IgE autoantikūnai: įgimtas ryšys su adaptyviu imunitetu

IgE antikūnas pirmą kartą buvo atrastas 1919 m. ieškant serumo faktoriaus, sukeliančio alergines reakcijas kraujo pernešimo metu, o vėliau septintajame dešimtmetyje buvo apibūdintas kaip atskiras antikūnų poklasis.1 IgE dažniausiai yra gerai žinomas dėl savo vaidmens padidėjusio jautrumo, parazitų infekcijų ir nuodų neutralizavimas. Sistemiškai IgE dažniausiai yra lokalizuotas arti gleivinės paviršių ir gali būti aktyvuotas dėl itin mažo antigeno kiekio, net ir veikiant aerozoliui. Jis atlieka imuninės sistemos vartų funkciją, kad suaktyvintų įgimtas imunines ląsteles.2 Tačiau naujausi tyrimai atskleidė, kad IgE atsakas neapsiriboja svetimais antigenais, nes jie taip pat gali būti aptinkami sergant keliomis autouždegiminėmis ligomis ir gali sustiprinti autoimuninį atsaką ( I lentelė).

Ryšys tarp kraujo perdavimo ir imuniteto yra sudėtingas. Kraujo perdavimas gali tiesiogiai paveikti baltųjų kraujo kūnelių skaičių ir funkciją imuninėje sistemoje. Tuo pačiu metu imuninės sistemos ląstelės taip pat gali turėti įtakos kraujo perdavimo atsiradimui ir progresavimui. Tiksliau, baltieji kraujo kūneliai kraujyje gali migruoti į skirtingas kūno dalis ir dalyvauti imuniniame atsake. Limfocitai baltuosiuose kraujo kūneliuose skirstomi į T ląsteles ir B ląsteles. T ląstelės gali tiesiogiai nužudyti užkrėstas ląsteles ir siųsti signalus kitoms imuninėms ląstelėms, kad paskatintų imuninį atsaką. B ląstelės gali išskirti antikūnus, padedančius imuninei sistemai atpažinti ir sunaikinti patogenus. Tačiau, kai įvyksta kraujo poslinkiai, patogenai ir kitos ligas sukeliančios medžiagos per kraują gali nukeliauti į kitas kūno dalis, todėl imuninė sistema per daug suaktyvėja ir atsiranda uždegiminis atsakas.

Tai gali pakenkti ir išsekti imuninei sistemai, susilpninti organizmo imunitetą ir padaryti jį labiau pažeidžiamą kitų infekcijų. Todėl sveikos imuninės sistemos būklės palaikymas yra labai svarbus su kraujo pernešimu susijusių ligų profilaktikai ir gydymui. Tai apima kai kuriuos gyvenimo įpročius, tokius kaip tinkamos mitybos būklės palaikymas, tinkamas miegas ir streso mažinimas, taip pat prevencines priemones, tokias kaip skiepijimas ir reguliarus imuniteto stebėjimas. Galima pastebėti, kaip svarbu stiprinti imunitetą. Mes nustatėme, kad Cistanche gali sustiprinti imunitetą, o Cistanche esantys polisacharidai gali reguliuoti žmogaus imuninės sistemos imuninį atsaką, pagerinti imuninių ląstelių atsparumą stresui ir sustiprinti imuninių ląstelių baktericidinį poveikį.

Click cistanche tubulosa privalumai

B ląstelės, gaminančios IgE antikūnus, generuojamos per klasės perjungimo rekombinaciją (CSR), sujungiant Cε sunkiąją grandinę su iš anksto sutvarkytu VDJ antigeną surišančiu domenu. Vėliau antikūno genas sustiprinamas antigeno surišimui per somatinę hipermutaciją. Abu procesus tarpininkauja fermento aktyvacijos sukelta deaminazė (AID) ir jie yra susieti su germinalinio centro (GC) reakcija. Klasių keitimas yra ankstyvas įvykis, įvykstantis ankstyvoje GC reakcijoje arba dar prieš jos atsiradimą.3 IgE atveju perjungimas gali įvykti arba tiesiogiai iš pastovių Cm/Cd sričių, išreikštų naivių B ląstelių, arba nuosekliai per IgG1. (Cg1).4 Tikėtina, kad nuoseklus IgE perjungimas įvyksta pakartotinai suaktyvinus IgG1- teigiamas atminties ląsteles, kurios jau yra subrendusios afinitetą.

