Intranazalinis insulinas Alzheimerio ligai 2 dalis

3.2 Insulino pažinimo stiprinimo mechanizmai

In vitro tyrimai ir eksperimentai su gyvūnais, bet ir su žmonėmis, leido suprasti keletą galimų mechanizmų, lemiančių geresnį (intranazalinio) insulino kognityvinį poveikį.

Žmonėms senstant jų atmintis pamažu silpsta, o kai kurie net patiria atminties praradimą, o tai atneša didelių rūpesčių žmonių gyvenimui ir darbui. Tačiau naujausi tyrimai rodo, kad insulinas yra glaudžiai susijęs su atmintimi ir kad tinkamas insulino vartojimas gali padėti pagerinti atmintį.

Insulinas yra pagrindinis organizmo hormonas, svarbus skatinant gliukozės įsisavinimą ir panaudojimą. Be to, insulinas per kraujo ir smegenų barjerą taip pat gali daryti fiziologinį poveikį centrinei nervų sistemai. Naujausi tyrimai rodo, kad insulinas gali sustiprinti sinapsinius ryšius hipokampe ir prefrontalinėje žievėje, skatinant smegenų mokymąsi, atmintį ir pažinimo funkcijas.

Be to, kai kurie mokslininkai nustatė, kad insulinas gali skatinti smegenų ląstelių atsinaujinimą ir apsaugoti nervines ląsteles nuo pažeidimų. Todėl tinkamas insulino kiekis gali padėti pagerinti žmonių atmintį ir skatinti psichinę sveikatą.

Reikia pažymėti, kad insuliną reikia vartoti laikantis gydytojo patarimų ir nurodymų. Per didelis arba per mažas insulino kiekis gali turėti neigiamą poveikį organizmui ir netgi kelti grėsmę fizinei sveikatai. Todėl vartodami insuliną turime būti atsargūs, vadovautis gydytojo patarimais, vartoti jį saikingai.

Apskritai, tarp insulino ir atminties yra stiprus ryšys, o saikingas insulino vartojimas gali padėti žmonėms pagerinti atmintį ir skatinti psichinę sveikatą. Tačiau tuo pat metu taip pat reikia atkreipti dėmesį į protingą naudojimą, o ne piktnaudžiavimą. Rūpinkimės savo fizine sveikata, išlaikykime teigiamą požiūrį ir gyvenkime sveikai bei laimingai! Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti nervų sistemos sveikata. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindama neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šis poveikis gali padėti pagerinti atmintį, mokymąsi ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimų ir neurodegeneracinių ligų vystymuisi.

Norėdami pagerinti atmintį, spustelėkite žinokite papildus

Insulinas aktyvuoja savo receptorius, prisijungdamas prie tarpląstelinių subvienetų ir sukeldamas intraląstelinių subvienetų dimerizaciją, taip sukeldamas receptorių autofosforilinimą. Du svarbiausi insulino aktyvuojami signalizacijos keliai yra insulino-insulino receptorių substrato (IRS)-Akt kelias (įdarbinantis IRS1 arba IRS2) ir mitogeno aktyvuotos baltymų kinazės kelias.

Insulino-IRS-Aktpathway tarpininkauja insulino raumenų, riebalinio ir kepenų audinio gliukoreguliaciniam poveikiui ir tolesniems procesams visų tipų ląstelėse, o mitogeno aktyvuotas baltymų kinazės kelias reguliuoja transkripcijos faktorius, tokius kaip CREB ir c-Fos (žr. [{{4) }}] dėl išsamesnės informacijos).

Smegenų insulino receptoriai yra išreikšti dideliu tankiu uoslės lemputėje, pagumburyje ir smegenyse bei regionuose, kuriuose formuojasi atmintis, pavyzdžiui, hipokampe ir sujungtose limbinėse smegenų struktūrose [87, 88]. Neuroniniai insulino receptoriai yra ekspresuojami tiek prieš, tiek po sinapsės, o signalizacija apie neuronalinsuliną priklauso nuo insulino-IRS-Akt, taip pat nuo mitogeno aktyvuoto baltymo kinazės kelio [89].

