Piktybinė hiperkalcemija dėl negimdinio kalcitriolio gamybos pilvo liposarkomos metu

Abstraktus

Piktybinių navikų hiperkalcemija (HM) yra dažna paraneoplastinio sindromo forma, susijusi su prasta ligos prognoze. Kietųjų navikų atveju HM atsiranda daugiausia dėl su parathormonu susijusių peptidų (PTHrP) gamybos. Pristatome atvejį, kai 60-metų vyras serga 25 cm retroperitonine liposarkoma, kuriai prieš operaciją paėmus kraują diagnozuota sunki hiperkalcemija (16,8 mg/dL). Hiperkalcemijos tyrimas parodė slopintą prieskydinės liaukos hormono (PTH), normalų PTHrP ir aukštą 1,25-dihidroksivitamino D (1,25(OH)2D) kiekį serume.

Spustelėkite, jei norite gauti testosterono cistanche deserticola vs tubulosa

Po operacijos hiperkalcemija ir kalcitriolio koncentracija normalizavosi. Imunohistocheminė naviko analizė parodė 1 -hidroksilazės ekspresiją naviko ląstelėse. Mūsų žiniomis, tai pirmasis su liposarkoma susijusios hiperkalcemijos atvejis, kurį sukelia tik negimdinė kalcitriolio gamyba. Nepaisant to, kad tai reta hiperkalcemijos priežastis, 1,25 (OH) 2D matavimas turėtų būti svarstomas tiriant pacientą, kurio serume didelis kalcio kiekis, slopinamas PTH ir normalus PTHrP.

Įvadas

Hiperkalcemija pasireiškia iki 30 procentų piktybiniais navikais sergančių pacientų, siejama su pažengusia liga ir prasta prognoze [1]. Tai viena iš labiausiai paplitusių paraneoplastinių sindromų formų, kurios dažnis yra 15 atvejų 100 000 žmonių per metus [2]. Piktybinių navikų hiperkalcemija (HM) pasireiškia daugeliu vėžio tipų, dažniau sergant krūties vėžiu, plaučių vėžiu ir daugybine mieloma [3].

Yra keletas mechanizmų, atsakingų už HM, įskaitant padidėjusią su parathormonu susijusio peptido (PTHrP) sekreciją, vietinę osteolizinę hiperkalcemiją, perteklinę ekstrarenalinę 1,25-dihidroksivitamino D (1,25 (OH)2D) gamybą, ir pirminė arba negimdinė parathormono (PTH) sekrecija [1]. PTHrP sukelta hiperkalcemija sudaro 80 procentų HM atvejų ir daugiausia susijusi su plokščialąstelinėmis plaučių, galvos, kaklo ir stemplės karcinomomis arba su krūties, inkstų, prostatos ir šlapimo pūslės vėžiu, tačiau praktiškai bet koks navikas gali sukelti šį sindromą. [4].

1,25(OH)2D sekrecija sudaro maždaug 1 procentą HM atvejų [1]. Jis pirmiausia siejamas su piktybiniais hematologiniais navikais, tokiais kaip Hodžkino ir ne Hodžkino limfoma, tačiau taip pat buvo pranešta apie kai kuriuos solidinius navikus, tokius kaip kiaušidžių disgerminoma, virškinimo trakto stromos navikas (VTSN) ir seminomos [1,5]. Čia pristatome pacientą, sergantį pilvo liposarkoma ir HM, kurį sukelia 1,25 (OH) 2D gamyba.

Bylos pristatymas

2019 m. birželio mėn. 60-metų vyrui, neturinčiam atitinkamos ligos istorijos, buvo diagnozuota 25 cm retroperitoninė masė po to, kai per šešis mėnesius laipsniškai padidėjo kapšelio ir pilvo tūris (1 pav.). Kompiuterinės tomografijos (KT) vadovaujama biopsija rodė liposarkomą, todėl buvo pasiūlyta operacija.

Priešoperaciniai kraujo tyrimai parodė 16,8 mg/dL kalcio kiekį serume (normalus diapazonas (NR): 8.4-10.2 mg/dL), todėl buvo skubiai nukreiptas į mūsų skyrių. Jis pradėjo intensyviai keisti skysčius, kilpinius diuretikus ir gliukokortikoidus. Elektrokardiograma buvo normali. Gydymas bisfosfonatais nebuvo atliktas, nes apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (eGFR) buvo 21,7 ml/min./1,73 m2. Jis pranešė apie nespecifinius simptomus, tokius kaip nuovargis, mialgija, anoreksija ir nuotaikos pokyčiai per pastarąsias kelias savaites.

