Feniletanoidinių glikozidų iš Aloysia Polystachya išskyrimas ir identifikavimas bei jo, kaip monoaminooksidazės-A inhibitorių, aktyvumas

Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com

Ana Maria S. Pereira1, Camila C. Guimarães1, Sarazete IV Pereira1, Eduardo J. Crevelin2, Gustavo HT Pinto1, Lucas JF Morel1, Bianca W. Bertoni1, Suzelei C. França1, Silvia H. Taleb-Contini1

Įvadas

Remiantis naujausia Pasaulio sveikatos organizacijos ataskaita [1], daugiau nei 320 milijonų žmonių (4,4 procento pasaulio gyventojų) kenčia nuo depresijos ir nerimo sutrikimų, o dėl šių psichikos problemų kasmet įvykdoma apie 800 tūkstančių savižudybių. . Nors galimas gydymas sintetiniais antidepresantais, daugelis pacientų kenčia nuo šalutinių poveikių, tokių kaip burnos džiūvimas, vidurių užkietėjimas, galvos svaigimas, neryškus matymas, padidėjęs apetitas, svorio padidėjimas, nemiga ir inkstų sutrikimai [2]. Dėl šios priežasties kelių tipų psichikos sutrikimų gydymui buvo taikomi metodai, naudojantys papildomą ir alternatyvią mediciną, įskaitant fitoterapiją [3].

Įvairūs ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai pateikė įrodymų, patvirtinančių augalinių vaistų naudą gydant bendruosius ir specifinius nerimo sutrikimus [4, 5]. Ypač įdomūs yra Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae) – aromatinių rūšių, daugiausia randamų Argentinoje ir Paragvajuje, anksiolitinių savybių tyrimai. Remiantis etnofarmakologiniais tyrimais, vietinės populiacijos naudoja augalą, kuris paprastai vadinamas burito, kaip virškinimą skatinančią, raminančią ir antidepresantą tonizuojančią priemonę [6, 7]. Nors A. polystachya hidroetanolinių ekstraktų anksiolitinės ir antidepresinės savybės buvo patvirtintos ikiklinikiniais tyrimais [8-10], nebuvo atlikti fitocheminiai tyrimai, siekiant nustatyti su šia veikla susijusius junginius.

Anksčiau buvo įrodyta, kad kai kurių vaistinių augalų, pavyzdžiui, Hypericum perforatum L. (Hypericaceae) ir Peganum harmala L. (Nitrariaceae), antidepresinis aktyvumas yra susijęs su monoaminooksidazės-A (MAO-A) slopinimu. [11–13]. MAO šeima yra išsidėsčiusi centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje, o per didelė šių fermentų ekspresija skatina oksidacinį monoaminų deaminavimą, sumažinant neurotransmiterių serotonino, norepinefrino ir dopamino kiekį, dėl ko atsiranda psichikos sutrikimų. Tokie deamininimo procesai taip pat sukuria tokias medžiagas kaip vandenilio peroksidas, laisvieji radikalai ir aldehidai, kurie yra atsakingi už ląstelių oksidacinį stresą. MAO yra dviejų pagrindinių izoformų, kurios skiriasi pasiskirstymu, substrato specifiškumu ir jautrumu inhibitoriams. MAO-A izoforma vaidina svarbų vaidmenį sergant depresija ir nerimo sutrikimais, o MAO-B – sergant neurodegeneracinėmis ligomis [13–17].

Atsižvelgdami į tai, kas išdėstyta pirmiau, iškėlėme hipotezę, kad A. polystachya anksiolitinės ir antidepresinės savybės bent iš dalies kyla dėl MAO-A inhibitorių buvimo. Siekdami patikrinti šią hipotezę, nustatėme veikliąsias medžiagas, esančias hidroetanoliniame ekstrakte iš A. polystachya lapų, ir įvertinome neapdoroto ekstrakto bei pagrindinių iš jo išskirtų sudedamųjų dalių poveikį MAO-A aktyvumui.