Įrodyta, kad insulinas prisideda prie daugybės neuronų signalizacijos mechanizmų, įskaitant, bet neapsiribojant, katecholaminų išsiskyrimą ir įsisavinimą, judėjimą jonų kanalais ir neurotransmiterių, ty aminosviesto rūgšties, N-metil-d-aspartato (NMDA) receptorių reguliavimą. ir -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolo propiono rūgštis (AMPA) [90]. Tai taip pat prisideda prie nuo veiklos priklausančių sinapsinio plastiškumo procesų, ty ilgalaikio potencavimo ir ilgalaikės depresijos [91]. Daugiau informacijos apie insulino signalizacijos kelius smegenyse rasite kitur [86, 92].

Atminties pėdsakų susidarymas hipokampe priklauso ir nuo ilgalaikės depresijos, ir nuo ilgalaikio potencijos [93]. Remiantis prielaida, kad insulinas pagerina atmintį, moduliuodamas šiuos plastinius procesus, buvo nustatyta, kad insulinas sukelia glutamaterginių AMPA receptorių internalizaciją, sukeliančią ilgalaikę depresiją [94], ir tofosforiluoja AMPA receptorius, dėl kurių atsiranda per didelė PKMζ ekspresija [95].

Sumažėjęs hipokampo insulino receptorių funkcijos reguliavimas pablogina ilgalaikę potenciją ir erdvinę atmintį [96]. Insulinas taip pat stiprina NMDA receptorių aktyvumą pernešdamas NMDA receptorius į ląstelės paviršių [97] ir NMDA receptorių fosforilinimą [98] – procesus, kurie gali sukelti ilgalaikius metaplastinius pokyčius.

Be poveikio sinapsiniam plastiškumui [99], yra įrodymų, kad insulinas yra naudingas regioniniam smegenų gliukozės įsisavinimui, nes aktyvina 4 tipo neuronų gliukozės transporterį ir padidina glikogeno įsisavinimą tokiuose regionuose kaip priekinės galvos smegenys, hipokampas, migdolinis kūnas ir žievė [100, 101]( apžvalgas žr. [102, 103]), ypač esant dideliam pažinimo poreikiui [104, 105].

Eksperimentuose, kuriuose sveiki žmonės pasitikėjo 18F-fluorodeoksigliukozės pozitronų emisijos tomografijos (FDG-PET) matavimais insulino infuzijos į veną metu, o endogeninę insulino gamybą slopino somatostatinas, buvo nustatyta, kad visos braingliukozės panaudojimas buvo skatinamas insulinu[106], o eksperimentuose naudojant 1H- Magnetinio rezonanso spektroskopija neparodė insulino infuzijos poveikio smegenų gliukozei [14].

Gliukozės įsisavinimas neuronuose dažniausiai reguliuojamas 3 tipo gliukozės transporteriu, kuris, kaip manoma, nepriklauso nuo insulino [107, 108]; tačiau naujausi in vitro eksperimentai rodo, kad 4 dienos insulino receptorių aktyvacijos padidina 3 tipo gliukozės transporterio membranos ekspresiją hipokampo neuronuose [109]. Insulinas taip pat gali palaikyti smegenų energijos tiekimą veikdamas astrocitus [110] ir kitas glijos ląsteles, įskaitant oligodendrocitus (apžvalgą žr. [86]).

Be to, nustatyta, kad IN insulinas pagerina regioninį vazoreaktyvumą kartu su vizualinės atminties funkcija [111]. Sisteminiu lygmeniu buvo pastebėta, kad skiriant IN insuliną motorinėje žievėje padidėjo didelės energijos fosfato junginių, ty adenozino trifosfato ir fosfokreatino, koncentracija, o tai buvo teigiamai susijusi su vėlesniu insulino sukeltu poveikiu. maisto suvartojimo slopinimas[112].

Be to, intranazalinis insulinas gali sustiprinti funkcinį ryšį tarp prefrontalinių regionų ir hipokampo formavimosi, o tai naudinga formuojant atmintį[113]. Naujausi įrodymai rodo, kad su miegu ir stresu susiję mechanizmai yra tolesni galimi tarpininkai, gerinantys IN insulino pažinimo poveikį. Prieš miegą sušvirkšto 160 TV IN insulino poveikis pagumburio-hipofizės antinksčių (HPA) ašies aktyvumui buvo įvertintas tyrime, kuriame dalyvavo jauni ir pagyvenę sveiki vyrai ir moterys [114].

