Įžvalga apie SARS-CoV{1}} Omicron varianto imuninio pabėgimo galimybę ir alternatyvų nepriklausomą potencialią terapinę galimybę 1 dalis

SANTRAUKA

Omicron, naujausias sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 (SARS-CoV2) variantas, pirmą kartą buvo aptiktas 2021 m. lapkritį Botsvanoje, Pietų Afrikoje. Palyginti su kitais SARS-CoV-2 variantais, Omicron yra labiausiai mutavęs, visame genome turi 50 mutacijų, kurių dauguma yra smaigalio (S) baltyme. Šios mutacijos gali padėti Omicron išvengti šeimininko imuniteto prieš vakciną. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad Omicron yra labai užkrečiamas ir greitai plinta, tačiau sukelia daug lengvesnę ligą nei laukinio tipo padermė ir kiti SARS-CoV variantai-2. Dėl padidėjusio užkrečiamumo ir didesnio pakartotinio užsikrėtimo greičio Omicron tapo dominuojančiu variantu visame pasaulyje ir, kaip prognozuojama, gali išvengti vakcinos sukelto imuniteto. Keli klinikiniai tyrimai, naudojant plazmos mėginius iš asmenų, kurie gavo dvi JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) patvirtintos COVID{12}} vakcinos dozes, parodė sumažėjusį humoralinį imuninį atsaką prieš Omicron infekciją, tačiau T ląstelių sukeltas imunitetas buvo gerai išsaugotas.

Sunkus ūminis kvėpavimo sindromas (SARS) yra ūminė kvėpavimo takų liga, kurią sukelia SARS koronavirusas. SARS virusas užpuls žmogaus imuninę sistemą, sukeldamas organizmo imuniteto sumažėjimą, taip padidindamas virusinės infekcijos riziką, o tai sukels ligos progresavimą ir rimtų pasekmių.

Tyrimai parodė, kad SARS virusas tiesiogiai atakuoja imunines ląsteles ir sukelia uždegiminį atsaką, taip sumažindamas organizmo imunitetą. Nusilpus imunitetui, organizmui sunku efektyviai atsispirti virusui, o tai lemia ligos progresavimą ir rimtas pasekmes. Be to, SARS virusu užsikrėtusių pacientų imunitetas taip pat gali susilpnėti dėl ilgalaikio gydymo antivirusiniais vaistais.

Todėl stipraus imuniteto palaikymas yra raktas į SARS viruso infekcijos prevenciją. Tai galima pasiekti sveika gyvensena, tinkama mityba, tinkamas miegas, saikingas fizinis krūvis, reguliarūs tikrinimai ir kt. Viruso epidemijos metu daugiau dėmesio reikėtų skirti asmens higienai, dažnai plauti rankas, dėvėti kaukes ir kitas prevencines priemones. kad išvengtumėte virusinės infekcijos. Taigi turėtume suprasti, kad turime stiprinti savo imunitetą. Cistanche gali žymiai pagerinti imunitetą. Mėsoje esantys polisacharidai gali reguliuoti žmogaus imuninės sistemos imuninį atsaką, pagerinti imuninių ląstelių atsparumą stresui ir sustiprinti imuninių ląstelių imunitetą. Baktericidinis poveikis.

Spustelėkite cistanche naudą sveikatai

T ląstelių sukeltas imunitetas apsaugo nuo sunkių ligų, todėl Omicron sukelta liga išlieka lengva. Šioje apžvalgoje apžvelgiau dabartinę Omicron varianto mutacijų būklę ir imuninio atsako mechanizmus imuninio pabėgimo nuo COVID{1}} vakcinų kontekste. Taip pat aptariu galimas gydymo galimybių, kurios nepriklauso nuo SARS-CoV-2 variantų, įskaitant Omicron, poveikį. Geresnis vakcinos sukeltų imuninių atsakų ir nuo variantų nepriklausomų terapinių intervencijų, kurios apima stiprią antivirusinę, antioksidacinę ir anticitokininę veiklą, supratimas gali padėti sumažinti su Omicron susijusias COVID{8}} komplikacijas, sunkumą ir mirtingumą. Visos šios įžvalgos rodo galimas mokslinių tyrimų spragas ir padės kurti naujos kartos COVID{10}} vakcinas ir antivirusinius vaistus, skirtus kovoti su Omicron, jos sublinijomis arba būsimais naujais SARS-CoV{12}} variantais.