Kaip alternatyva, perėjimas prie IgE taip pat gali įvykti ekstrafolikulinių B ląstelių atsakų metu. Tai paprastai sukelia mažo afiniteto atsakus, nes nėra somatinės hipermutacijos. Palyginti su kitais imunoglobulinų poklasiais, IgE randama tik nedideliais kiekiais ir turi daug trumpesnį pusinės eliminacijos periodą (12 valandų) nei IgG, kuris pelių kraujyje gali išlikti iki 8 dienų.5 IgE antikūnai gali susieti 2 skirtingus Fc receptoriai, būtent didelio afiniteto receptoriai FcεRI ir mažo afiniteto receptoriai FcεRII (CD23). Šie 2 receptoriai priklauso skirtingoms receptorių šeimoms, o FcεRI turi antikūnų domenus, o CD23 yra C tipo lektinas. FcεRI ekspresuojamas granulocitų, monocitų ir dendritinių ląstelių (DC) subpopuliacijose.

Priešingai, CD23 receptorius ekspresuoja B ląstelės ir folikuliniai DC, ir jis gali būti reguliuojamas makrofaguose, DC ir eozinofiluose. IgE prisijungimui prie Fc receptorių įtakos turi glikozilinimas. Buvo įrodyta, kad specifinė N-susieta sialo rūgštis pastoviame 3 domene yra būtina norint prisijungti prie FcεRI. Glikozilinimo modeliai su padidėjusiu sialo rūgšties kiekiu ir IgE koreliuoja su uždegimine liga ir sialo rūgšties pašalinimu, sumažėjusiu anafilaksiniu atsaku.6 B-ląstelių aktyvacija ir perėjimas prie IgE reikalauja CD{5}}tarpininkaujamos kostimuliacijos ir papildomų signalų iš T. ląstelės, ypač CD41 TH2 ląstelės ir folikulinės T pagalbinės ląstelės (TFH). Tarp citokinų IL-4/IL-13 yra svarbiausias IgE CSR induktorius.

Kiti citokinai, tokie kaip IFN-g, TGF-b ir IL-2, neutralizuoja šį atsaką. IL-4/IL-13 receptorių aktyvavimo B ląstelėse signalai yra prijungti prie transkripcijos faktorių tinklo, pvz., AID, reikalingo pagrindinei CSR, ir faktorių, nukreipiančių link IgE, įskaitant signalo keitiklį. ir 6 transkripcijos aktyvatorius (STAT6) ir NFIL-3 (1 pav.). Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad naujas pogrupis, vadinamas TFH13 ląstelėmis (gaminančios IL-4, IL-5, IL-13 ir sumažintą IL-21 kiekį) yra labai svarbios didelės afinitetas IgG1 ir IgE.7 IL-4, skatinančio IgE jungiklį, šaltinis yra Bcl61 TFH ląstelės, o ne GATA3hi TH2 ląstelės.

Tai iš dalies galima paaiškinti tuo, kad TH2 ląstelės pirmiausia yra periferiniuose audiniuose, o ne antriniuose limfoidiniuose organuose. IL21 taip pat svarbus, nes IgE jungiklis yra stipresnis, kai yra žemesnis IL-21 lygis. TFH ląstelių skatinamą B ląstelių aktyvavimą neutralizuoja reguliuojantys T (Treg) ląstelių pogrupiai. Treg ląstelių pogrupiai taip pat apima neseniai aprašytas folikulines Treg ląsteles (Tfr ląsteles), kurios išsivysto iš užkrūčio liaukos pirmtakų, turinčių slopinančią funkciją TFH ląstelių atžvilgiu ir B-ląstelių aktyvavimą, o konkrečiai - klasės perjungimą į IgE. Tfr ląstelių ištrynimas pelių modeliuose taip pat padidina TFH13 ląstelių aktyvaciją, todėl padidėja savaime reaguojančių IgG ir IgE lygis (1 pav.).