Palyginti su jaunais dalyviais, vyresnio amžiaus tiriamiesiems buvo padidėjusios kortizolio koncentracijos požymių ankstyvo miego metu, kai HPA ašies sekrecija paprastai pasiekia savo cirkadinį žemiausią lygį. Intranazalinis insulinas, palyginti su placebu (skiedikliu), sumažino kortizolio kiekį pirmoje nakties pusėje pagyvenusiems žmonėms, bet ne jaunų dalyvių, nepriklausomai nuo lyties. HPA ašies aktyvumo sumažėjimas, lyginant su IN insulinu, lyginant su placebu (skiedikliu), taip pat buvo pastebėtas pabudusiems jauniems vyrams, kuriems buvo atliktas psichosocialinio streso testas [115], taip pat mieguistumo sąlygomis po 8 savaičių kasdienio vartojimo [63, 78].

Manoma, kad silpninantis smegenų insulino poveikis HPA ašies aktyvumui yra susijęs su sustiprintu kortikosteroidų grįžtamojo ryšio apdorojimu hipokampe [116]. Nustatyta, kad sveikiems vyresnio amžiaus žmonėms kortizolis smarkiai sumažina FDG-PET įvertintą gliukozės panaudojimą hipokampe[117], o HPA ašies aktyvumo padidėjimas yra susijęs su padidėjusia medžiagų apykaitos ir pažinimo sutrikimų, įskaitant AD, rizika [118–120].

Ypač įdomu tai, kad insulinas gali kartu reguliuoti HPA ašies aktyvumą kartu su cirkadiniais ir su miegu susijusiais mechanizmais, nes atminties turinio konsolidavimas labai naudingas miego metu: neuronų ansambliai, koduojantys informaciją budrumo metu, vėl suaktyvinami vėlesnio miego metu, taip sustiprinant atitinkamas atminties reprezentacijas. [121].

Atitinkamai, sutrikęs miegas gali paskatinti arba paspartinti pažinimo sutrikimus, įskaitant AD [122]. Nors IN insulino tiekimas prieš miegą neturi įtakos polisomnografiškai įvertintai miego architektūrai ar subjektyviai miego kokybei [114], elektroencefalogramos delta galia per antrąsias 90 minučių negreita akies. Nustatyta, kad jauniems sveikiems vyrams insulinas pagerina judėjimo (NREM) miegą, palyginti su placebu (skiedikliu)[65].

Naktinė insulino sekrecija yra įtraukta į NREM miego fazes [123]. Žiurkėms periferinis ir intracerebroventrikulinis insulino skyrimas pailgina NREM miego laiką [124], tuo tarpu atrodo, kad hormonas REM miegui turi priešingą poveikį [124].

Elektroencefalogramos delta galios padidėjimas naudojant IN insuliną sutapo su ryškiu, bet statistiškai nesusijusiu insulino sukeltu augimo hormono koncentracijos padidėjimu, kuris nepriklausė nuo dalyvio lyties [65]. Prieš skirdami INinsuliną vakare, dalyviai taip pat užkodavo deklaratyvų ir procedūrinį atminties turinį (žodžių poras ir atitinkamai pirštų bakstelėjimo sekas).

Insulinas, palyginti su placebu, tiesiogiai nepakeitė atminties turinio, įgyto prieš miegą, atgavimo, bet paprastai sutrikdė trukdančio atminties turinio įsisavinimą kitą dieną (nors, kaip aprašyta aukščiau, moterys parodė tendenciją geriau išmokti naujų žodžių porų insulino ir placebo. sąlyga).

Šie rezultatai rodo, kad su miegu susijęs atminties konsolidavimas negali būti pagrindinis insulino ūmaus atmintį gerinančio poveikio sveikiems asmenims tarpininkas. Vis dėlto tai, kad IN insulinas sumažina trukdantį naujos informacijos kodavimo įtaką sekančią dieną, gali būti laikomas rodikliu, kad insulinas slopina aktyvaus pamiršimo procesus miego metu [125].

Insulino sukeltas miego elektroencefalogramos delta galios pagerėjimas gali padėti pašalinti medžiagų apykaitos atliekas, kurios yra susijusios su lėtosios bangos aktyvumu [126]; Pažymėtina, kad lėtosios bangos aktyvumas NREM miego metu taip pat neigiamai koreliuoja su tau patologija ir A nusėdimu kognityviai sveikų senstančių žmonių smegenyse [127].