Vaistų sukelta hiperkalcemija buvo atmesta, nes jis neigė vartoti bet kokius vaistus prieš patekdamas. Pradinis tyrimas parodė, kad pagal albuminą pakoreguotas kalcio kiekis yra 16,8 mg/dL, fosforo kiekis – 6,3 mg/dL (NR: 2.3-4.7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

Šiuo metu buvo prašoma nustatyti PTHrP ir 1,25 (OH) 2D koncentraciją serume, tačiau rezultatai buvo gauti tik po kelių savaičių. Po penkių dienų jis buvo išrašytas iš ligoninės su 12,3 mg/dl kalcio koncentracijos serume, kliniškai besimptomis ir su rekomendacija didinti skysčių suvartojimą.

Po dviejų savaičių jis buvo priimtas atgal, nes buvo pakoreguotas 19,2 mg/dl kalcio kiekis. Tuo metu jis skundėsi nuovargiu, raumenų ir kaulų skausmais, anoreksija ir vidurių užkietėjimu. Elektrokardiografinis įvertinimas buvo normalus. Kadangi jo eGFR buvo < 30 ml/min./1,73 m2, 120 mg denosumabo buvo švirkščiama po oda 1, 8, 15 ir 29 dienomis, o vėliau kas keturias savaites.

Po keturių dienų nuo pirmojo vartojimo kalcio kiekis serume sumažėjo iki 11,6 mg/dl, todėl pacientas buvo išleistas iš ligoninės. Jis atidžiai stebėjo mūsų kliniką, o kalcio koncentracija serume buvo nuo 11,6 mg/dl iki 15,8 mg/dl (2 pav.). Paskutinė vertė buvo nustatyta tarp antro ir trečio denosumabo vartojimo, ir šiuo metu pacientui tris dienas iki kito denosumabo vartojimo buvo skiriama 40 mg prednizolono, o kalcio kiekis sumažėjo iki 12,1 mg. /dL. Pasirodė pradinio apdorojimo rezultatai, rodantys 0,9 pmol/L PTHrP (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) ir žymiai padidintą 1,25 (OH)2D serumo lygį esant 224 pg/mL (NR: {{19). }} pg/mL).

Chirurginė naviko rezekcija buvo atlikta 2019 m. rugsėjo mėn., o patologija atskleidė nediferencijuotą liposarkomą, kurios matmenys 45 × 40 × 29 cm (3A pav.). Iš karto po chirurginės intervencijos kalcio ir 1,25(OH)2D koncentracija serume sumažėjo iki normalaus lygio (atitinkamai 8,66 mg/dL ir 54 pg/mL). Stadija po operacijos parodė visišką rezekciją, o stebėjimo metu ligos požymių nebuvo iki tol, kol po 33 mėnesių (beveik treji metai), kai atsinaujino hiperkalcemija (11,9 mg/dl), o kompiuterinė tomografija parodė vietinį naviko pasikartojimą. .

Tolesnis tyrimas parodė fosforo 3,8 mg/dl, PTH < 3 pg/mL, 25(OH)D 34 ng/mL, 1,25(OH)2D 169 pg/mL ir PTHrP < 0. 5 pmol/l. 3,3 mg zoledrono rūgšties (dozė pakoreguota pagal eGFR 49 ml/min.) buvo suleidžiama į veną, o kalcio koncentracija serume pagerėjo (9,9 mg/dl) praėjus septynioms dienoms po gydymo. Intraveninis doksorubicinas 75 mg/m2 monoterapija buvo pradėtas kas 21 dieną, tačiau po penkių ciklų, liepos pabaigoje, dėl ligos progresavimo buvo nutrauktas. Kalcio koncentracija serume išliko normos ribose, tačiau rugpjūtį prireikė antrą kartą skirti zoledrono rūgšties, nes kalcio koncentracija serume buvo 12,5 mg/dl. Šiuo metu svarstomas antros eilės gydymas 1,5 mg/m2 trabektedinu.