Netradicinės T ląstelės taip pat dalyvauja reguliuojant IgE antikūnų atsakus. Iš jų labiausiai ištirtos invariantinės NKT (iNKT) ląstelės. Glikolipidų skatinamos B ląstelių reakcijos metu iNKT ląstelės tampa iNKTFH ląstelėmis, kurios yra panašios į TFH ląsteles savo kostimuliacijos ir migracijos modeliais. Esant IgE atsakams ir autoimunitetui, iNKT ląstelės taiko neigiamą reguliavimą, palaikomą B pagalbininkų neutrofilų (NBH). Modelinėje sistemoje, kurioje autouždegimui sukelti naudojamas IL-18, NBH migruoja į blužnį, kad sukeltų B ląstelių aktyvaciją ir IgE gamybą. Šį atsaką neigiamai reguliavo iNKT ląstelės, kurias aktyvuoja ir poliarizuoja neutrofilai.8 iNKT ląstelės sukėlė žudymą per FAS tarpininkaujamus mechanizmus, neleidžiančius B ląstelėms gaminti autoreaktyvių IgE antikūnų.

Kai glikolipidas švirkščiamas kartu su IL-18, NKT ląstelės keičia poliarizaciją ir tampa iNKTFH ląstelėmis. Tada šios iNKTFH ląstelės palaiko atsaką, taip pat padidindamos autoimunitetą reumatoidinio artrito modelyje. Reikia atlikti tolesnius IL-18– ir NBH varomo IgE atsako tyrimus, siekiant išsiaiškinti, ar jis yra susijęs su TFH13-varomais IgE atsakais. Viena hipotezė yra ta, kad kadangi atsakas yra labai greitas ir ekstrafolikulinis, IL-18 sukeltas IgE perjungimas nevyksta per IgG1 (1 pav.). Be to, IL-18 sukelia citokinų profilį, kuriame dominuoja IFN-g gamyba, o tai rodo, kad atsakas inicijuojamas ir reguliuojamas skirtingai.

Galimi skirtingi IgE gamybos būdai gali įvairiais būdais prisidėti prie IgE atminties papildymo. Tai gali būti siejama su atminties generavimu, nes buvo parodyta pelėms (perkeliant IgG1 ir IgE B ląsteles su GC fenotipu), kad tik IgG1 ląstelės sukelia atmintį. Tai leistų manyti, kad nuoseklus perjungimas ir GC atsakas yra svarbesni IgE atminčiai. Be to, buvo pasiūlyta, kad neutrofilai yra autoantigenų šaltinis dėl neutrofilų ekstraląstelinių spąstų (NET) susidarymo, tačiau ar tai tiesiogiai susiję su auto-IgE atsakais, nenustatyta.

iNKT ląstelių trūkumas taip pat yra susijęs su auto-IgE uždegiminėmis ligomis. Sumažėjęs iNKT ląstelių skaičius randamas žmonėms, sergantiems hiper-IgE sindromu, kuris yra liga, kurią sukelia STAT3 geno mutacijos. iNKT ląstelių sumažėjimas yra susijęs su labai uždegiminiais citokinais, įskaitant IL-18, kurie perprogramuoja iNKT ląsteles. Pacientams, sergantiems atopine egzema, IL-18 kiekis serume yra padidėjęs ir koreliuoja su pacientų, sergančių atopine egzema ir sutrikusiomis iNKT ląstelėmis, IgE lygiu. iNKT ląstelės, gaminančios IFN-g ir IL-4, taip pat yra ląstelių infiltrato dalis atopinės egzemos odos pažeidimuose kartu su B ląstelėmis.9 Norint išmatuoti IgE lygį, galima nustatyti perjungimo apskritimus in situ aptikus audinio DNR. kuris išimamas po CSR. Naudodami šį metodą, sisteminės sklerozės tyrimo autoriai parodė, kad odoje esančiose B ląstelėse įvyko tiesioginis ir nuoseklus perjungimas. Klinikiniu požiūriu padidėjęs savaime reaguojančių IgE antikūnų kiekis serume nustatytas sergant daugeliu autoimuninių ligų, įskaitant SRV, autoimunines pūslines ligas, lėtinę spontaninę dilgėlinę, mišrią jungiamojo audinio ligą, reumatoidinį artritą ir kt. (I lentelė).