Su miegu susijusių mechanizmų vaidmuo kognityviniame pagerėjime dėl IN insulino taip pat atitiktų sveikų vyrų stebėjimus, kad ilgesnį laiką kasdien vartojant 160 TV insulino, palyginti su placebu prieš miegą, bet ne ryte, šiek tiek sumažėja. patobulinta deklaratyvioji atmintis, ty uždelstas prieš savaitę išmoktų žodžių prisiminimas [128], o tai taip pat rodo, kad laikas gali būti labai svarbus IN insulino poveikio veiksnys.

Šis poveikis buvo ryškesnis po 5 savaičių, palyginti su gydymo pabaiga po 8 savaičių, tačiau išliko gana kuklus; Įdomu tai, kad posthoc medianos padalijimo analizė parodė, kad dalyviai, kurių sisteminis jautrumas insulinui buvo santykinai didelis, palyginti su tais, kurių sisteminis jautrumas insulinui santykinai mažas (atspindi homeostatinio modelio įvertinimas, atsparumas insulinui), gavo didesnę naudą [128].

Nors manoma, kad šioje pastraipoje aprašyti mechanizmai tarpininkauja funkciniam fiziologinio smegenų insulino signalo padidėjimo poveikiui sveikiems suaugusiems žmonėms, gali atsirasti papildomų mechanizmų asmenims, kurių atmintis yra sutrikusi, ypač dėl to, kad manoma, kad tokie sutrikimai atsiranda dėl sumažėjusio CNS jautrumo insulinui.

4 Intranazalinis insulinas ir sutrikusi atmintis

4.1 Intranazalinis insulino poveikis žmonėms, turintiems lengvą kognityvinį sutrikimą ir AD

Pastaraisiais metais suaktyvėjo susidomėjimas smegenų insulino signalizacijos vaidmeniu kuriant AD ir metodais, kaip pagerinti insulino poveikį CNS, siekiant užkirsti kelią ligos progresavimui [pvz., 129–131]. Šį susidomėjimą paskatino Suzanne Craft ir kolegų atlikti novatoriški tyrimai, rodantys, kad aukščiau aprašytas teigiamas IN insulino poveikis deklaratyviajai atminčiai neapsiriboja sveikų dalyvių, bet taip pat gali būti pastebimas žmonėms, turintiems lengvą pažinimo sutrikimą (MCI) arba (ankstyvą) AD. žr. [132]sisteminę apžvalgą, apimančią atitinkamus tyrimus iki 2017 m. spalio mėn.).

Tyrime, kuriame dalyvavo 23 vyrai ir moterys, sergantys AD, ir 14 sveikų kontrolinių asmenų, nesirgo diabetu, intraveninis insulinas, palyginti su placebu, pagerino istorijos prisiminimą, deklaratyviosios atminties funkcijos matą ir selektyvų dėmesį, įvertintą Stroop trukdžių testu. 133]. Vėlesniuose bandymuose buvo naudojama IN paradigma. Lyginant su 13 suaugusių vyrų ir moterų, sergančių ankstyva AD ir 13 vyrų ir moterų, sergančių MCI, su 35 kontrolinėmis grupėmis, ūmus IN insulino poveikis buvo ištirtas trimis sąlygomis (placebo [fiziologinis tirpalas], 20 TV ir 40 TV insulino 15 min. prieš kognityvinius vertinimus) [134].

Kognityvinio testo baterija įvertino žodinę deklaratyviąją atmintį (istorijos prisiminimą ir žodžių sąrašo prisiminimą), vaizdinę darbinę atmintį (savarankiškai užsakyta nukreipimo užduotis), selektyvų dėmesį (Stroop testas) ir vizualinę paiešką. Intranazinis insulinas, palyginti su placebu, pagerino abu prisiminimo rodiklius tik tiems, kurių atmintis sutrikusi dapoE ε4-, tuo tarpu sveikiems kontrolieriams tai nebuvo naudinga, o sutrikusios atminties apoE ε4 nešiotojai netgi parodė insulino sukelto žodžių sąrašo prisiminimo pablogėjimo požymius. Tolesni tyrimai atskleidė panašius modelius: apoEε4-neigiamiems dalyviams, turintiems atminties sutrikimų, buvo naudingas ūminis IN insulino, palyginti su placebo (fiziologinio tirpalo) pristatymas, atminties gerinimo tarpsniai, o apoE ε4 nešiotojai santykinai sumažėjo [135].