cistanche anti-depresija

Rezultatai ir DISKUSIJA

Hidroetanoliniam ekstraktui iš A. polystachya lapų buvo atlikta itin efektyvi skysčių chromatografija-masių spektrometrija (UPLC-MS), o taip gauta chromatograma pateikta ▶ pav. 1a. Pagrindiniai ekstrakto komponentai buvo išgryninti kolonėlės chromatografija ir atvirkštinės fazės didelio efektyvumo skysčių chromatografija (RP-HPLC) ir identifikuoti kaip akteozidas (sinverbaskozidas), izoakteozidas, 6'-acetilakteozidas ir 4',4. ''',5,5''-tetrahidroksi-6,6'',3'''-trimetoksi-[C7-O-C7'']-biflavonas, lyginant jų 1H- ir 13C-BMR, HSQC, HMBC (▶1S, 2S lentelė, pagalbinė informacija) ir MS duomenys (▶1b-e pav.) su vertėmis, nurodytomis literatūroje [18–20]. Akteozido koncentracija hidroetanoliniame ekstrakte, nustatyta HPLC metodu, buvo 108,65 ± 1,3 µg/mg sauso ekstrakto. Tai yra pirmasis A. polystachya lapų ekstraktų sudedamųjų dalių įrašas, nors augalo eterinis aliejus buvo anksčiau analizuotas ir nustatyta, kad pagrindiniai komponentai yra monoterpenai karvonas ir limonenas [21].

Neapdorotas hidroetanolinis ekstraktas iš A. polystachya lapų slopino MAO-A aktyvumą priklausomai nuo dozės (▶2a pav.), kurio IC50 buvo 9,2 µg/mL, o selektyvaus MAO inhibitoriaus klorgilino IC5. 0 0,06 µg/mL (0,22 µM). Išgrynintas akteozidas taip pat slopina MAO-A (▶2b pav.), o mažiausia IC50 reikšmė buvo 5 µM (3,1 µg/mL), po to seka izoakteozidas, kurio IC50 buvo 10,1 µM (6/m3. ) ir 6'-acetilo akteozido, kurio IC50 yra 9,5 µM (6,3 µg/ml). MAO-A slopinimas atkuria serotonino, norepinefrino, dopamino ir tiramino, kurie yra pagrindiniai neurotransmiteriai kontroliuojant nerimą ir depresiją, kiekį [16]. Taigi, įvairių MAO-A inhibitorių buvimas A. polystachya lapuose bent iš dalies paaiškina anksčiau aprašytą antidepresinį ir anksiolitinį šios rūšies aktyvumą [8–10].

Daugiakomponentinių augalų mišinių naudojimas gali būti naudingas gydant sudėtingos etiologijos ligas, tokias kaip nerimas, depresija ir kitos neurologinės būklės. Šiuo metu fitomedicinos naudojimas gydant ligas, turinčias įtakos nervų sistemai, yra pagrįstas daugiafunkcinių ligandų paradigma, ty vaistais, kurie turi daugiafunkcinę veiklą, atsirandančią dėl tokių medžiagų kaip polifenoliai su anti- uždegiminių, antioksidacinių ir MAO slopinančių savybių, galinčių suteikti neuroprotekciją [20, 22–25]. Tačiau verta paminėti, kad polifenolinių medžiagų polinis pobūdis gali trukdyti sąveikai su jų molekuliniais taikiniais. Nepaisant to, klinikiniai tyrimai parodė, kad kontaktas tarp polifenolių ir nepolinių antrinių metabolitų, esančių ekstraktuose, gali pakeisti ląstelių membranų pralaidumą ir palengvinti polinių junginių įsisavinimą [23]. Taigi, sudėtingi augalų ekstraktai, kurių sudėtyje yra daug tikslinių agentų, kurie sąveikauja su savo receptoriais pleiotropiniu būdu, sukuria farmakologinį sinergizmą, kuris veikia daugelį procesų, įskaitant polinių metabolitų judėjimą per ląstelių membranas. Šiame kontekste Li ir kt. [26] panaudojo zebrafinį modelį, kad parodytų, jog akteozidas gali prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą, ir pasiūlė, kad feniletanoido glikozidas gali turėti galimą terapinį poveikį sergant Parkinsono liga.

cistanche žolė

Monoaminerginiai neurotransmiteriai yra pagrindiniai šiuolaikinių antidepresantų taikiniai, nes jų trūkumai sukelia depresijos simptomus. Neseniai atliktas tyrimas in vivo parodė, kad Lippia citriodora (Verbenaceae) etanoliniai ir vandeniniai ekstraktai ir jų pagrindinis komponentas akteozidas pasižymi anksiolitiniu, migdomuoju ir raumenis atpalaiduojančiu poveikiu, o šios savybės iš dalies buvo siejamos su sąveika su A tipo gama. -aminosviesto rūgšties (GABAA) receptorius [27].

