Inkstų liga:PKD1 (policistinė inkstų liga 1)
Mar 16, 2022
Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com
I dalis:Per didelė PKD1 ekspresija sukelia policistinę inkstų ligą
Caroline Thivierge, Almira Kurbegovic, Martin Couillard, Richard Guillaume, Olivier Coté ir Marie Trudel
ADPKD (autosominė dominuojanti policistinė inkstų liga) yra viena dažniausių žmonių genetinių ligų. Jam būdingas laipsniškas daugelio inkstų cistų, turinčių įtakos visiems nefrono segmentams, vystymasis. Kitos apraiškos yra cistų susidarymas kepenyse ir kasoje, taip pat intrakranijinės aneurizmos ir širdies ir kraujagyslių sistemos defektai. ADPKD (autosominė dominuojanti policistinė inkstų liga) paprastai sukelia inkstų nepakankamumą, kai vėlyvame viduriniame amžiuje progresuoja iki galutinės stadijos inkstų ligos.
Maždaug 85% ADPKD (autosominės dominuojančios policistinės inkstų ligos) atvejų yra susiję su PKD mutacijomis1(policistinė inkstų liga 1) genas. Šis PKD1 (policistinė inkstų liga 1) genas yra didelis, apima 54 kb ir susideda iš 46eksonų. Jis sukuria 14,2 kb transkripciją ir koduoja 4 302 aminorūgščių baltymą, vadinamą policistinu-1 (4, 9-11). Žmogaus PKD1 (policistinė inkstų liga 1) ir policistino-1 ekspresija buvo analizuojama normaliuose ir ADPKD (autosominiuose dominuojančiuose policistinių inkstų ligos) inkstuose. Inkstų vystymosi metu policistinas-1 lengvai aptinkamas glomerulų ir kanalėlių epitelio ląstelėse (apžvelgtas 37 nuorodoje ir nuorodose į ją). Normaliems suaugusiesiems mes ir kiti parodėme, kad PKD1 (policistinė inkstų liga 1) RNR ir baltymai išreiškiami vidutiniu ar mažu kiekiu surenkamuose ir distaliniuose kanalėliuose, o ADPKD (autosominė dominuojanti policistinė inkstų liga) inkstų koncentracija padidėjo (~2 kartus) (22, 39). Įdomu tai, kad daugumoje inkstų epitelio cistų aptinkama nuolatinė ar sustiprinta policistino-1 išraiška, nors didelėje cistų mažumoje nebuvo dėmių (29). Be inkstų, PKD1 (policistinė inkstų liga 1) ekspresija paprastai yra plačiai paplitusi kituose suaugusiųjų audiniuose, įskaitant epitelio ir nė vienokius ląstelių tipus (6,14,18,29,30,39).
Cistanche inkstų ligoms ir inkstų nepakankamumui gydyti
Daugiau nei 200 skirtingų PKD1(policistinė inkstų liga 1) buvo aprašytos mutacijos, kurių dauguma yra ištrynimas-įterpimas, kadrų perjungimas arba nesąmoningos mutacijos. Prognozuojama, kad dėl to atsiras sutrumpintos baltymo formos, atitinkančios vieno alelio inaktyvaciją. Tačiau reikšmingos proporcijos yra nesąmonė arba kadre esančios mutacijos, kurios randamos visame gene ir dažnai yra unikalios tam tikrai šeimai (33, 34). Kaip rodo pavadinimas, ADPKD (autosominė dominuojanti policistinė inkstų liga) yra dominuojanti ir perduodama mutavusi PKD1 (policistinė inkstų liga 1) alelių pakanka ligai sukelti. Tačiau pagrindinis inkstų cistų pobūdis ADPKD (autosominė dominuojanti policistinė inkstų liga) rodo, kad PKD1 mutacijos mechanizmas (policistinė inkstų liga 1) gali būti dviejų smūgių arba heterozigotiškumo praradimas. Parama šiam mechanizmui buvo gauta aptikus PKD1 (policistinė inkstų liga 1) kloninės somatinės mutacijos ląstelėse iš didelės cistos dalies (3,21, 32). Heterozigotiškumo praradimo mechanizmas galėtų paaiškinti labai skirtingą fenotipą, paprastai pastebimą atskirose šeimose.