Suaugusiesiems, sergantiems MCI, įskaitant amnestinius simptomus (pvz., dėl AD), kurie buvo gydomi IN insulinu 3 savaites (2 × 20 TV per dieną, n=13), žymiai padaugėjo istorijos prisiminimo, palyginti su dalyviais, gydytiems placebu (fiziologiniu tirpalu; n).=12) [136]. ApoE ε4- priklausomų IN insulino poveikio skirtumų stebėjimas padidina galimybę, kad smegenų insulino signalizacija gali būti sutrikusi, todėl tai yra ypač vertingas intervencijos tikslas pacientams, kuriems nėra gydymo ε4 alelis [137], kuris sulaukė tolesnio palaikymo vėlesniuose tyrimuose [41, 70] (prieštaringus duomenis žr., pvz., 138).

Per 4 mėnesius trukusį bandomąjį klinikinį tyrimą [139] moterys ir vyrai, kuriems diagnozuotas MCI arba lengvas ar vidutinio sunkumo AD, gavo 40 TV įprasto insulino, placebo (fiziologinio tirpalo) arba 40 TV insulino detemiro (kiekvienas n=12), ilgai veikiantis insulino analogas, turintis santykinai didelį lipofiliškumą, kuris, kaip manoma, daro stipresnį poveikį smegenų funkcijoms nei įprastas insulinas [138, 140]. Kognityviniai testai apėmė uždelstą istorijos prisiminimą, Alzheimerio ligos vertinimo skalės pažinimo subskalę12 (ADAS-Cog-12 [141]) ir demencijos sunkumo vertinimo skalę [142].

Įprasto insulino įvedimas į nosį, lyginant su placebu, pagerino atminties balus po 2 ir 4 gydymo mėnesių ir buvo susijęs su išsaugotu magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) tyrimu įvertintu smegenų tūriu kairiojoje viršutinėje parietalinėje žievėje, dešinėje vidurinėje stuburo dalyje, kairiajame snukiu ir dešiniajame parahipokampiniame žievėje. Keista, bet insulino detemiro vartojimas liko be poveikio. Susijusiame 4-mėnesio tyrime [143] suaugusieji vyrai ir moterys, sergantys amnestiniu MCI arba lengvu ar vidutinio sunkumo AD, gavo placebą (fiziologinį tirpalą; n=30) arba 20 TV (n=36). arba 40 TV (n=38) įprasto insulino per dieną.

Palyginus su placebo grupe, pasakojimų prisiminimas po 20 min. uždelsimo buvo sustiprintas 20-TV, bet ne 40-TV grupėje, o slaugytojų įvertintas funkcionalumas išliko abiejose insulinu gydytose grupėse; be to, hipometabolizmo progresavimas, įvertintas naudojant FDGPET, buvo prislopintas abiejose insulino grupėse. Tokie rezultatai rodo, kad gali būti optimalus INinsulino vartojimo režimas tarp per mažų ir ypač per didelių dozių, ty atvirkštinė U formos naudingo insulino poveikio funkcija. Šią prielaidą patvirtino Suzanne Craft grupės ūmūs eksperimentai [135] ir gali reikšti, kad viršijus tam tikrą slenkstį (kuri dar nenustatyta) insulinas gali pakenkti pažinimo funkcijai, galbūt sukeldamas uždegiminį poveikį (žr. 5 skyrių) [144].

Pirmojo kelių vietų II/III fazės IN insulino MCI ir AD klinikinio tyrimo, atlikto 27 Alzheimerio terapinių tyrimų instituto vietose, įskaitant 289 dalyvius (iš jų 155 vyrai), nuo 55 iki 85 metų amžiaus, kuriems buvo diagnozuota amnezija, rezultatai. MCI arba AD, neseniai buvo paskelbti [145]. ViaNase prietaisas (KurveTechnology), kuris buvo efektyviai naudojamas ankstesniuose IN insulino tyrimuose [138, 139, 143], pasirodė nepatikimas pirmiesiems 49 dalyviams dėl problemų, susijusių su naujai pridėtu elektroniniu laikmačiu.

