Terapinės vakcinacijos nuo hepatito B gerinimas – įžvalgos iš ikiklinikinių imuninės terapijos modelių nuo nuolatinės hepatito B virusinės infekcijos 2 dalis

Veiksnių derinys įtakoja imuninį atsaką į infekciją HBV, virusui specifinių efektorių T ląstelių susidarymą ir HBV užkrėstų hepatocitų pašalinimą. Verta paminėti, kad HBV pašalinimas iš natūralaus šeimininko, ty šimpanzės, užtrunka keletą mėnesių [61, 62], o tai skiriasi nuo imuninio atsako į kitus virusus, pavyzdžiui, gripą, nukreiptą į plaučių audinį, kuriame stebimas greitas imuninis atsakas [63]. .

Šis reikalavimas ilgą laiką pašalinti užkrėstus hepatocitus iš kepenų ne tik po HBV, bet ir po HAV ar HCV infekcijos, rodo tam tikras kliūtis, kurias turi įveikti šeimininko imuninis atsakas, siekiant sustiprinti virusui būdingą imunitetą ir pašalinti virusą. - užkrėsti hepatocitai.

3. Terapinės vakcinacijos nuo lėtinio hepatito B strategijos

Siekiant sukurti terapinę vakcinaciją nuo lėtinio hepatito B, buvo naudojami skirtingi metodai. Dažniausiai jie buvo pagrįsti naujomis įžvalgomis apie HBV infekcijos imunopatogenezę ir naujomis technologijomis, skirtomis stiprinti viruso specifinį imunitetą. Tačiau viena iš pagrindinių problemų kuriant imuninę terapiją nuo lėtinio hepatito B yra tinkamo gyvūnų modelio, kuris tiksliai atspindėtų visas žmonių HBV infekcijos ypatybes, nebuvimas [64]. Žmogaus HBV rodo griežtus rūšių apribojimus. Tik šimpanzės yra jautrios HBV infekcijai, todėl šiame modelyje buvo atlikti svarbūs atradimai apie HBV užkrečiamumą ir antivirusinį imuninį atsaką [4, 62, 65], kol tyrimas buvo nutrauktas dėl etinių priežasčių.

Hepatito B viruso infekcija gali sukelti ilgalaikį lėtinį organizmo imuninės sistemos stimuliavimą, o tai gali sukelti imuniteto sutrikimus ir imunosupresiją. Virusas dauginasi kepenyse ir išskiria daug viruso dalelių, kurios suaktyvina imunines ląsteles, tokias kaip T ląstelės, makrofagai ir dendritinės ląstelės, sukeldamos uždegiminį atsaką. Tuo pačiu metu virusas taip pat gali slopinti imuninių ląstelių aktyvumą, todėl imuninės ląstelės negali veiksmingai išvalyti viruso.

Ilgėjant infekcijos laikui, organizmo imuninė sistema pamažu praranda gebėjimą kontroliuoti hepatito B virusą, todėl organizme dauginasi daug patogenų. Šiuo metu organizme atsiranda tam tikrų imuninių sutrikimų, pavyzdžiui, sumažėja antikūnų kiekis ir sumažėja CD4 ir T limfocitų skaičius. Visa tai lems organizmo imuniteto sumažėjimą, nesunku užsikrėsti kitais patogenais, tokiais kaip bakterijos ir virusai, kurie apsunkins ligą.

Todėl pakankamo ir gero imuniteto palaikymas yra viena iš svarbių hepatito B virusinės infekcijos prevencijos ir kontrolės priemonių. Fizinių pratimų stiprinimas, geros psichinės būsenos palaikymas, gerų gyvenimo įpročių ugdymas ir tinkamo miego užtikrinimas gali pagerinti organizmo imunitetą. Tuo pat metu laiku pasiskiepijus hepatito B vakcina, gerinant asmens higieną ir išvengiant nereikalingo lytinio kontakto, taip pat galima veiksmingai užkirsti kelią hepatito B viruso infekcijai. Todėl turime stiprinti imunitetą. Cistanche žymiai pagerina imunitetą. Mėsoje esantys polisacharidai gali reguliuoti žmogaus imuninės sistemos imuninį atsaką, pagerinti imuninių ląstelių atsparumą stresui ir sustiprinti imuninių ląstelių baktericidinį poveikį.

