHR, didesniu bendru testosterono kiekiu ir didesniu laisvo testosterono kiekiu. Daugkartinė regresinė analizė atskleidė didžiausią testosterono sumažėjimą, nepriklausomai nuo pradinio testosterono lygio ir pradinio ISI; šie 2 kintamieji paaiškino 50 procentų šio modelio dispersijos (pakoreguota R2 ) (3 lentelė).

Diskusija

Šis tyrimas rodo, kad trumpas 3-savaitės nesteroidinio priešuždegiminio preparato ibuprofeno kursas statistiškai reikšmingai sumažino cirkuliuojančio testosterono kiekį moterims, sergančioms PCOS. Šis stebėjimas atskleidžia naują supratimą apie androgenų gamybą reguliuojantį mechanizmą ir gali būti pagrindas ieškoti naujų terapinių metodų, skirtų hiperandrogenizmui kontroliuoti. Nežinome apie ankstesnius leidinius, kuriuose būtų aprašytas nesteroidinių vaistų nuo uždegimo poveikis moters fiziologijos reprodukciniams aspektams; tačiau ankstesnis tyrimas su vyrais atskleidė, kad ibuprofeno vartojimas sukėlė „kompensuotą hipogonadizmą“ [22].

Šiame tyrime LH ir ibuprofeno koncentracija plazmoje buvo teigiamai koreliuojama, o testosterono ir LH santykis sumažėjo. Dabartinės koncepcijos, apibūdinančios kiaušidžių androgenų gamybos reguliavimą, yra nukreiptos į tiesioginį LH poveikį kiaušidžių teka ląstelėms, dėl kurių padidėja pagrindinių fermentų, įskaitant Cyp11a1 ir Cyp17a1, ekspresija [28-30]. Kitas gerai atpažįstamas endokrininis androgenų sintezės stimuliatorius yra insulinas, veikiantis vienas arba sinergiškai su LH [31, 32].

Šiame tyrime testosterono kiekio sumažėjimas po gydymo ibuprofenu nebuvo susijęs su statistiškai reikšmingais LH ar insulino lygio pokyčiais, o tai rodo, kad ibuprofeno poveikis nėra tarpininkaujamas šių hormonų ir gali būti dėl tiesioginio poveikio kiaušidžių lygyje. Iš tiesų, ankstesniuose eksperimentuose su žiurkių teka-intersticinėmis ląstelėmis nustatėme, kad ibuprofenas labai sumažina androgenų gamybą ir slopina Cyp11a1 ir Cyp17a1 RNR ekspresiją [21].

Ibuprofenas yra neselektyvus ciklooksigenazių COX1 ir COX 2, fermentų, atsakingų už arachidono rūgšties pavertimą aktyviais prostaglandinais, įskaitant priešuždegiminį prostaglandiną E2 (PGE2), svarbų parakrininį tarpininką kiaušidėse, inhibitorius. Iš tiesų, PCOS sergančių moterų granulozės ląstelės gamina ir išskiria didesnį PGE2 kiekį nei moterų, neturinčių PCOS [33]. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad PGE2 skatina testosterono gamybą [28].

Atsižvelgdami į pirmiau minėtus svarstymus ir dabartines išvadas, darome hipotezę, kad ibuprofenas tiesiogiai slopina kiaušidžių PGE2 gamybą ir taip sumažina androgenų sintezę. Atsižvelgiant į šalutinį ibuprofeno poveikį, jo ilgalaikis vartojimas hiperandrogeniniams pacientams nerekomenduojamas. Be to, kadangi ovuliacijos procesas apima uždegiminių takų aktyvavimą [34], moterims, norinčioms ovuliacijos, reikėtų vengti vartoti nesteroidinius vaistus nuo uždegimo. Tačiau šios išvados rodo, kad yra galimybė naujai gydyti pernelyg didelę androgenų gamybą, kuriant naujus gydymo būdus, skirtus uždegimui arba galbūt selektyviai slopinant PGE2 gamybą ir (arba) veikimą.

Kitas galimai kliniškai reikšmingas pastebėjimas yra ISI ryšys su atsaku į gydymą ibuprofenu (žr. 3 lentelę), kai moterys, kurių jautrumas insulinui buvo didžiausias, patyrė didesnį testosterono sumažėjimą. Kitaip tariant, tie, kuriems yra atsparumas insulinui, taigi ir kompensacinė hiperinsulinemija, buvo mažiau linkę reaguoti į ibuprofeną, o tai rodo, kad insulino sukelta androgenų sintezė yra mažiau jautri priešuždegiminių takų slopinimui.

