Susipynę ir puikiai subalansuoti: endoplazminio tinklo morfologija, dinamika, funkcija ir ligos 3 dalis

2.2.4. MCS: lipidų mainai

Naujai susintetinti lipidai turi būti pristatyti iš ER lipidų sintezės subdomenų į galutinę paskirties vietą. Kiekviena su membrana susieta organelė turi specifinę lipidų sudėtį [107], todėl lipidų perdavimo reikalavimai yra pritaikyti kiekvienai organelei.

Lipidai yra labai svarbi biomolekulių klasė, kuri atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį kiekviename mūsų gyvenimo aspekte. Be esminio vaidmens ląstelių membranų sudėtyje, lipidai taip pat yra glaudžiai susiję su geresne atmintimi.

Pirma, lipidai yra vienas iš svarbių nervų sistemos komponentų. Mūsų smegenims ir nervų sistemai reikia daug lipidų, kad išlaikytų normalias biologines funkcijas. Ankstesni tyrimai parodė, kad lipidų kiekis yra glaudžiai susijęs su smegenų pažinimo gebėjimų, ypač atminties, gerinimu.

Antra, lipidai atlieka svarbų vaidmenį smegenų ląstelių apsaugai ir taisymui. Daugybė tyrimų parodė, kad vyresnio amžiaus žmonėms dėl senėjimo ir smegenų ląstelių pažeidimo dažnai pablogėja atmintis. Reguliarus lipidų turinčio maisto ar vitaminų vartojimas gali padėti apsaugoti ir atkurti mūsų smegenų ląsteles, taip pagerinant atmintį.

Apskritai lipidai yra neatsiejamai susiję su atmintimi. Kasdieniame gyvenime turėtume reguliariai vartoti lipidų turintį maistą ir išlaikyti sveikus mitybos įpročius bei gyvenimo būdą, kad išlaikytume savo sveikatą ir atmintį. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį. Šios medžiagos labai svarbios atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai maistinių medžiagų ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Norėdami pagerinti atmintį, spustelėkite žinokite papildus

Lipidų sudėtis turi įtakos daugeliui organelių membranos savybių, įskaitant jos kreivumą ir baltymus, įdarbintus tiek citoplazminiame organelės paviršiuje, tiek transmembraniniuose baltymuose [108].

Yra žinoma, kad lipidai iš ER pernešami į kitus organelius per vezikulinius ir nevezikulinius transportavimo mechanizmus, pvz., lipidų pernešimo baltymus. Lipidų pernešimas iš ER į Golgi aparatą vyksta vezikuliniu mechanizmu, kuris yra sekrecijos kelio dalis, ir per monomolekulinį lipidų transportavimą, kurį tarpininkauja lipidų pernešimo baltymai ER-Golgi sąsajoje.

Vezikulinio transportavimo keliu membrana palieka ER per ERES (2.2.2 skyrius), o tose pačiose pūslelėse / kanalėlių-vezikulinėse grupėse, kurios perneša ER susintetintus baltymus iš ER į Golgi, taip pat gali būti lipidų, metabolizuojamų ER [109]. Tada šie lipidai tęsiasi sekrecijos keliu, kad pasiektų savo tikslą. Lipidų pernešimo baltymai perneša lipidus tarp organelių, kurie nėra sujungti vezikuliniais transportavimo keliais [83].

Šie pernešimo baltymai yra praturtinti membranos sąlyčio vietose tarp ER ir plazmos membranos [110–116], Golgi aparato [117–119] ir endosomų [120–125] (neseniai buvo peržiūrėti lipidų pernešimo baltymai ER MCS [108]). ). Neseniai buvo aptikta trijų krypčių MCS tarp ER, vėlyvųjų endosomų ir mitochondrijų, naudojant PDZD8 – baltymą, turintį lipidų perdavimo domeną ir sąveikaujantį su protrudinu, pagrindiniu ER judrumo komponentu (3.1.2 skyrius), ir Rab7. [126]. Manoma, kad šis trijų krypčių kontaktas palengvina lipidų perdavimą tarp šių trijų organelių.

ER ir vėlyvųjų endosomų / lizosomų kontaktai apima ER pritvirtintus VAP baltymus (pvz., [82, 127–129]), ir ši sąveika yra jautri maistinių medžiagų būklei [128, 129]. Svarbu tai, kad ankstyvųjų endosomų ir ER kontaktinės vietos esant žemam cholesterolio kiekiui palengvina cholesterolio pernešimą iš ER į multivezikulinį kūną, kur jis reikalingas endosominiam rūšiavimui formuojant intraluminalines pūsleles (ILV) [120].

Be to, ankstyvieji ER endosomų kontaktai taip pat palengvina ILV formavimąsi, nes yra vietos, kuriose ER lokalizuotas baltymas tirozino fosfatazė1B defosforilina endocituotus aktyvius augimo faktoriaus receptorius, tokius kaip epidermio augimo faktoriaus receptoriai, kurių reikia, kad EGFR būtų suskirstyta į ILV [130]. . Galbūt dėl ​​​​to buvo pastebėta, kad judrios ankstyvosios endosomos sustoja ties ER kanalėliais [74].