Spustelėkite cistanche naudą sveikatai

Nors egzistuoja infekcijos modeliai atskiroms gyvūnų rūšims su tam tikrais hepatito B virusais, pvz., ančių ir ančių hepatito B virusu (DHBV) ir miško žiobrių hepatito B virusu (WHBV), šiuos modelius riboja svarbūs skirtumai. tarp virusų ir žmogaus HBV, o antigenas yra nesuderinamas, taip pat labai skiriasi imuninis atsakas ir trūksta priemonių virusui specifiniam imunitetui tirti. Pelės, kaip pageidaujami ikiklinikiniai gyvūnų modeliai imuninei patogenezei tirti, taip pat naudojamos tiriant HBV patogenezę.

Tačiau norint pristatyti HBV į hepatocitus rūšims, kuriose infekcija neįmanoma, buvo sukurtos įvairios strategijos: pirma, genetinė manipuliacija (transgeninės pelės, ekspresuojančios HBV genomą); antra, hidrodinaminė HBV genomų injekcija arba, trečia, viruso nešiotojai, skirti HBV genomams pristatyti į hepatocitus [66,67]. Taigi, dauguma mūsų žinių apie imunopatogenezę sergant nuolatine HBV infekcija ir eksperimentiniais metodais, nukreiptais į konkrečius imuninius mechanizmus, skirtus nuolatinei infekcijai kontroliuoti, buvo sukauptos neoptimaliuose HBV infekcijos modeliuose.

Buvo atlikta daugybė klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys lėtiniu hepatitu B, siekiant ištirti konkrečių koncepcijų svarbą, kaip atkurti apsauginį imunitetą, kai nustatoma nuolatinė HBV infekcija [68–70]. Profilaktinėse vakcinose pagrindinis dėmesys skiriamas imuniteto prieš HBV paviršinius antigenus sukūrimui, siekiant sukelti neutralizuojančius anti-HB antikūnus ir užkirsti kelią infekcijai. HBs specifinių CD8 T ląstelių, kurios nukreipia ir pašalina HBsAg ekspresuojančius užkrėstus hepatocitus, indukcija yra mažiau svarbi.

Priešingai, terapinės vakcinacijos metu taip pat kiti virusiniai antigenai, ypač HB šerdies antigenas ir viruso polimerazė, yra skirti padidinti specifinio viruso efektorinių T ląstelių atsako plotį, o pagrindinis dėmesys skiriamas stiprių CD4 ir CD8 T ląstelių indukcijai. atsakymus. Apskritai visos terapinės vakcinacijos nuo lėtinio hepatito B kūrimo strategijos apėmė viruso replikacijos mažinimą.

Toliau apžvelgsime įvairias strategijas, taikomas kuriant terapinę vakcinaciją nuo lėtinio hepatito B, ir jų rezultatus.

4. Skiepijimo nuo lėtinio hepatito B imunogeniškumo stiprinimas

Koncepcinė terapinės vakcinacijos strategijos idėja slypi prielaidoje, kad netinkamas HBV specifinio B ir T ląstelių imuniteto sukėlimas yra atsakingas už viruso klirenso trūkumą [69, 71–73].

Buvo imtasi daugybės metodų siekiant padidinti vakcinų nuo lėtinio hepatito B imunogeniškumą ir taip sukurti stiprų virusui specifinį imunitetą HBV paviršiaus, nukleokapsidės arba polimerazės antigenams, kurie vėliau turėtų kontroliuoti HBV infekciją, indukuodami virusui specifinius neutralizuojančius antikūnus ir virusu užkrėstų hepatocitų pašalinimas per efektorines T ląsteles. Pirmieji bandymai nustatyti terapinę pacientų vakcinaciją nuo lėtinio hepatito B buvo imtasi didinant vakcinų, kurios iš pradžių buvo sukurtos naudoti kaip profilaktinės vakcinos ir todėl tikslinės HBsAg, skaičių.