Klinikiniai tyrimai atskleidė, kad vaistai, galintys blokuoti uždegiminius citokinus, pvz., TNF- arba kitus uždegiminio signalizacijos kelio komponentus, pvz., ciklooksigenazę -2 (COX-2), yra veiksmingi. sumažinti depresijos simptomus pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, psoriaze ir vėžiu, taip pat tiems, kurie kenčia nuo didelių psichikos sutrikimų [28]. Šiame kontekste buvo pranešta, kad akteozidas gali susilpninti uždegiminių molekulių, tokių kaip azoto oksidas (NO), TNF- ir interleukinas 12 (IL-12), gamybą ir išsiskyrimą lipopolisacharide / gama interferone (LPS). /IFN-) stimuliuojami makrofagai [29], taip pat histaminas ir arachidono rūgštis RBL-2H3 putliosiose ląstelėse [30]. Be to, akteozidas gali sumažinti TNF-, IL-1, IL-8, IL-6 ir NO kiekį ir suaktyvinti kaspazę-1, branduolinį faktorių. -kappa-B (NF-κB), NO sintazės ir aktyvatoriaus baltymo -1 [31], kuriuos sukelia IL-32 ir (arba) LPS TH-1 ląstelėse ir makrofaguose [32]. Kai kurie iš šių uždegiminių mediatorių, tokių kaip IFN, IL-6, IL-8 ir IL-1, buvo aptikti nenormaliais kiekiais tiek periferiniuose, tiek pomirtiniuose depresija sergančių asmenų audinių mėginiuose. ir buvo susiję su depresijos simptomais [33]. Šių molekulių aktyvinimas psichosocialiniais stresoriais gali paskatinti reikšmingus funkcinius smegenų pokyčius, dėl kurių gali išsivystyti depresinis elgesys ir kiti psichikos sutrikimai. Pavyzdžiui, IFN, IL-1 ir TNF- gali padidinti serotonino, noradrenalino ir dopamino receptorių pompų ekspresiją ir funkciją, taip sumažinant šių neurotransmiterių prieinamumą sinapsiniame plyšyje [28]. Be to, IFN-, IL-6, TNF- ir oksidacinis stresas gali suaktyvinti indolamino 2,3 dioksigenazę (IDO), fermentą, atsakingą už triptofano skaidymą, ir taip sumažinti pirminio pirmtako koncentraciją. serotonino sintezė [34].

Akteozidas, izoakteozidas ir 6'-acetilo akteozidas turi hidroksifeniletilo ir kofeilo fragmentų, kurie, kaip žinoma, yra susiję su antioksidacinėmis savybėmis [35, 36], o pats akteozidas pasižymi dideliu antioksidaciniu aktyvumu [37]. Tyrimai parodė, kad akteozidas slopina -amiloido peptido (A) agregaciją priklausomai nuo dozės, veikia kaip neuroprotekcinis agentas ir gerina atmintį, o šios savybės buvo priskiriamos antioksidaciniam agento aktyvumui [38, 39]. . Atsižvelgiant į tai, kad neurologiniams sutrikimams gydyti naudojama daug fenolio turinčių rūšių, turinčių antioksidacinių savybių [15], buvo manoma, kad iš A. polystachya išskirtų feniletanoidinių glikozidų antidepresinis ir anksiolitinis poveikis taip pat gali atsirasti dėl jų antioksidacinio aktyvumo. Šią prielaidą palaikė Xu ir kt. [40], kurie pateikė įrodymų apie ryšį tarp padidėjusio oksidacinio streso ir depresijos / nerimo.

Remdamiesi tuo, kas išdėstyta pirmiau, darome išvadą, kad hidroetanolinio ekstrakto iš A. polystachya lapų ir iš jo išskirtų išgrynintų feniletanoidų antidepresines savybes galima paaiškinti daugiafunkciniais veikimo būdais, apimančiais MAO-A slopinimą, sumažintą uždegimines molekules ir oksidacijos reakcijų neutralizavimą. Taigi, čia pateikti rezultatai patvirtina mūsų pradinę hipotezę, kad A. polystachya hidroetanolinio ekstrakto anksiolitinis ir antidepresinis aktyvumas bent iš dalies atsiranda dėl MAO-A slopinimo. Tačiau šiame tyrime nustatytų feniletanoidinių glikozidų struktūros ir aktyvumo ryšiui reikia skirti daugiau dėmesio, kad būtų galima sukurti naujas molekules specifiniams neurologiniams sutrikimams gydyti.