Dviejų krypčių cholesterolio perdavimas taip pat vyksta kontaktuojant tarp ER ir vėlyvųjų endosomų / lizosomų (apžvelgta [86, 131]), o šiose vietose yra keletas baltymų, susijusių su mikrotubulų variklių įdarbinimu (žr. toliau). Peroksisomos ir ER turi keistis lipidais. kai kurių lipidų, pavyzdžiui, eterio fosfolipidų, sintezė prasideda peroksisomose, bet baigiasi ER [132,133].

Lipidų pernešimo baltymas VPS13D buvo aptiktas tiek ER-peroksisomos, tiek ER-mitochondrijos kontaktuose, kur jis sąveikauja su Miro [134], o kitas, VPS13A, buvo rastas ER-mitochondrijų kontaktuose [124], ir šis lipidų pernešimas yra svarbus peroksisomų biogenezei [135]. Neseniai buvo atrasta mechanizmai, susiję su ER – peroksisomų MCS kūrimu [136], ir yra tam tikrų įrodymų, kad peroksisomų lipidų transportavimas nėra vezikulinis ER [137].

Panašiai fosfatidilserinas turi būti perkeltas iš ER, kur jis sintetinamas, į mitochondrijas, kur jis paverčiamas fosfatidiletanolaminu [138–140]. Buvo įrodyta, kad šis lipidų pernešimas įvyksta net ir be citozolinių fosfolipidų mainų baltymų ar mažų pūslelių [139,140], todėl tikėtina, kad per lipidų pernešimo baltymus ER-mitochondrijose MCS. mielės, buvo pasiūlytos kaip rišimą formuojantis kompleksas tarp dviejų organelių [141–144].

Šis kompleksas taip pat gali perkelti lipidus kontaktinėse vietose per transportavimo baltymus, tokius kaip Lam6 / Ltc1. Lam6 sąveikauja su mitochondrijų baltymais Tom70 ir Tom71 ER – mitochondrijų MCS ir žinoma, kad perneša sterolius in vitro [145–147]. Taip pat PDZD8 gali atlikti panašų vaidmenį [126]. Šie nevezikuliniai keliai yra svarbus lipidų prekybos mechanizmas.

Iš tiesų, buvo nustatyta, kad lipidų pernešimo iš ER į plazmos membraną greitis pastebimai nesumažėja, kai užblokuojami vezikuliniai keliai [148–151], o tai rodo, kad vien ne pūslelių transportavimas gali palaikyti reikiamą lipidų perkėlimą į plazmos membraną.

Kadangi MCS tarp ER ir kitų organelių, ypač plazminės membranos, mitochondrijų ir endosomų [73–78], pirmiausia susidaro vamzdiniame ER tinkle, šie radiniai rodo, kad lipidų pernešimas pirmiausia vyksta vamzdiniame ER.

2.2.5. MCS: kalcio kontrolė

Kita svarbi ER funkcija yra kalcio jonų sekvestracija ir atpalaidavimas. Ca2+ yra svarbi signalinė molekulė, kurios koncentracija turi įtakos ne tik ER funkcijai, bet ir daugeliui kitų būdų, įskaitant mitochondrijų metabolizmą ir apoptozę [152–154].

ER esantys chaperono baltymai, tokie kaip kalneksinas [155], kalretikulinas [156] ir baltymų disulfido izomerazė [157], be kita ko, jungiasi prie Ca2+, o jų, kaip chaperonų, funkcija baltymų lankstymosi metu priklauso nuo kalcio jonų koncentracijos. ER [158,159]. Neteisingai sulankstytų baltymų kaupimasis sukelia ER stresą ir suaktyvina nesulenktų baltymų atsaką (UPR), kuris gali atkurti ER homeostazę arba sukelti apoptozę, priklausomai nuo ląstelių aplinkybių (apžvelgta [160]). Todėl Ca2+ koncentracijos reguliavimas yra būtinas normaliai ląstelių funkcijai.

Kalcio jonus iš ER išskiria transmembraniniai receptoriai, pirmiausia terianodino receptoriai (RyR) ir inozitolio 1,4, 5-trifosfato receptoriai (IP3R), reaguodami į viduląstelinius signalus.

Mitochondrijos yra netoli IP3R [161 162], kad po jų išsiskyrimo pasisavintų Ca2+ jonus. Kalcio jonai yra būtini mitochondrijų metabolizmui, įskaitant ATP gamybą ir piridino nukleotidų redukciją [152,153]. Kad perneštų Ca2+, susidaro kompleksas tarp ER reziduojančio IP3R ir nuo įtampos priklausomo anijonų kanalo 1 (VDAC1) išorinė mitochondrijų membrana [161,163,164]. Grp75, citozolinis baltymas, sudaro juostą tarp kanalų, kad palengvintų Ca2+ perdavimą į mitochondrijas [165].