Daugumoje vakcinų yra alūno kaip adjuvanto, kuris, kaip įrodyta, sukelia įgimto imuniteto atsiradimą vis dar gana sunkiai apibrėžtais būdais [74] ir sukelia stiprų Th2 paklaidą. Siekiant padidinti imunogeniškumą, profilaktinės vakcinos buvo švirkščiamos į skirtingas vietas, ypač į odą, nes manoma, kad vietinis intraderminis imuninio atsako aktyvavimas yra geresnis [75]. Be to, buvo ištirtas į T ląsteles nukreiptų vakcinų arba HBsAg ir HBcAg, kaip imunogenų, derinių veiksmingumas atliekant terapinę vakcinaciją [76–78]. Tačiau visi šie metodai nepadėjo išgydyti pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu B [59, 70, 71].

Profilaktinių rekombinantinių vakcinų sėkmės raktas yra adjuvantų [74] naudojimas, kurie yra pagrindas 3 signalui teikti antigeną pateikiančioms ląstelėms ir sukelti vietinį uždegimą, taigi ir tinkamai sukurti T ląstelių imunitetą. Tokiu būdu alūnas, sukeldamas stiprų Th2 šališkumą, užkerta kelią efektorinių T ląstelių atsakų indukcijai. Kitų adjuvantų naudojimas kartu su kietųjų dalelių HBV antigenais davė daug žadančių rezultatų bent jau ikiklinikiniuose modeliuose [79]. Imuninių sensorinių molekulių ligandų, tokių kaip TLR7, TLR8, TLR9 ir ciklinio-di-AMP, kaip cGAS/STING kelio ligandų, taip pat citozolinio RNR atpažinimo receptoriaus RIG-I arba ligandų atradimas. MDA{12}} sukėlė didelį susidomėjimą jų naudojimu lėtinio hepatito B gydymui.

Adjuvantai yra skirti uždegimui sukelti ir, tiksliau, funkciniam dendritinių ląstelių brendimui, taip padidinant imuninio atsako prieš rekombinantinius antigenus stiprumą. Pavyzdžiui, TLR9 ekspresuojamas profesionaliose antigenus pateikiančiose B ir dendritinėse ląstelėse, todėl TLR9 ligandai, naudojami kaip adjuvantas, gali turėti teigiamą poveikį imunogeniškumui prieš vakcinoje esančius antigenus [74, 80]. Neseniai į rinką buvo pristatyta nauja profilaktinė vakcina nuo hepatito B, kurioje TLR{5}}ligandas yra kaip adjuvantas, pranašesnis už alūno pagrindu pagamintas vakcinas [81]. Bus įdomu pamatyti, ar jis bus veiksmingas gydant lėtinį hepatitą B.

Atsižvelgiant į nuolatinį HBV antigenų poveikį nuolat užsikrėtusiam šeimininkui, ypač dideliam cirkuliuojančio HBsAg kiekiui, buvo pagrįsta, kad HBV specifiniam imunitetui sukelti gali pakakti naudoti adjuvantus [74]. Be to, TLR ligandų, kurie, kaip manoma, žarnų vartų veną nusausindami, įvedimas į TLR ligandus į kepenis, buvo įvertintas kaip lėtinio hepatito B gydymo būdas [82,83]. Be to, buvo įrodyta, kad citozolinių imuninių sensorinių receptorių, tokių kaip helikazės RIG-I, ligandai buvo veiksmingi kontroliuojant eksperimentinę HBV infekciją [84–86]. Klinikinių tyrimų metu naudojant TLR agonistus iki šiol nebuvo pasiekta nei HBV kontrolės, nei lėtinio hepatito B išgydymo, o tai rodo, kad TLR agonistų vartojimas gali nesukelti specifinio HBV imuniteto, o vien tik įgimtas imunitetas ir uždegimas gali sukelti. nepakanka, kad būtų galima įveikti imuninę toleranciją ir pasiekti lėtinio hepatito B kontrolę. Tačiau šiuo metu klinikiniuose tyrimuose vertinami alternatyvūs modelio atpažinimo receptorių agonistai, sukeliantys TLR8, Rig-I arba STING; bus įdomu pamatyti rezultatą.