Cistanche gali gydyti inkstų ligas
Pelės PKD1 tyrimai (policistinė inkstų liga 1) genas gali suteikti vertingų įžvalgų apie PKD1 (policistinę inkstų ligą 1) funkciją (-as) dėl artimo žmogaus ir pelių geno bei genų produkto panašumo. Normaliai vystantis, pelių PKD1 (policistinė inkstų liga 1) išreiškiama dideliu kiekiu nuo morulos stadijos ir aptinkamas visuose nervinių keteros ląstelių dariniuose, įskaitant suaugusiųjų smegenis, aortos arką, kremzlę ir mezenchimalinį kondensaciją (16,17). Homozigotinės mutantinės pelės, nukreiptos į PKD1 (policistinė inkstų liga 1) buvo pranešta, kad delecija miršta gimdoje ir vystosi inkstų bei kasos cistos (2, 19, 24-26, 40). Šie ankstesni bandymai generuoti pelių modelius, deja, nesuteikė gyvybingų gyvūnų po gimdymo. Nepaisant to, inkstų cistų atsiradimas šiose homozigotinėse PKD1 (policistinės inkstų ligos 1) mutantinėse pelėse atitiktų hipotezę apie dviejų smūgių mutacijos mechanizmą žmonėms, kuris apima gemalo linijos mutaciją ir normalaus alelio somatinę inaktyvaciją. Tačiau pelės heterozigotinės PKD1 (policistinė inkstų liga 1) tikslinis ištrynimas taip pat parodė PKD su retkarčiais pasitaikančiomis kepenų ir kasos cistomis, nepaisant vėlyvo suaugusiųjų atsiradimo, palaikant haploinsufficiency arba genų dozės mažinimo mechanizmą. Be to, heterozigotiškumo ar haploinsufficiency praradimas gali būti ne vienintelis ADPIL (autosominės dominuojančios policistinės inkstų ligos) patogenezės mechanizmas. Iš tiesų, šie mechanizmai prieštarauja nuolatinei ar sustiprintai PKD1 (policistinė inkstų liga 1), aptinkama daugumoje žmogaus inkstų cistų, nebent gaminami nefunkciniai baltymai. Šis ilgalaikio ar padidėjusio PKD1 (policistinė inkstų liga 1) išraiška kelia klausimą, ar funkcijos įgijimas, ar per didelė ekspresija gali būti operantinis.
PAV.1.Pelių PKD1 scheminis vaizdavimas ir išsami apribojimų žemėlapio analizė (policistinė inkstų liga 1)-BAC. PKD1 (policistinė inkstų liga 1)-BAC genominiai DNR virškinimo modeliai buvo lyginami su PKD1 (policistinė inkstų liga 1) lokuso 129Sv ir C57Bl/6J inbredinių pelių padermėse. Buvo pagaminti septyni zondai, apimantys didžiąją dalį pelių PKD1 (policistinės inkstų ligos 1) geno:(a)egzon1,(b)exon2-3,(c)exon 7-15, (d) exon 15-20,(e) exon25-34,(f)exon36-45,ir(g)exon 45-46,paženklinti nuo g iki g ant genominio PKD1 (policistinės inkstų ligos 1) reprezentacijos ir virš atskirų dėmių. Pietų dėmių analizė po PKD1 (policistinė inkstų liga 1)-BAC ir pelių PKD1 (policistinė inkstų liga 1) loci rodė vienodus raštus su visais septyniais zondais. M,λ HindlII žymeklis;129,129/Sv; C57, C57Bl/6J.
Norėdami ištirti PKD1 (policistinė inkstų liga 1) funkcijos padidėjimo patogenezinis mechanizmas, mes išskyrėme ir apibūdinome pelių PKD1 (policistinė inkstų liga 1) bakterinę dirbtinę chromosomą PKD1 (policistinė inkstų liga 1)-BAC), kuri vėliau buvo modifikuota homologiniu rekombinacija Escherichia coli į tikslinę PKD1 ekspresiją (policistinė inkstų liga 1) konkrečiai į inkstus. Mes pranešame apie trijų transgeninių linijų, kurios išreiškė PKD1 (policistinė inkstų liga 1) transgenas skirtingais lygiais. Visoms pelėms buvo daug panašumų į žmogaus ADPKD (autosominę dominuojančią policistinę inkstų ligą) ir jos nuolat vystėsi anksti, greitai progresuojant inkstų morfologiniams ir funkciniams pokyčiams, ir mirė nuo inkstų nepakankamumo iki vidutinio amžiaus. Be to, dabartiniame tyrime aprašomas in vivo mechanizmas, kuriuo PKD1 (policistinė inkstų liga 1) gali tarpininkauti šiam PKD fenotipui. Šios pelės yra pirmasis PKD modelis(policistinė inkstų liga)atsiranda dėl ortologinio PKD1 (policistinė inkstų liga 1) genas.
Cistanche gydyti PKD 1 (policistinė inkstų liga 1)
SPAUSKITE ČIA, KAD PAMATYTUMĖTE II DALĮ.