Mitofusinas 2 taip pat yra susijęs su ER ir mitochondrijų pririšimu, ir su mitochondrijų kalcio įsisavinimu [105], nors vyksta diskusijos dėl tikslaus jo vaidmens (apžvelgta [166]). MCS tarp ER ir mitochondrijų, kurios pirmiausia atsiranda vamzdeliuose ER, akivaizdžiai turi didelę reikšmę kalcio jonų homeostazei [85]. IP3R taip pat tarpininkauja kalcio pernešimui į lizosomas ER – lizosomų MCS [167].

Išsekus ER kalcio jonų kiekiui, reikalingas Ca2+ antplūdis iš ekstraląstelinių šaltinių, kad būtų papildyta liumeninė Ca2+ koncentracija. Ca2+ pernešimas į ląstelę vykdomas bendradarbiaujant STIM1 ir Orai1.

Išeikvojus kalcio atsargas, ERresident baltymas STIM1 [168] ir plazmos membranos kalcio kanalas Orai1 [169] yra įtraukiami į ER-PM MCS [170], kur sudaro kompleksą [171]. Orai1 yra kalcio išsiskyrimu aktyvuotas kalcio (CRAC) kanalas, kuris atsidaro, kai atsiranda sąveika su STIM1 [172]. Šis Ca2+ antplūdžio procesas vadinamas kalcio patekimu į saugyklą (SOCE).

Tada į ląstelę patekęs Ca2+ per sarco/endoplasmic-reticulumCa2+ ATPazės (SERCA) siurblius pernešamas į ER. Šie siurbliai išnaudoja ATP, kad perneštų kalcio jonus prieš Ca2+ koncentracijos gradientą į ER, papildydami liumeno kalcio atsargas [173–175].

Iš čia apibendrinto darbo matyti, kad MCS su mitochondrijomis ir plazmos membrana yra atsakingi už kalcio jonų išsiskyrimą iš ER ir antplūdį iš tarpląstelinio regiono. STIM1 taip pat vaidina svarbų vaidmenį ER dinamikoje, sujungdamas ER kanalėlius su augančiais mikrovamzdeliais, kad susidarytų galiukų tvirtinimo kompleksai (TAC), kaip aprašyta 3.1.3 skyriuje.

2.2.6. MCS: membranų dalijimosi ir sintezės kontrolė

Įspūdingas MCS funkcijos aspektas yra tas, kad kai kuriais atvejais jie veikia kaip membranos dalijimosi arba su ER susietų organelių susiliejimo taškai. Pavyzdžiui, mitochondrijų dalijimasis įvyksta tose vietose, kur jie susiliečia su ER kanalėliais ir susitraukia prieš tai, kai yra praturtintas dalijimosi baltymas Drp1 [38, 73].

Drp1 visada kaupiamas ER – ER mitochondrijų kontaktuose arba šalia jų. Įdomu tai, kad neseniai buvo įrodyta, kad Drp1 palengvina ERtubulų susidarymą ir yra lokalizuotas visuose ER kanalėliuose žemu lygiu, taip pat sukuria mitochondrijų ir ER sąveikos ir mitochondrijų dalijimosi vietas [42]. Tačiau šiam vaidmeniui, sukuriančiam ER kanalėlius, nereikia Drp10s GTPazės aktyvumo, kuris yra būtinas mitochondrijų dalijimuisi [42].

Taip pat buvo įrodyta, kad mitochondrijų susiliejimas vyksta dažniau, kai mitochondrijos yra prijungtos prie ER [38]. Kaip minėta pirmiau, ER taip pat užmezga kontaktus su ankstyvomis endosomomis, kurios taip pat gali būti endosomų dalijimosi vieta [176].

Viena mikrovamzdelius skiriančio baltymo izoforma isoforma yra ER membranoje ir sąveikauja su ankstyvuoju endosominiu ESCRTproteinu IST1 ER ankstyvųjų endosomų kontaktų metu, kad paskatintų endosominių kanalėlių dalijimąsi ir rūšiavimą. Sutrikus šiai sąveikai, buvo netinkamai skirstomi lizosomų, lizosomų fermentai greičiausiai tai yra pagrindinė priežastis, kodėl spastino mutacijos sukelia paveldimą spastinę paraplegiją [177].

Kitas ER baltymas, retikulonas 3L, neseniai buvo įdarbintas Rab9 į ER ir endosomų kontaktines vietas ir skatina endosomų brendimą bei rūšiavimą [178], greičiausiai paaiškindamas, kodėl endosomų brendimas koreliuoja su sustiprinta sąveika su ER [75]. Bus įdomu nustatyti, ar tai yra tie patys skirtingi keliai.

Daugiau nei 90 % vėlyvųjų endosomų / lizosomų yra susijusios su ER [38 179], o 80 % endosomų dalijimosi įvykių įvyksta, kai yra susiję su ER [176]. Retromeras skatina medžiagų rūšiavimą ir perdirbimą iš vėlyvosios endosomos į Golgi aparatą, o retromerinių kanalėlių plyšimas vyksta kontakto su ER taškuose, todėl reikalingas ER membranos baltymas TMCC1, kuris kaupiasi ER ir endosomų sąlyčio vietose, teaktiną surišantis baltymas. koroninas 1 [179] ir WASH kompleksas [127] ir jo sąveika, strrumpelinas [177].

For more information:1950477648nn@gmail.com