1 -hidroksilazės imunohistochemija

Auglio audinio sekcijos buvo nudažytos antiserumu, sukurtu prieš triušio inkstų 1 -hidroksilazę, naudojant Ventana BenchMark ULTRA IHC sistemą (Roche Diagnostics, Bazelis, Šveicarija). Pirminiai antikūnai antiCYP27B1 (polikloninė nuoroda PA5-26065, 1:15/28 min.) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, JAV) ir anti-MDM2 (nuoroda MAD-000682QD-7 , PD/16 minučių) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) buvo naudojami su peroksidazės netiesioginio polimero metodu Ventana Optiview DAB refª 760-700. 3 μm storio pjūviai buvo supjaustyti į Superfrost ir stiklelius iš įprastų parafinu įterptų audinių blokų.

Antigeno gavimas su karščiu buvo Ventana CC1 64 minutes anti-CYP27B1 ir 48 minutes antiMDM2 (3B pav.). Teigiamai ir neigiamai kontrolei buvo naudojami atitinkamai inkstai ir tonzilė. Imunohistocheminė analizė su 1 -hidroksilazės antiserumu parodė fermento ekspresiją liposarkomos ląstelėse (3C pav.) ir inkstų proksimalinių kanalėlių epitelio ląstelėse (3D pav.). Priešingai, 1 -hidroksilazės dažymas tonzilių audinyje nepastebėtas (duomenys nerodomi).

Diskusija

Čia aprašome atvejį, kai pacientas serga nediferencijuota liposarkoma ir HM, susijusiu su išskirtine 1,25 (OH) 2D gamyba. Daugumą HM atvejų sukelia PTHrP sekrecija arba osteolizinės kaulų metastazės [3]. Negimdinė 1,25(OH)2D gamyba yra nedažna HM priežastis ir gali pasireikšti sergant sarkoidoze ir kitomis nepiktybinėmis granulomatozės ligomis, taip pat sergant piktybiniais navikais, pvz., Hodžkino ir ne Hodžkino limfomomis [3,4]. Literatūroje aprašyta keletas HM atvejų, susijusių su sarkomomis [6-9].

Buvo pranešta apie 1,25(OH)2D, kaip HM priežastis, gamybą vienu nediferencijuotos pilvo liposarkomos atveju, kai auglys kartu gamino ir 1,25(OH)2D, ir PTHrP [10]. Mūsų atvejo tyrime galutinis hiperkalcemijos gydymas buvo chirurginė naviko rezekcija. Iki chirurginės intervencijos sunki hiperkalcemija buvo gydoma denosumabu, nes pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, bisfosfonatų vartoti draudžiama. Hu ir kt. parodė, kad denosumabas gali būti naudojamas sumažinti kalcio kiekį serume pacientams, kuriems yra atsparus bisfosfonatams HM [11].

Remiantis šiuo tyrimu, taikome tą pačią terapinę schemą, kai kalcio kiekis pagerėjo po keturių dienų nuo denosumabo pradžios. Tačiau tarp dozių kalcio koncentracija serume didėjo, nes buvo žinoma, kad pagerėjo pridėjus prednizolono, kuris retrospektyviai skatina kalcitriolio negimdinę gamybą. Tikslus 1,25(OH)2D susidarymo HM mechanizmas nežinomas ir buvo ištirtas. Mūsų pacientui galutinis hiperkalcemijos išnykimas po chirurginės rezekcijos palankiai vertina hipotezę, kad navikas turėjo ląstelių, atsakingų už kalcitriolio sukeltą hiperkalcemiją, o imunohistocheminė 1 -hidroksilazės ekspresija naviko ląstelėse tai patvirtina (3C pav.).

Hewison ir kt. pranešė apie 75-metų vyro, sergančio hiperkalcemija ir Hodžkino limfoma, atvejį, kuriam buvo atlikta splenektomija, pašalinus hiperkalcemiją [12]. Imunohistocheminė blužnies audinio sekcijų analizė parodė neigiamą 1 -hidroksilazės ekspresiją limfomos ir normaliose blužnies ląstelėse, bet teigiamą aplinkiniuose makrofaguose.

Evans ir kt. taip pat ištyrė 1 -hidroksilazės raišką 12 disgerminomų rinkinyje, taikydamas RT-PGR analizę, fermentų tyrimus ir imunolokalizacijos tyrimus. Visi jie parodė padidėjusią šio fermento ekspresiją tiek naviko ląstelėse, tiek infiltruotuose makrofaguose [13]. Nors 1 -hidroksilazės ekspresijos įtaka augliui nežinoma, manoma, kad ji gali būti endogeninio naviko gynybos mechanizmo dalis, nes kalcitriolis turi imunosupresinį poveikį imuninės sistemos ląstelėms [9,13] .