Imunogeno pasirinkimas vakcinoje taip pat yra labai svarbus. Kadangi profilaktinėms vakcinoms tereikia sukelti neutralizuojančius antikūnus, nukreiptus prieš HBV apvalkalo baltymus, terapinės vakcinos greičiausiai turi sukelti platų T ląstelių atsaką ir todėl turėtų apimti kitus HBV antigenus, tokius kaip HBV šerdis ir polimerazė [70]. Įdomus metodas nustatė, kad HBV X baltymas yra vertingas vakcinacijos taikinys, naudojant ikiklinikinį nuolatinės HBV infekcijos modelį [87]. HBV X baltymas ekspresuojamas daug mažesniu lygiu nei kiti virusiniai baltymai, o mažas jo kiekis užkrėstose kepenyse gali būti geresnis vakcinacijos tikslas, nes aukšti modelių virusų antigenų ekspresijos lygiai dažnai yra susiję su T ląstelių išsekimu [88]. ]. Tačiau hepatocitai, kurių MHC-I ekspresija yra žema, taip pat gali nepateikti jokio peptido iš šio mažo X baltymo.

Kitas būdas padidinti vakcinų imunogeniškumą sergant lėtiniu hepatitu B yra heterologinių pirminės vakcinacijos strategijų kūrimas [70]. Adjuvanto baltymų pagrindu pagamintų vakcinų, DNR vakcinacijos ir imunizacijų vektoriais deriniai buvo išbandyti įvairiuose ikiklinikiniuose nuolatinių HBV infekcijų modeliuose ir davė daug žadančių rezultatų [89–91]. Koncepciniu požiūriu vakcinų kūrimas naudojant virusinius vektorius HBV antigenams tiekti ir stipriam antivirusiniam imunitetui sukurti yra įdomus požiūris į terapinės vakcinos kūrimą. Šiuo tikslu naudojami virusiniai vektoriai yra adenovirusiniai vektoriai (daugiausia ne žmogaus adenovirusiniai vektoriai, pvz., šimpanzių), geltonosios karštinės viruso vektoriai ir modifikuoto Ankaros vakcinos viruso (MVA) vektoriai [89,91,92].

Įrodyta, kad pradinio baltymo derinys ir MVA padidinimas, vadinamas TherVacB, yra labai sėkmingas įvairiuose ikiklinikiniuose nuolatinės HBV infekcijos modeliuose [59, 91, 93], todėl jis yra puikus kandidatas į terapinę vakcinacijos strategiją HBV išgydyti. . Pagrindinis heterologinės pirminės vakcinacijos privalumas yra CD8 ir CD4 T ląstelių atsako indukcija. Kadangi CD4 T ląstelės yra labai svarbios įveikiant eksperimentinę lėtinę infekciją ir yra susijusios su lėtinio hepatito B klirensu pacientams [18, 94], tuo pat metu antivirusinio CD8 ir CD4 T ląstelių imuniteto sukėlimas gali būti labai svarbus vakcinos veiksmingumui. Šiuo metu klinikinių tyrimų metu bandomi įvairūs pirminių ir sustiprintų vakcinacijų deriniai, siekiant nustatyti specifinį HBV imuninį toleranciją ir lėtinio hepatito B kontrolę (1 lentelė).

Būtinybę sukelti stiprų HBV specifinį imunitetą, siekiant įveikti specifinę HBV toleranciją sergant lėtiniu hepatitu B [2,95], geriausiai galima išspręsti taikant heterologines vakcinacijos strategijas. Įrodyta, kad tokios heterologinės pirminės vakcinacijos strategijos yra naudingos stiprinant imunitetą nuo kitų virusinių infekcijų, tokių kaip SARS-CoV-2 [96,97]. Vykstantys klinikiniai tyrimai suteiks mums svarbios informacijos apie heterologinės pirminės terapinės vakcinacijos veiksmingumą pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B.

5. Vietinė parama T ląstelių imunitetui kepenyse, siekiant padidinti terapinės vakcinacijos veiksmingumą

Kepenys atlieka unikalias tolerogeninio organo funkcijas [2, 29, 71, 98] ir gali susilpninti T ląstelių, sukurtų po terapinės vakcinacijos, efektorių funkciją, kai jos atpažįsta savo antigeną kepenyse. Tokios terapinės vakcinacijos efektyvumo mažinimo grėsmės gali būti neįmanoma pašalinti didinant terapinės vakcinacijos imunogeniškumą, tačiau gali prireikti papildomų priemonių, kad efektorinės T ląstelės lokaliai kepenyse galėtų kontroliuoti viruso replikaciją ir pašalinti virusu užkrėstas ląsteles. Per pastaruosius kelerius metus atsirado trys skirtingi metodai, galintys padidinti terapinės vakcinacijos veiksmingumą.