1. Įvadas

Mirtina besitęsianti 2019 m. koronavirusinės ligos (COVID-19) pandemija, kurią sukėlė sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronavirusas-2 (SARS-CoV-2), sukėlė niokojančią pasaulinę sveikatos krizę [1,2]. 2022 m. lapkričio mėn. COVID{8}} sukėlė daugiau nei 640 mln. infekcijų ir 6 mln. mirčių visame pasaulyje [3]. Nepaisant to, kad maždaug 69 procentai pasaulio gyventojų gauna COVID{13}} vakciną (bent vieną dozę), liga vis dar perduodama ir pandemija toli gražu nesibaigė [4]. SARS-CoV-2 virusas laikui bėgant mutavo, išsivystė į skirtingus variantus ir išvengė antikūnų, kad užkrėstų daugiau žmonių. Penktą ir naujausią SARS-CoV-2 variantą Omicron (B.1.1.529.1 arba BA.1) pirmą kartą 2021 m. lapkričio 24 d. nustatė Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) iš mėginių, paimtų Botsvanoje ir Pietų Afrika 2021 m. lapkričio 11 ir 14 d. [5]. Prieš atsirandant šiam variantui, mes taip pat patyrėme SARS-CoV-2 alfa, beta, gama ir delta variantus, kurie kartais buvo susiję su naujomis infekcijų bangomis visame pasaulyje [6].

Šiuo metu „Omicron“ yra pagrindinis ir vienintelis platinamas variantas. Jis labai skiriasi tarp penkių SARS-CoV-2 variantų, turintis daug mutacijų, daugiausiai smaigalio (S) baltyme. Skaičiavimo ir sekos tyrimai iš pradžių suskirstė Omicron variantą (B.1.1.529.1 arba BA.1) į tris pogrupius, būtent BA.1.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2) ir BA. 3 (B.1.1.529.3) [7]. Evoliucinėje Omicron varianto linijoje pirmiausia išsivystė BA.1.1 porūšis, po to BA.2 ir BA.3 [8]. BA.1.1 yra pirmasis dominuojantis Omicron pogrupis ir manoma, kad jis yra atsakingas už Omicron bangą [9].

Neseniai Pietų Afrikoje atliktas tyrimas atskleidė dar dvi polines linijas, pavadintas BA.4 (B.1.1.529.4) ir BA.5 (B.1.1.529.5), kurios yra susijusios su padidėjusia vakcinuotų asmenų pakartotinio užsikrėtimo rizika [10]. Be to, BA.2.12.1 ir BA.2.13 yra papildomos besivystančios sublinijos. Šios išsivysčiusios sublinijos plinta greičiau nei kitos cirkuliuojančios padermės, ypač BA.2, o tai gali sukelti dar vieną COVID{18}} atvejų bangą dėl imuninės sistemos vengimo [5].

SARS-CoV-2 S baltymas, įskaitant Omicron, yra labai svarbus viruso ir žmogaus imuninės sistemos patekimo, perdavimo ir sąveikos taškų veiksnys. Todėl S-baltymas yra pagrindinis vakcinos kūrimo antigenas. S-baltyme yra S1 ir S2 subvienetų ir furino proteazės skilimo vietų [11,12]. Omicron S baltymai apima viso ilgio trimerį su trimis receptorius surišančiomis S1 galvutėmis, esančiomis ant trimerinės membranos suliejimo S2 kotelio [13]. S1 subvienete yra N-galinis domenas (NTD), kuris yra sujungtas su receptorių surišimo domenu (RBD), kuris specifiškai jungiasi su angiotenziną konvertuojančiu fermentu 2 (ACE2). UBR taip pat yra specifinė dalis, kuri jungiasi prie ACE2, kuri vadinama receptorių surišimo motyvu (RBM).

S2 subvienete yra specifinė dalis – sulietas baltymas (FP), kurio funkcija yra sulieti ir išgręžti šeimininko ląstelės membraną, kad viruso dalelės patektų į ląsteles. S2 negali atlikti savo funkcijos, kol S1 nebus atskirtas. Virusinės infekcijos metu šeimininko tikslinės ląstelės proteazė TMPRSS2 suskaido S1 ir S2 ir netgi S2 viduje [14]. Tada S1 atsiskiria, S2 atsidaro ir patiria dramatiškus struktūrinius pokyčius, todėl jis pailgėja, tarsi pasisuka ir apsisuka, o tada susilieja su ląstelės membrana per sulietą baltymą, kuris yra būtinas virusui patekti į vidų. tikslinės ląstelės [14].