Šis tyrimas, nors ir pateikia įdomių išvadų, turi didelių apribojimų, įskaitant nedidelį skaičių santykinai jaunų dalyvių, kurių KMI vidutiniškai yra šiek tiek padidėjęs. Todėl reikia atlikti tolesnius didesnius klinikinius tyrimus su įvairesnėmis PCOS sergančių moterų populiacijomis. Apibendrinant galima pasakyti, kad šis bandomasis tyrimas patvirtina koncepciją, kad hiperandrogenizmą gali sumažinti slopinant priešuždegiminius kelius.

Cistanche mechanizmas sustiprina testosterono poveikį

Nustatyta, kad Cistanche keliais būdais padidina testosterono kiekį. Pirma, jame yra junginių, žinomų kaip echinakozidas ir akteozidas, kurie, kaip įrodyta, padidina liuteinizuojančio hormono (LH) gamybą hipofizėje. LH stimuliuoja Leydig ląsteles sėklidėse gaminti testosteroną. Cistanche taip pat yra polisacharidų ir feniletanoidinių glikozidų, kurie, kaip įrodyta, turi antioksidacinių ir priešuždegiminių savybių. Tai gali padėti sumažinti oksidacinį stresą ir sėklidžių uždegimą, kuris gali pakenkti testosterono gamybai Be to, buvo nustatyta, kad Cistanche padidina testosterono sintezėje dalyvaujančių genų ekspresiją ir sumažina fermentų, kurie skaido testosteroną, aktyvumą, pvz., {{1} }alfa-reduktazė. Apskritai manoma, kad šių mechanizmų derinys prisideda prie Cistanche testosterono didinimo poveikio.

Nuorodos

1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT ir kt. Policistinių kiaušidžių sindromo tyrimas Graikijos Lesbo saloje: hormonų ir medžiagų apykaitos profilis. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148

2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, EscobarMorreale HF. Perspektyvus policistinių kiaušidžių sindromo paplitimo tyrimas neatrinktoms Kaukazo moterims iš Ispanijos. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682

3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Policistinių kiaušidžių sindromo paplitimas ir ypatumai neatrinktoje populiacijoje. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.{7}}

4. Kovas WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Policistinių kiaušidžių sindromo paplitimas bendruomenės imtyje buvo vertinamas pagal kontrastingus diagnostikos kriterijus. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi: 10.1093/humrep/dep399

5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Pirminės tekalinių ląstelių steroidogenezės anomalijos įrodymai policistinių kiaušidžių sindromo atveju. Clin Endokrinolis (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.{8}}.1997.2321049.x

6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G ir kt. Širdies ir kraujagyslių ligų rizikos žymenų metaanalizė moterims, sergančioms policistinių kiaušidžių sindromu. „Hum Reprod“ atnaujinimas. 2011;17(6):741-760. doi: 10.1093/humupd/dmr025

7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Cirkuliuojantys uždegiminiai žymenys sergant policistinių kiaušidžių sindromu: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. Fertil Steril. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036

8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Interleukino-6 lygis moterims, sergančioms policistinių kiaušidžių sindromu: sisteminė apžvalga ir metaanalizės. PLoS One. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/ journal.pone.0148531

9. Gonzalez F, Suchu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Padidėjęs naviko nekrozės faktoriaus alfa kiekis serume normalaus svorio moterims, turinčioms policistinių kiaušidžių sindromą. Metabolizmas. 1999;48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2

10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Proaterogeninio uždegimo, sergančio policistinių kiaušidžių sindromu, įrodymai. Metabolizmas. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. medžiagų apykaitos.2009.02.022

11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I ir kt. Endotoksemijos žymenų padidėjimas moterims, sergančioms policistinių kiaušidžių sindromu. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi: 10.1093/humrep/deaa194

12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B ir kt. Moterų, sergančių policistinių kiaušidžių sindromu, žarnyno mikrobų įvairovė koreliuoja su hiperandrogenizmu. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.{7}}

13. Fox CW, Zhang L, Sohni A ir kt. Uždegiminiai dirgikliai padidina androgenų gamybą ir keičia genų ekspresiją teka-intersticinėse ląstelėse. Endokrinologija. 2019; 160 (12):2946-2958. doi:10.1210/en.{8}}

14. Ortega I, Cress AB, Wong DH ir kt. Simvastatinas mažina steroidogenezę, slopindamas Cyp17a1 geno ekspresiją žiurkės kiaušidžių teka-intersticinėse ląstelėse. Biol Reprod. 2012 m.;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714

15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH ir kt. Resveratrolis sumažina steroidogenezę žiurkių kiaušidžių teka-intersticinėse ląstelėse: Akt / PKB signalizacijos kelio slopinimo vaidmuo. Endokrinologija. 2012; 153 (8):4019-4029. doi:10.1210/en.{8}}