Vakcinacijos veiksmingumui padidinti gali būti terapinės vakcinacijos derinys su koinhibuojančių receptorių signalizacijos T ląstelėse slopinimu. Nustatyta, kad virusui specifinėse T ląstelėse PD1 ekspresija padidėja nuolatinės infekcijos metu įvairiais virusais, o PD -1 blokavimas padidina HBV specifinių T ląstelių efektorinę funkciją pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B arba ikiklinikiniai modeliai [99–103]. Tačiau gydymas anti-PD-1 pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B ir kepenų ląstelių karcinoma, neatskleidė kontrolinio taško slopinimo poveikio HBV specifinio imuniteto atkūrimui ir dėl to viruso replikacijos sumažėjimui [104]. Nepaisant šio anti-PD-1 terapijos imunitetą atkuriančio poveikio trūkumo, terapinės vakcinacijos ir kontrolinio taško slopinimo derinys gali būti naudingas siekiant įveikti vietinę tolerogeninę kepenų mikroaplinką, kurioje yra didelis PD-L1 ekspresijos lygis. pastebėta [33 105]. Šiuo metu vienas klinikinis tyrimas tiria anti-PD-1 antikūnų potencialą terapinės vakcinacijos kontekste lėtiniu hepatitu B sergančius pacientus (1 lentelė).

Nustatyta, kad aukšto lygio antigeno ekspresija yra pagrindinis veiksnys, mažinantis efektorinių T-ląstelių atsakų veiksmingumą [88, 106], ir buvo įtariama, kad jis turi įtakos HBV specifinio imuniteto susilpnėjimui lėtinės infekcijos metu [95, 106, 107]. Neseniai įrodėme, kad HBV replikacijos ir genų ekspresijos sumažinimas taikant siRNR arba shRNR metodą prieš terapinę vakcinaciją dviem skirtingais pelių nuolatinės HBV infekcijos modeliais padidino terapinės vakcinacijos veiksmingumą, pašalino HBV ekspresuojančius hepatocitus ir pasiekė kontrolę nuolatinė infekcija [59]. Pažymėtina, kad nei neutralizuojančių antikūnų, mažinančių cirkuliuojančių HBsAg lygį, nei vien tik siRNR/shRNR sąlygotas HBV geno ekspresijos slopinimas negalėjo atkurti HBV specifinio imuniteto [59]. Tai sustiprina nuomonę, kad vietinis T ląstelių efektoriaus funkcijos slopinimas kepenyse prideda atskirą kliūtį T ląstelėms, kurias sukuria terapinė vakcinacija, kad būtų galima kontroliuoti nuolatinę infekciją.

Nors kepenys yra žinomos dėl savo tolerogeninės funkcijos ir gali apriboti T ląstelių efektorių funkcijas, kepenyse gali susidaryti stiprus imunitetas nuo patogenų, kurie, atrodo, yra glaudžiai susiję su mieloidinių ląstelių sudėtimi kepenyse [108]. Visų pirma, tolerogeninių kepenų makrofagų (Kupffer ląstelių) pakeitimas prouždegiminiais monocitais yra susijęs su imuniteto kepenyse sukėlimu [109]. Neseniai buvo nustatyta atskira Kupffer ląstelių populiacija, kuri, stimuliuojant IL-2, gali kryžmiškai pristatyti hepatocitų antigenus CD8 T ląstelėms ir taip padidinti specifinį HBV imunitetą prieš užkrėstus hepatocitus [110].

Svarbu tai, kad uždegiminių monocitų kaupimasis kepenyse dėl TLR sukelto uždegimo sukelia didžiulį T ląstelių išsiplėtimą kepenyse tam skirtose anatominėse nišose, vadinamose iMATE (intrahepatiniai mieloidinių ląstelių agregatai, susiję su T ląstelių plėtra) [111]. T ląstelės, besiplečiančios iMATE viduje, turi stiprų efektoriaus potencialą ir gali greitai pašalinti virusu užkrėstus hepatocitus [111]. Toks TLR sukeltas ir mieloidinių ląstelių sukeltas efektorinių T ląstelių skaičiaus padidėjimas kepenyse taip pat skatina transgenus ekspresuojančių hepatocitų pašalinimą ir sukuria atminties atsakus [112]. Neseniai mes sujungėme terapinę vakcinaciją ir iMATE indukciją pelių nuolatinės HBV infekcijos modelyje.