Tačiau IgE buvimas nesusijęs su atopija, nes alergijos, įskaitant astmą ir egzemą, dažnis nebuvo didesnis pacientams, sergantiems autoimuniniais sutrikimais. Tai rodo, kad veikimo mechanizmai yra susiję su specifiškumu, ir iš tikrųjų keli tyrimai parodė stiprų ryšį tarp specifinio autoreaktyvaus IgE ir ligos aktyvumo. Vienas iš galimų IgE sukeltos patologijos būdų yra 1 tipo interferonai, kuriuos gamina savaime reaguojantys imuniniai kompleksai, kurie aktyvuoja plazmacitoidinius DC. Anti-DNR IgE antikūnai gali padidinti Toll tipo receptorių 9 aktyvavimą pDC, jungdamiesi prie FcεRI, todėl padidėja IFN-g gamyba. Tai įrodo į vilkligę linkusios pelės, kurių organizme IgE aktyvina bazofilus, skatindamas uždegimą, susijusį su glomerulonefritu. Kalbant apie ligos etiologiją, buvo įrodyta, kad LYN geno polimorfizmai yra susiję su SRV liga. Be to, buvo pasiūlytas apsauginis viso neautoreaktyvaus IgE poveikis, nes IFN-a sekreciją slopina FcεRI suaktyvinti plazmacitoidiniai DC.10

Klinikinė tikslinio IgE ir jį gaminančių B ląstelių svarba autoimuninėms ligoms gydyti dar turi būti nustatyta. Anti-IgE terapija atopiniam dermatitui davė įvairių rezultatų ir, nepaisant serumo IgE lygio sumažėjimo ir sumažėjusios FcεRI ekspresijos granulocituose, buvo nustatyta, kad toks gydymas mažai pagerina klinikinius simptomus. Taip pat buvo įrodyta, kad omalizumabas gali palengvinti SRV ir pūslinio pemfigoido ligos aktyvumą. Gali būti, kad dalis uždegiminių mechanizmų yra nepriklausomi nuo IgE ir konkrečiai nukreipti šią molekulę nepakanka. Kita vertus, tolerancijos mechanizmai, kurie buvo pažeisti siekiant sukurti autoimunitetą, įskaitant IgE gamybą, greičiausiai yra platesni, o auto-IgE aptikimas čia gali būti gydymo veiksmingumo arba ligos aktyvumo rodiklis. Be to, gydymo būdų, skirtų antikūnų glikozilinimo modeliams, skirtiems Fc receptorių prisijungimui moduliuoti, sukūrimas gali suteikti naujų gydymo būdų.

NUORODOS

1. Johansson SG. Padidėjęs naujos imunoglobulino klasės (IgND) lygis sergant astma. Lancet 1967;2:951-3.

2. Auge J, Vent J, Agache I, Airaksinen L, Campo Mozo P, Chaker A ir kt. EAACI pozicijos dokumentas dėl nosies alergenų iššūkių standartizavimo. Alergija 2018; 73:1597-608.

3. Roco JA, Mesin L, Binder SC, Nefzger C, Gonzalez-Figueroa P, Canete PF ir kt. Klasės perjungimo rekombinacija gemalų centruose vyksta retai. Imunitetas 2019;51:337-50.e7.

4. Ramadani F, Bowen H, Upton N, Hobson PS, Chan YC, Chen JB ir kt. Žmogaus IgE ekspresuojančių B ląstelių ir plazmos ląstelių ontogenija. Alergija 2017;72:66-76. 5. Vieira P, Rajewsky K. Serumo imunoglobulinų pusinės eliminacijos laikas suaugusiems pelėms. Eur J Immunol 1988;18:313-6.

6. Shade KC, Conroy ME, Washburn N, Kitaoka M, Huynh DJ, Laprise E ir kt. Imunoglobulino E sialilinimas yra alerginio patogeniškumo veiksnys. Gamta 2020;582:265-70.

7. Gowthaman U, Chen JS, Zhang B, Flynn WF, Lu Y, Song W ir kt. T folikulų pagalbinių ląstelių pogrupio, kuris skatina anafilaksinį IgE, identifikavimas. Mokslas 2019;365.

8. Enoksson SL, Grasset EK, Hagglof T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S ir kt. Uždegiminis citokinas IL-18 sukelia savaime reaguojančius įgimtus antikūnų atsakus, reguliuojamus natūralių žudikų T ląstelių. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108: E1399-407.

9. Lind SM, Kuylenstierna C, Moll M, E DJ, Winqvist O, Lundeberg L ir kt. IL-18 iškreipia invariantinę NKT ląstelių populiaciją autoreaktyviu aktyvavimu sergant atopine egzema. Eur J Immunol 2009;39:2293-301.

10. Augusto JF, Truchetet ME, Charles N, Blanco P, Richez C. IgE vilkligės patogenezėje: draugai ar priešai? Autoimmun Rev 2018;17:361-5.

For more information:1950477648nn@gmail.com