16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Simvastatino ir metformino palyginimas gydant policistinių kiaušidžių sindromą: perspektyvus atsitiktinių imčių tyrimas. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.{7}}

17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Simvastatino ir metformino poveikis policistinių kiaušidžių sindromui po šešių mėnesių gydymo. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.{7}}

18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Resveratrolio poveikis policistinių kiaušidžių sindromui: dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.{10}}

19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. Atorvastatino poveikis pacientams, sergantiems policistinių kiaušidžių sindromu: atsitiktinių imčių dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.{9}}

20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Statinas yra pagrįstas gydymo būdas pacientams, sergantiems policistinių kiaušidžių sindromu: atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų metaanalizė. Exp Clin Endokrinol Diabetas. 2012; 120 (6):367-375. doi:10,1055/s-0032-1304619

21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Ibuprofenas slopina pagrindinius genus, dalyvaujančius androgenų gamyboje teka-intersticinėse ląstelėse. FS Sci. 2021;2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004

22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL ir kt. Ibuprofenas keičia žmogaus sėklidžių fiziologiją ir sukelia kompensuotą hipogonadizmą. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115

23. Janssenas GM, Venema JF. Ibuprofenas: koncentracija žmogaus plazmoje. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi: 10.1177/030006058501300110

24. Roterdamo ESHRE/ASRM remiama PCOS konsensuso seminaro grupė. Patikslintas 2003 m. konsensusas dėl diagnostinių kriterijų ir ilgalaikės rizikos sveikatai, susijusios su policistinių kiaušidžių sindromu. Fertil Steril. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

25. Roterdamo ESHRE/ASRM remiama PCOS konsensuso seminaro grupė. Patikslintas 2003 m. konsensusas dėl diagnostinių kriterijų ir ilgalaikės rizikos sveikatai, susijusios su policistinių kiaušidžių sindromu (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi: 10.1093/humrep/deh098

26. Abernethy DR, Greenblatt didžėjus. Ibuprofeno polinkis nutukusiems asmenims. Rheum artritas. 1985;28(10):1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006

27. Matsuda M, DeFronzo RA. Insulino jautrumo indeksai, gauti iš geriamojo gliukozės tolerancijos tyrimo: palyginimas su euglikeminiu insulino spaustuku. Diabeto priežiūra. 1999;22(9):1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462

28. Ericksonas GF, Ryanas KJ. Testosterono gamybos stimuliavimas izoliuotame triušio tekaliniame audinyje naudojant LH/FSH, dibutirilo ciklinį AMP, PGE2alpha ir PGE2. Endokrinologija. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452

29. Fortune JE, Armstrong DT. Androgenų gamyba iš tekos ir granuliozių, išskirtų iš proestrus žiurkių folikulų. Endokrinologija. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341

30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM ir kt. Cholesterolio šoninės grandinės skilimo ir 17 alfa-hidroksilazės / liazės aktyvumo reguliavimas besidauginančiose žmogaus theca interna ląstelėse ilgalaikėje vienasluoksnėje kultūroje. Endokrinologija. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959

31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. Insulinas skatina androgenų kaupimąsi žmogaus kiaušidžių stromos ir tekos inkubacijose. Obstet Gynecol. 1984;64(3 priedas):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019

32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Mechanizmai, kuriais grindžiama steroidogeninė insulino ir liuteinizuojančio hormono sinergija kiaulių granulozės ląstelėse: jungtinis pagrindinių sterolio reguliavimo genų, koduojančių mažo tankio lipoproteinų (MTL) receptorius, steroidogeninį ūminį reguliuojantį (StAR) baltymą ir citochromo P450 šoninio celiuliozę, amplifikacija. (P450scc) fermentas. Mol ląstelių endokrinolis. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/ s0303-7207(99)00203-8

33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N ir kt. Padidėjusi prostaglandino-E2 gamyba ir išsiskyrimas žmogaus granulozės ląstelėse iš policistinių kiaušidžių. Prostaglandinai. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Ovuliacija: lygiagrečiai su uždegiminiais procesais. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.{18}}

Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 ir Antoni J. Duleba2,

1 Nevaisingumo ir reprodukcinės endokrinologijos skyrius, Ginekologijos, akušerijos ir ginekologinės onkologijos skyrius, Poznanės medicinos mokslų universitetas, 60-535 Poznanė, Lenkija; ir

2 Reprodukcinės endokrinologijos ir nevaisingumo skyrius, Akušerijos, ginekologijos ir reprodukcijos mokslų skyrius, Kalifornijos universitetas San Diegas, La Jolla, Kalifornija 92093-0633, JAV