Heterologinės pirminės vakcinacijos (HBV antigeno pirminė vakcinacija, po kurios seka MVA-HBV sustiprinta vakcinacija) derinys su iMATE indukcija padidina HBV specifinių efektorinių T ląstelių skaičių kepenyse [113]. Be to, jis taip pat pagerina terapinės vakcinacijos veiksmingumą, siekiant pašalinti iš kepenų HBV ekspresuojančius hepatocitus ir pašalinti nuolatinę infekciją [113]. Tai rodo sinergetinį terapinės vakcinacijos aktyvumą, po kurio vietinis T ląstelių imuniteto stiprinimas kepenyse (žr. 2 pav.).

Didelis HBV ekspresuojančių hepatocitų skaičius riboja heterologinės pirminės terapinės vakcinacijos veiksmingumą [91]. Terapinės vakcinacijos ir iMATE sukeltos T ląstelių ekspansijos kepenyse derinio gebėjimas kontroliuoti infekciją, didesnį HBV infekcijos lygį nei kontroliuojamas vien tik terapine vakcinacija, dar labiau sustiprina nuostatą, kad terapinė vakcinacija sukuria didelį virusui specifinio efektoriaus T skaičių. ląstelės, tikriausiai antriniuose limfoidiniuose audiniuose ir vietinis T ląstelių išsiplėtimas kepenyse, yra du atskiri mechanizmai, kurie sinergizuoja, kad padidintų terapinės vakcinacijos nuo virusu užkrėstų hepatocitų kepenyse veiksmingumą.

Apibendrinant galima teigti, kad heterologinėse pirminio sustiprinimo vakcinacijos strategijose naudojami sinergetiniai principai, siekiant padidinti vakcinacijos nuo lėtinių virusinių infekcijų veiksmingumą. Galimybės toliau didinti vakcinos veiksmingumą gali būti vietinio vakcinos sukelto imuninio atsako stiprinimo, pvz., pirmiau minėto vakcinos sukelto T ląstelių imuniteto stiprinimo, padidinant T ląstelių imuniteto stiprumą lokaliai kepenyse, derinys. Be to, patobulinus molekulių, stiprinančių T ląstelių imunitetą kepenyse, nukreipimo į kepenis ir pristatymo strategijas, gali būti papildomos naudos įveikiant imuninę toleranciją lėtinio uždegimo metu.

Autoriaus indėlis:

Konceptualizavimas, PAK ir UP; rašymas – originalaus projekto rengimas, PAK; rašymas – peržiūra ir redagavimas, L.-RH, AK, DW ir UP Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas:

Šį tyrimą finansavo Vokietijos tyrimų fondas (DFG), dotacijos numeris 272983813-TRR179.

Institucinės peržiūros tarybos pareiškimas:

Netaikoma.

Informuoto sutikimo pareiškimas:

Netaikoma.

Duomenų prieinamumo pareiškimas:

Netaikoma.

Interesų konfliktai:

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Nuorodos

1. MacLachlan, JH; Cowie, BC Hepatito B viruso epidemiologija. Cold Spring Harbas. Perspektyva. Med. 2015, 5, a021410. [CrossRef] [PubMed]

2. Protzeris, U.; Maini, MK; Knolle, PA Gyvenimas kepenyse: kepenų infekcijos. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 201–213. [CrossRef]

3. Knolle, PA; Thimme, R. Kepenų imuninis reguliavimas ir jo dalyvavimas virusinio hepatito infekcijoje. Gastroenterologija 2014, 146, 1193–1207. [CrossRef]

4. Thimme, R.; Wieland, S.; Steigeris, C.; Grayebas, J.; Reimanas, KA; Purcell, RH; Chisari, FV CD8 (plus) T ląstelės tarpininkauja viruso klirensui ir ligos patogenezei ūminės hepatito B viruso infekcijos metu. J. Virolis. 2003, 77, 68–76. [CrossRef]