Dabartiniame variante Omicron (BA.1) turi daugiau nei 32 S baltymo mutacijas – didžiausias skaičius, palyginti su kitais SARS-CoV -2 variantais [15,16]. Kai kurios Omicron S baltymo mutacijos gali būti susijusios su galimybe išvengti imuninio atsako. Susirūpinimas dėl imuniteto išvengimo nuo vakcinos pakeitė mūsų supratimą apie besibaigiančios COVID{8}} pandemijos pabaigą. Pasaulį suklaidino mintis, kad norint suvaldyti tebesitęsiančią pandemiją pakanka vien pasaulinės vakcinacijos. Iš tiesų, SARS-CoV{10}} variantai pabrėžia nuo variantų nepriklausomų galimų terapinių priemonių su vakcinacija ir visuomenės sveikatos prevencinių priemonių svarbą kontroliuojant besitęsiančią pandemiją. Šioje apžvalgoje aptariu dabartinę Omicron variantų mutacijų būklę ir imuninio atsako mechanizmus imuninio pabėgimo nuo vakcinų kontekste. Taip pat aptariu galimas intervencijas, kurios nepriklauso nuo SARS-CoV variantų-2.

2. Omikroninio varianto mutacijos ir jų poveikis

SARS-CoV-2 genetinė seka apima apie 29 881 bazių porą (bps), koduojančią 9860 aminorūgščių [17]. Nors virusas turi korektūrą, kuri jį kontroliuoja, SARS-CoV-2 virusas laikui bėgant mutavo nuo pandemijos atsiradimo. Nuo COVID{14}} pandemijos pradžios SARS-CoV{13}} genome yra maždaug 22,000 aminorūgščių mutacijos ir daugiau nei 13,{11}} įterpimų / ištrynimų, kuris padidina virusinį užkrečiamumą, pablogina ligą ir sumažina terapijos ar vakcinos veiksmingumą [18–20]. Dauguma mutacijų buvo atvirame skaitymo rėmelyje 1 ab (ORF1ab) (73 proc.), po to seka S-baltymas (13 proc.) ir nukleokapsidas (4 proc.) [19,21].

Omicron variantas turi iki 50 mutacijų savo genome iš savo pirmtako, Wuhan tipo, ir daugiau nei 32 S baltyme, įskaitant tris delecijas ir vieną įterpimą [15, 16, 22]. Įdomu tai, kad mokslininkai atskleidė daugybę Omicron varianto ar kitų SARS-CoV variantų mutacijų poveikio{7}}. Visų pirma, Omicron varianto ir jo porūšių mutacijos gali sukelti įvairius reikšmingus viruso savybių pokyčius, tokius kaip vakcinos sukelto imuniteto išvengimas [23–26], padidinant S baltymo prisijungimo prie AKF receptorių gebėjimą. 24, 27–30], efektyvus S1 ir S2 proteolitinis pradėjimas naudojant TMPRSS2, kuris žymiai pagerina patekimą į ląstelės paviršių [27] ir padidina ląstelių invaziją per endocitinį kelią [31]. Tačiau, nepaisant visų su mutacija susijusių pasekmių, pažymėtina, kad Omicron varianto sukeltas ligos sunkumas reikšmingai nepadidėja, o ligos išlieka lengvos arba vidutinio sunkumo [32].

1 lentelėje pavaizduotos S baltymo mutacijos, jų pasiskirstymas ir poveikis Omicron variantui (BA.1) ir kitiems variantams. Omicron varianto (B.1.1.529.1) S-baltyme yra 32 skirtingos mutacijos. Iš jų dvidešimt trys mutacijos, įskaitant G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, E484A, Q493R, G496S, Q498R, Y505H, A67V, Δ 143, 143, 45, 45, 143, 143, 45, 45, 143, 143, 45, 45, 45, 45, 1, 4 N679K, N764K, D796Y, N856, Q954H, N969K ir L981F buvo unikalūs variantui, kuris nebuvo dokumentuotas jokiuose ankstesniuose variantuose. Nustatyta, kad kitos devynios mutacijos, būtent K417 N, T478K, N501Y, Δ 69–70, T95I, G142D, D614G, H655Y ir P681H, sutampa su ankstesniais SARS-CoV-2 variantais, įskaitant alfa, beta, Gama ir Delta [33].