Išvados

Mes pristatėme unikalų HM atvejį, susijusį su kalcitriolio gamyba dėl nediferencijuotos liposarkomos, kurią laikinai išsprendė naviko rezekcija. Mūsų pacientui hiperkalcemija buvo tikslus naviko pasikartojimo biomarkeris praėjus beveik trejiems metams po pirminės operacijos. Nepaisant to, kad tai reta hiperkalcemijos priežastis, apdorojant HM visada reikia atsižvelgti į negimdinę 1, 25 (OH) 2D gamybą, kai PTHrP gamyba jau buvo atmesta.

Cistanche mechanizmas sustiprina testosterono poveikį

Nustatyta, kad Cistanche keliais būdais padidina testosterono kiekį. Pirma, jame yra junginių, žinomų kaip echinakozidas ir akteozidas, kurie, kaip įrodyta, padidina liuteinizuojančio hormono (LH) gamybą hipofizėje. LH stimuliuoja Leydig ląsteles sėklidėse gaminti testosteroną. Cistanche taip pat yra polisacharidų ir feniletanoidinių glikozidų, kurie, kaip įrodyta, turi antioksidacinių ir priešuždegiminių savybių. Tai gali padėti sumažinti oksidacinį stresą ir sėklidžių uždegimą, kuris gali pakenkti testosterono gamybai Be to, buvo nustatyta, kad Cistanche padidina testosterono sintezėje dalyvaujančių genų ekspresiją ir sumažina fermentų, kurie skaido testosteroną, aktyvumą, pvz., {{1} }alfa-reduktazė. Apskritai manoma, kad šių mechanizmų derinys prisideda prie Cistanche testosterono didinimo poveikio.

Nuorodos

1. Goldner W: su vėžiu susijusi hiperkalcemija. J Oncol praktika. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: vėžio sukelta hiperkalcemija. Anticancer Res. 2009, 29:1551-5.

3. Clines GA: piktybinių navikų hiperkalcemijos mechanizmai ir gydymas. Curr Opin Endokrinolis Diabetas Nutukimas. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Hiperkalcemija ir vėžys: diferencinė diagnostika ir gydymas. CA Cancer J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S ir kt.: Kalcitriolio sukelta hiperkalcemija, somatostatino receptorių ekspresija ir 25-hidroksivitamino D(3)-1 - hidroksilazė sergant VTSN navikais. Priekinis endokrinolis (Lozana). 2021 m., 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-dihidroksivitaminas D ir PTHr hiperkalcemija seminomos atveju. BMC endokrinis sutrikimas. 2014 m., 14:32 val. 10,1186 / 1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Low Wang CC: Double Trouble: Pirminės hiperparatiroidizmo ir humoralinės hiperkalcemijos piktybinės navikos atvejis, atsiradęs dėl epitelioidinės angiosarkomos, pasireiškęs vienam pacientui. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Gray JC: Hiperkalcemija, atsirandanti dėl negimdinio prieskydinės liaukos hormono ekspresijos paaugliui, sergančiam metastazavusia alveoline rabdomiosarkoma. Vaikų kraujo vėžys. 2018 m., 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: stiebo ląstelės ekspresuoja CYP27A1 ir CYP27B1 sergant epitelio odos vėžiu ir psoriaze. Eur J Dermatol. 2015, 25:548-55. 10.1684/red.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: Piktybinių navikų hiperkalcemija: tuo pačiu metu padidėjęs su parathormonu susijusio peptido ir 1,25 dihidroksi vitamino D kiekis sergant sarkoma. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S ir kt.: Denosumabas piktybinių navikų hiperkalcemijos gydymui. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210 / JC.{6}}

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: Vitamino D sukelta hiperkalcemija sergant limfoma: įrodymai, kad naviko gretimų makrofagų gamina hormonus. J Bone Miner Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D ir kt.: Padidėjusi 25-hidroksivitamino D-1 alfa-hidroksilazės ekspresija sergant disgerminoma: nauja piktybinės navikų humoralinės hiperkalcemijos forma. Esu J Patholas. 2004, 165:807-13. 10,1016/s0002-9440(10)63343-3