Todėl likę 240 dalyvių (nurodytų kaip pirminė, ketinanti gydyti populiacija) 12 mėnesių gavo 40 TV insulino arba placebo (skiediklio) paros dozę naudodami I109 precizinį uoslės įvedimo prietaisą (ImpelNeuroPharma), o po to {{6 }}mėnesio atviro pratęsimo etapas. Vidutinis ADASCog-12 balo pokytis [141], vertinamas 3-mėnesių intervalais, buvo pagrindinis rezultato matas.

Priešingai nei pirmiau aptartas daug žadantis poveikis, insulino ir placebo skirtumų nepastebėta pirminėje ar kituose klinikiniuose (pvz., Alzhaimerio ligos kooperatyvo tyrimo veikloje kasdieninio gyvenimo skalėje MCI, ADLMCI [146]) arba CSF parametruose (pvz., A 42 ir A 40, bendras tau baltymas, tau p-181, CSFinsulino koncentracija).

Labai nedidelis hipokampo ir entorinalinės žievės tūrio sumažėjimas buvo nustatytas insulino MRT, palyginti su placebą vartojusiais dalyviais. Įdomu tai, kad atliekant antrinę ViaNase prietaisą naudojusių dalyvių analizę, buvo pastebėta, kad ADAS-Cog{3}}balai pagerėjo. pastebėtas insulino (n=23), palyginti su placebo grupe (n=22) aklųjų ir atviros pratęsimo fazės metu, kartu su padidėjusiu A 42–A 40 ir A 42 santykiu su bendru tau taip pat insulino sukeltas entorininės žievės tūrio sumažėjimas. Atsižvelgiant į tai, kad dalyviams buvo leista gauti foninę terapiją, pvz., cholinesterazės inhibitorius ar memantiną, šie patobulinimai buvo laikomi kliniškai reikšmingais [25].

4.2 Smegenų atsparumas insulinui sergant AD ir susijusiais atminties sutrikimais

Atsižvelgiant į tai, kad insulino, pagrindinio periferinės gliukozės homeostazės kontrolės veiksnio, CNS skyrimas (per IN kelią) pagerina amnestijos pacientų kognityvinę funkciją, nenuostabu, kad sisteminio ir smegenų jautrumo insulinui sutrikimai yra tarpusavyje susiję ir kad jie gali kartu prisidėti prie AD patogenezė ir progresavimas.

„Smegenų atsparumas insulinui“, apibrėžiamas kaip smegenų ląstelių nesugebėjimas reaguoti į insuliną [24, 86], funkciniu lygmeniu reiškia, kad CNS insulino signalas veiksmingai nepalaiko pažinimo procesų (arba nekontroliuoja medžiagų apykaitos) ir gali apimti insulino receptorių sumažėjęs reguliavimas arba gedimas, taip pat signalų perdavimo pasroviui pažeidimai. Smegenų atsparumas insulinui gali būti periferinio atsparumo insulinui reiškinys arba pasekmė, o tai, pavyzdžiui, atitinka Fernandos de Felice kaupiamąją hipotezę, kad adityvus nesveiko gyvenimo būdo poveikis (pvz., mažas fizinis aktyvumas, netinkama mityba) galiausiai sukelia defektus. smegenų metabolizmo ir smegenų insulino signalizacijos, kurios sukelia pažinimo nuosmukį [92].

Pažymėtina, kad periferinio insulino signalizacijos sutrikimai žmonėms, sergantiems AD, buvo pasiūlyti daugiau nei prieš 25 metus [147]. Frazier ir jo kolegos neseniai pateikė įkvepiančią ataskaitą apie smegenų atsparumo insulinui tyrimus, iškeldami mintį, kad smegenų insulino signalizacija gali būti sutrikusi sergant AD, 2 tipo cukriniu diabetu ir senėjimu, o pats jautrumas insulinui tokiomis sąlygomis gali būti išsaugotas [103]. ].

Smegenų atsparumo insulinui rodikliai taip pat buvo nustatyti dėl santykinio sisteminio atsparumo insulinui nebuvimo (žr. toliau). Tačiau, kaip neseniai buvo pastebėta [25], neaišku, ar smegenyse gali išsivystyti atsparumas insulinui nepriklausomai nuo sisteminio atsparumo insulinui. Be to, atsparumas smegenų insulinui iki šiol buvo nustatytas tik dėl tariamai normalaus insulino poveikio smegenims, o atskiri funkciniai, neurofiziologiniai ar neurovaizdiniai kriterijai nebuvo nustatyti [25].