S-baltymų mutacijų pasiskirstymo atveju pusė jų buvo UBR, pvz., G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, T478K, E484A, Q493R, G493S, Y4958, Y59, Y58, Y58. , Y518, kurie yra susiję su padidėjusiu Omicron varianto perduodamumu [34]. Konkrečiai, S477 N, Q498R ir N501Y mutacijos buvo susijusios su padidėjusiu Omicron S baltymo prisijungimu prie ACE2 receptoriaus, o tai gali padidinti pernešamumą ir užkrečiamumą. Ankstesniuose variantuose, tokiuose kaip alfa, beta ir gama, kritinės mutacijos N501Y buvimas yra susijęs su padidėjusiu S baltymo prisijungimo prie ACE2 receptorių gebėjimu [35–37]. Be to, nustatyta, kad T478K ir E484A mutacijų buvimas Omicron variante padidina neutralizuojančių antikūnų atsparumą ir yra susijęs su imuniniu pabėgimu [7, 37]. Panašiai, tokių mutacijų buvimas kartu su H69/V70 delecija ankstesniuose SARS-CoV -2 variantuose buvo susijęs su sustiprintu imuniteto vengimu [35].

Omicron variantas turi penkias mutacijas S1/S2 skilimo vietoje, būtent T547K, D614G, H655Y, N679K ir P681H (1 lentelė). Iš jų paskutinės trys mutacijos atsiranda furino skilimo vietoje (S1/S2), kurios gali sustiprinti viruso ir šeimininko ląstelių membranų susiliejimą, taip padidindamos pernešamumą ir užkrečiamumą. Delta smaigalys turi P681R mutaciją furino skilimo vietoje, kuri, kaip įrodyta, padidina viso ilgio S skilimą į S1 ir S2, veikiant žmogaus proteazei TMPRSS2, taip padidindama pernešamumą (2A pav.) [18, 38, 39]. Tačiau atrodo, kad Omicron yra labiau perduodamas nei Delta, o furino skilimo vietoje yra P681H mutacija. Atkreipkite dėmesį, kad Delta prolinas buvo pakeistas argininu, o prolinas buvo pakeistas histidinu Omicron (2 pav.).

Verta paminėti, kad arginino ir histidino krūvis yra vienodas. Taigi, įkrovimo požiūriu, „Delta“ ir „Omicron“ furino skilimo vieta yra teigiamai įkrauta, o tai reiškia, kad elektromagnetinė jėga ir forma gali nepasikeisti. Tai rodo, kad Delta ir Omicron furino skilimo vietos gali turėti panašią funkciją, o tai reiškia, kad TMPRSS2 elgesys negali būti paveiktas. Tačiau buvo įrodyta, kad dvi papildomos mutacijos Omicron S baltyme netoli furino skilimo vietos, būtent H655Y ir N679K, pagreitina S1/S2 skilimą proteaze ir sustiprina viruso ir šeimininko ląstelių membranų susiliejimą, taip padidindamos Omicron gebėjimą užkrėsti ir daugintis [40,41]. Omicron S2 vietoje yra šešios skirtingos mutacijos, įskaitant N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K ir L981F, kurios gali būti susijusios su viruso patekimu ir pernešimu į ląsteles-šeimininkes (1 lentelė).

2 lentelėje pavaizduotos S-baltymų mutacijos ir jų poveikis Omicron sublinijose. Per pastaruosius kelis mėnesius Omicron variantas atsirado keliose porūšėse, kurios skiriasi viena nuo kitos mutacijų skaičiumi ir jų užkrečiamumo lygiu [42,43]. BA.1.1 yra pirmasis pogrupis su specifine mutacija, tokia kaip R346K S baltyme, kuri sukelia imuninės sistemos vengimą [29]. BA.2 turi naujų mutacijų, įskaitant T376A, L452, F486 ir R408S, kurios taip pat suteikia imuniteto vengimo [32]. BA.2.12.1 ir BA.2.13 turi L452Q ir L452 M specifines mutacijas, ir visos turi didesnį perdavimo pranašumą, palyginti su BA.2 [33]. Tiek BA.4, tiek BA.5 turi L452R ir F486V mutacijas [44].

Manoma, kad S baltymo mutacija L452R padėtyje yra atsakinga už padidėjusį pernešamumą. Delta variantas taip pat turėjo šią mutaciją. F486V mutacija atsiranda S-baltymo srities S2, netoli žmogaus ląstelių prisitvirtinimo vietos. Svarbu pažymėti, kad ši mutacija padeda virusui išvengti mūsų imuninės sistemos nuo vakcinų. Todėl šios naujos Omicron sublinijos gali būti labiau užkrečiamos ir gali išvengti žmogaus imuniteto. Mokslininkai iškėlė hipotezę, kad šios naujos Omicron sublinijos turi daugiau galimybių užkrėsti visiškai imunizuotus žmones nei ankstesni variantai [33, 44, 45].