antioksidantas:cistanche ekstraktas

Nuorodos

[1] Pasaulio sveikatos organizacija. Depresija ir kitos bendros psichikos

Sutrikimai: pasauliniai sveikatos įvertinimai. Ženeva: PSO; 2017 m

[2] Fergusonas JM. SSRI antidepresantai: nepageidaujamas poveikis ir toleravimas. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2001; 3: 22–27

[3] van der Watt G, Laugharne J, Janca A. Papildoma ir alternatyvi medicina gydant nerimą ir depresiją. Curr Opin Psychiatry 2008; 21: 37–42

[4] Sarris J, McIntyre E, Camfield DA. Augaliniai vaistai nuo nerimo sutrikimų:cistanche1 dalis: Ikiklinikinių tyrimų apžvalga. CNS vaistai 2013 m.; 27: 207–219

[5] Sarris J, McIntyre E, Camfield DA. Augaliniai vaistai nuo nerimo sutrikimų, 2 dalis: Klinikinių tyrimų apžvalga su patvirtinančiais ikiklinikiniais įrodymais. CNS vaistai 2013 m.; 27: 301–319

[6] Del Vitto LA, Petenatti EM, Petenatti ME. Recursos herbolarios de San Luis (Argentinos Respublika). Primera parte: Plantas Nativas. Multequina 1997; 6: 49–66

[7] González Y, Arrúa RD, Rojas GD, García MG. Etnofarmacobotánica foliar de "burrito", Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae), cultivado en Paragvay. Rojasiana 2014; 13: 31–41

[8] Mora S, Díaz-Véliz G, Millán R, Lungenstrass H, Quirós S, Coto-Morales T, Hellión-Ibarrola MC. Anksiolitinis ir į antidepresantus panašus hidroalkoholinio ekstrakto iš Aloysia polystachya poveikis žiurkėms. Pharmacol Biochem Behav 2005; 82: 373–378

[9] Hellión-Ibarrola MC, Ibarrola DA, Montalbetti Y, Kennedy ML, Heinichen O, Campuzano M, Tortoriello J, Fernández S, Wasowski C, Marder M, De Lima TCM, Mora S. Aloysia polystachya anksiolitinis poveikis (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae) pelėse. J Etnopharma- col 2006; 105: 400–408

[10] Hellión-Ibarrola MC, Ibarrola DA, Montalbetti Y, Kennedy ML, Heinichen O, Campuzano M, Ferro EA, Alvarenga N, Tortoriello J,

De Lima TCM, Mora S. Į antidepresantus panašus Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae) poveikis pelėms. Fitomedicina 2008; 15: 478–483

[11] Herraiz T, González D, Ancín-Azpilicueta C, Arán VJ, Guillén H.

- Karbolino alkaloidai Peganum harmala ir žmogaus monoaminooksidazės (MAO) slopinimas. Food Chem Toxicol 2010; 48: 839–845

[12] Herraiz T, Guillén H, Arán VJ, Salgado A. Kvinazolino alkaloidų identifikavimas, atsiradimas ir aktyvumas Peganum harmala. Food Chem Toxicol 2017; 103: 261–269

[13] Herraiz T, Guillén H. Monoamino oksidazės-A slopinimas ir susijęs antioksidacinis aktyvumas augalų ekstraktuose, turintis galimą antidepresinį poveikį. Bio Med Res Int 2018; 1018: 4810394

[14] Carradori S, D'Ascenzio M, Chimenti P, Secci D, Bolasco A. Selektyvūs MAO-B inhibitoriai: natūralių produktų pamoka. „Mol Divers“ 2014 m.; 18: 219–243

[15] Fajemiroye JO, Silva DM, Oliveira DR, Costa EA. Nerimo ir depresijos gydymas: vaistiniai augalai retrospektyviai. Fundam Clin Pharmacol 2016; 30: 198–215

[16] Fišar Z. Vaistai, susiję su monoaminooksidazės aktyvumu. Prog Neuropsy- chopharmacol Biol Psychiatry 2016; 69: 112–124

[17] Naoi M, Maruyama W, Shamoto-Nagai M. A tipo monoaminooksidazė ir serotoninas yra tarpusavyje susiję su depresiniais sutrikimais: nuo neurotransmiterių disbalanso iki sutrikusios neurogenezės. J Neural Transm 2017; 125: 53–66

cistanche papildas: antioksidantas