5. Liu, J.; Yang, HI; Lee, MH; Lu, SN; Jen, CL; Wang, LY; Jūs, SL; Iloeje, UH; Chen, CJ; Grupė, R.-HS Spontaninio hepatito B paviršiaus antigeno serokliarijos paplitimas ir lemiantys veiksniai: bendruomenėje atliktas tolesnis tyrimas. Gastroenterologija 2010, 139, 474–482. [CrossRef]

6. Nassal, M. HBV cccDNA: Viruso persistencinumo rezervuaras ir pagrindinė kliūtis gydant lėtinį hepatitą B. Gut 2015, 64, 1972–1984. [CrossRef]

7. Wei, L.; Ploss, A. Hepatito B viruso cccDNR susidarymo mechanizmas. Virusai 2021, 13, 1463. [CrossRef] [PubMed]

8. Pawlotsky, J.; Negras, F.; Aghemo, A.; Berengueris, M.; Dalgardas, O.; Dušeiko, G.; Marra, F.; Puoti, M.; Wedemeyer, H. EASL rekomendacijos dėl hepatito C gydymo: galutinis serijos atnaujinimas. J. Hepatol. 2020, 73, 1170–1218. [CrossRef] [PubMed]

9. Lindenbachas, BD; Rice, CM Atskleidžia hepatito C viruso replikaciją nuo genomo iki funkcijos. Gamta 2005, 436, 933–938. [CrossRef] [PubMed]

10. Lucifora, J.; Xia, Y.; Reisingeris, F.; Zhang, K.; Stadleris, D.; Cheng, X.; Sprinzl, MF; Koppensteineris, H.; Makovska, Z.; Volzas, T.; ir kt. Specifinis ir ne hepatotoksinis branduolinio hepatito B viruso cccDNR skaidymas. Mokslas 2014, 343, 1221–1228. [CrossRef] [PubMed]

11. Allweiss, L.; Dandri, M. CccDNA vaidmuo HBV priežiūroje. Virusai 2017, 9, 156. [CrossRef]

12. Lucifora, J.; Protzer, U. Hepatito B viruso užpuolimas cccDNA – šventasis gralis hepatito B gydymui. J. Hepatol. 2016, 64, S41–S48. [CrossRef]

13. Tsounis, EP; Tourkochristou, E.; Mouzaki, A.; Triantos, C. Naujos hepatito B terapijos eros link: funkcinio gydymo siekimas. Pasaulis J. Gastroenterolis. 2021, 27, 2727–2757. [CrossRef]

14. Martinezas, MG; Vileret, F.; Testoni, B.; Zoulim, F. Ar galime išgydyti hepatito B virusą naujais tiesioginio veikimo antivirusiniais vaistais? Liver Int. 2020, 40 (1 priedas), 27–34. [CrossRef]

15. Naggie, S.; Lok, AS naujos hepatito B terapijos: kelias į gydymą. Annu. Med. kun. 2021, 72, 93–105. [CrossRef] [PubMed]

16. Urbanas, S.; Neumann-Haefelin, C.; Lampertico, P. Hepatito D virusas 2021 m.: virusologija, imunologija ir nauji sunkiai gydomos ligos gydymo metodai. Gut 2021, 70, 1782–1794. [CrossRef]

17. Rehermann, B.; Nascimbeni, M. Hepatito B viruso ir hepatito C viruso infekcijos imunologija. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5, 215–229. [CrossRef] [PubMed]

18. Wang, H.; Luo, H.; Wan, X.; Fu, X.; Mao, Q.; Xiang, X.; Zhou, Y.; Jis, W.; Zhang, J.; Guo, Y.; ir kt. HBV specifinių CD4 T ląstelių TNF-alfa / IFN-gama profilis yra susijęs su kepenų pažeidimu ir viruso klirensu sergant lėtine HBV infekcija. J. Hepatol. 2020, 72, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

19. Gill, JAV; McCarthy, NE CD4 T ląstelės hepatito B viruse: „Jūs neturite būti citotoksiški, kad galėtumėte čia dirbti ir padėti“. J. Hepatol. 2020, 72, 9–11. [CrossRef]

20. Rehermann, B. Lėtinio virusinio hepatito patogenezė: Skirtingi T ląstelių ir NK ląstelių vaidmenys. Nat. Med. 2013, 19, 859–868. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com