Pastebėta, kad 2 tipo cukriniu diabetu sergančių asmenų pažeidžiamos kelios pažinimo sritys (pvz., atmintis, psichomotorinis greitis, vykdomoji funkcija, apdorojimo greitis, žodinis sklandumas ir dėmesys [137]), o atitinkami organų trūkumai apima baltosios medžiagos pažeidimus [148]. taip pat išeminiai sutrikimai, smegenų atrofija ir žievės hipometabolizmas[86]. Eksperimentų su gyvūnais metu buvo įrodyta, kad lėtinė hiperinsulinemija, nustatyta sergant nutukimu ir diabetu, sumažina insulino receptorių skaičių BBB [35], taip sumažindama insulino pasisavinimą smegenyse. Pažangių glikacijos galutinių produktų agregacija dėl hiperglikemijos taip pat kenkia BBB funkcionalumui [149].

Tokie sutrikimai gali prisidėti prie padidėjusio AD dažnio pacientams, turintiems medžiagų apykaitos sutrikimų, tokių kaip diabetas, kurį rodo epidemiologiniai ir eksperimentiniai duomenys [pvz., 150 151] (apžvalgas žr. [152, 153]), o tai gali turėti nepalankių terapinių pasekmių. ateina į diabeto savivaldą [154]. Neseniai baigtas klinikinis tyrimas (NCT02415556) ištyrė ilgalaikio INinsulino vartojimo (24 savaites ir 24 savaites stebėjimas) (40 TV per dieną, palyginti su fiziologiniu tirpalu) poveikį pažinimo priemonėms (pvz., erdvinei darbinei atminčiai, poriniam asocijuotajam mokymuisi). ), kasdienis funkcionalumas ir eisenos greitis 2 tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusiųjų ir 50–85 metų kontrolinių asmenų [155]; Tikimasi, kad jo rezultatai gali nustatyti klinikinius fenotipus, numatančius atsaką į IN insuliną.

Naudodami didelę erdvinę skiriamąją gebą, arterijų sukimosi žymėjimą MRT ramybės būsenoje ir lengvos hiperkapnijos metu, Frosch ir kolegos[156] palygino liesos kontrolinės grupės ir nutukusių ar antsvorio suaugusiųjų, turinčių atsparumą insulinui ir be jo, ir nustatė, kad nutukimo atveju sumažėjo smegenų kraujagyslių reaktyvumas į lengvą hiperkapniją, palyginti su normaliu svoriu. Nutukusiems asmenims atsparumas insulinui, smegenų kraujagyslių reaktyvumas ir jautrumas insulinui, kaip rodo QUICKI reikšmės [157], buvo reikšmingai susiję, o tai rodo, kad smegenų kraujagyslių reaktyvumo sutrikimai gali pasireikšti prieš visišką diabetą ir galiausiai sukelti užburtą centrinio ir periferinio atsparumo insulinui ratą.

Pažymėtina, kad asmenims, turintiems atsparumą sisteminiam insulinui, sumažėja hipokampo tūris [158] ir hipokampo atrofija, kuri yra neurodegeneracijos žymuo [159]. Hiperfosforilintas tau CSF ir smegenų parenchimoje [160, 161] ir padidėjęs A nusėdimas [162, 163] kai kuriuose tyrimuose yra susijęs su atsparumo insulinui požymiais. Nors šie ir susiję įrodymai [164] rodo ryšį tarp sisteminio atsparumo insulinui arba 2 tipo diabeto ir neurodegeneracinių ligų molekulinių simptomų, daugeliu tyrimų nepavyko nustatyti tokio ryšio [pvz., [165] (išsamioms diskusijoms apie in vivo ir pomirtinius tyrimus ir genetinės rizikos veiksnius, žr. [25, 86]).

Naujausi tyrimai, kurių metu buvo įvertintas smegenų A kaupimasis per 11C-Pittsburgh junginio B(PiB)-PET nuskaitymą 41 asmeniui, sergančiam 2 tipo cukriniu diabetu, atliktame Suomijos geriatrinės intervencijos tyrime, siekiant užkirsti kelią pažinimo sutrikimams ir negaliai (FINGER), taip pat atskleidė tik silpnus kraujo žymenų ryšio rodiklius. atsparumas insulinui ir A nusėdimas [166].

For more information:1950477648nn@gmail.com