3. Omicron infekcijos epidemiologija ir sunkumas

Yra tvirtų epidemiologinių įrodymų, kad Omicron yra labai užkrečiamas ir greitai plinta, tačiau sukelia švelnesnę ligą nei ankstesni SARS-CoV -2 variantai [55]. Visų pirma, Pietų Afrikoje atliktas tyrimas apskaičiavo, kad Omicron buvo 36,5 procento labiau užkrečiamas nei Delta [56]. Be to, Pietų Afrikos, Jungtinės Karalystės ir Danijos tyrimai rodo, kad Omicron infekcijos rizika yra tris ar keturis kartus didesnė nei Delta, o reprodukcinis skaičius (R0) yra 7 ar didesnis, palyginti su 5 Delta ir 2,8 laukiniam SARS-CoV-2 [57,58,59].

Nepaisant didelio COVID{0}} atvejų skaičiaus per Omicron bangas, buvo nustatyta, kad hospitalizavimo dažnis yra mažesnis (5 proc.) nei deltos bangų atveju (13,7 proc.) [60]. Keletas ikiklinikinių tyrimų parodė, kad Omicron turi mažesnį S baltymo skilimo efektyvumą nei jo pirmtakas ir Delta [31,61], todėl susilpnėja sincitų susidarymas, o tai gali sumažinti patogeniškumą [22,62]. Veiksmingas S baltymo skilimas yra svarbus SARS-CoV-2 viruso patekimui į žmogaus ląsteles, kurias tarpininkauja TMPRSS2, o TMPRSS2-ekspresuojančių ląstelių yra daugiau plaučiuose nei nosyje, gerklėje. , ir kvėpavimo takus [22]. Svarbu pažymėti, kad SARS-CoV{17}} turi du skirtingus patekimo į pagrindines ląsteles kelius; Vieną tarpininkauja TMPRSS2 (TMPRSS2-priklausomas mechanizmas), o antrasis – katepsino L skilimas S2 vietoje (TMPRSS2-nepriklausomas mechanizmas). TMPRSS2 palengvina viruso patekimą į plazmos membraną, nes jo yra ląstelės membranoje, o katepsinas L yra endosomose, o tai palengvina endosominį patekimo kelią [63, 64]. Ankstesni variantai vaidina stiprų vaidmenį perduodant per TMPRSS2, kuris sukelia stiprų sincitų susidarymą plaučiuose ir padidina infekcijos žalą [65].

Tačiau įdomu tai, kad „Omicron“ variantas teikia pirmenybę endosominiam patekimo keliui (TMPRSS2-nepriklausomam mechanizmui), kad efektyviai patektų į šeimininko ląsteles, o ne per plazmos membraną [31]. Šis stebėjimas buvo patvirtintas in vitro, kad Omicron replikuojasi 10-karto mažiau efektyviai žmogaus plaučiuose nei Delta, todėl žala yra mažesnė ir simptomai ne tokie sunkūs [31]. Omicron greitai replikuojasi viršutiniuose kvėpavimo takuose, taip padidindamas viruso, išsiskiriančio iš kvėpavimo takų įkvėpimo metu, kiekį [31,66]. Tai gali lemti didesnį Omicron pernešamumą, tačiau sukelia mažiau sunkią ligą nei ankstesni variantai [61].

Be to, nustatyta, kad Omicron RBD ir S1/S2 skilimo vietos elektrostatinio potencialo pasikeitimas yra susijęs su S baltymo jungimosi galimybėmis su ACE2 receptoriumi. Pastebėta ryški teigiamo elektrostatinio potencialo didėjimo tendencija nuo laukinio viruso padermės iki Delta ir naujesnio Omicron varianto [67]. Neseniai buvo įrodyta, kad reikšmingas teigiamo elektrostatinio potencialo padidėjimas UBR sąsajoje su ACE2 yra pagrindinė padidėjusio ACE2 afiniteto su UBR Omicron variantuose priežastis [67, 68].

Kadangi ACE2 turi neigiamą elektrostatinio paviršiaus potencialo pleistrą, pagrįstai galima daryti prielaidą, kad padidinus teigiamą S baltymo UBR krūvį, padidėtų S baltymo viruso kontakto afinitetas su ACE2 receptoriumi. Pawlowski ir kt. teigė, kad virusas naudoja elektrogenines modifikacijas, kad pakeistų elektrostatinę jėgą tarp UBR ir ACE2, ir buvo nustatyta, kad Kulono trauka Omicron yra didesnė nei laukiniame SARS-CoV-2 viruse [68, 69]. Todėl galima bendrai teigti, kad didelis Omicron varianto mutacijų skaičius lemia reikšmingus Omicron S baltymo elektrostatinio potencialo pokyčius, o tai gali būti tikėtina jo labai perduodamo pobūdžio priežastis.

For more information:1950477648nn@gmail.com