Metallotioneino ir kadmio toksikologija – istorinė apžvalga ir komentarai

Anotacija: Daugiau nei prieš pusantro šimtmečio buvo pranešta apie neigiamą poveikį žmonių sveikatai, naudojant kadmio turinčią sidabro poliravimo priemonę. Ilgalaikis kadmio poveikis sukelia inkstų arba kaulų ligas, toksinį poveikį reprodukcijai ir gyvūnų bei žmonių vėžį. Didelis kadmio poveikis žmonėms atsiranda atliekant nedidelio masto kasybą, todėl būtina imtis prevencinių priemonių. Tai ypač svarbu, atsižvelgiant į augantį mineralų ir metalų poreikį mažinant pasaulinę klimato kaitą. Šioje apžvalgoje nagrinėjama tam tikra kadmio toksikologijos dalis, kuri yra svarbi norint suprasti, kada atsiranda toksinis poveikis, todėl ji yra labai svarbi rizikos vertinimui. Mažos molekulinės masės baltymo metalotioneino (MT) atradimas 1957 m. buvo svarbus įvykis, nes kai šis baltymas jungiasi su kadmiu, jis keičia ląstelių kadmio toksiškumą. Šie autoriai 1970-aisiais pateikė įrodymų apie kadmio prisijungimą prie MT ir baltymų sintezę audiniuose. Mes parodėme, kad kadmio prisijungimas prie metalotioneino audiniuose užkirto kelią tam tikram toksiniam poveikiui, tačiau metalotioninas galipadidinti kadmio transportavimą į inkstus. Specialūs tyrimai parodė Cd/Zn santykio svarbą MT toksiškumo ekspresijai inkstuose. Mes taip pat sukūrėme kadmio toksikokinetikos modelius, pagrįstus mūsų su MT susijusiomis išvadomis. Šis modelis kartu su audinių lygių, sukeliančių toksiškumą, įvertinimu leido apskaičiuoti numatomą poveikio riziką. Kiti mokslininkai toliau plėtojo šiuos modelius, o tarptautinės organizacijos sėkmingai naudojo šiuos pakeistus modelius naujausiose publikacijose. Mūsų indėlis pastaraisiais dešimtmečiais apėmė su MT susijusių biomarkerių tyrimus su žmonėmis, rodančius MT geno ekspresijos limfocituose ir MT autoantikūnuose svarbą dėl su Cd susijusio neigiamo poveikio kadmio paveiktose gyventojų grupėse. Tiriant cinko būklės įtaką rizikaiinkstų funkcijos sutrikimaskadmio paveiktoje grupėje rizika buvo maža, kai cinko būklė buvo gera, ir didelė, kai cinko būklė buvo bloga. Šioje apžvalgoje šie įrodymai apibendrinami rizikos vertinimo kontekste ir raginama juos taikyti siekiant pagerinti prevencines priemones, skirtas apsaugoti nuo neigiamo kadmio poveikio žmonėms ir gyvūnams.

Raktažodžiai: kadmio toksiškumas; metalotioneinas; kadmis ir cinkas metalotioneine; kadmio prisijungimas prie kraujo plazmos; toksikokinetinis kadmio modelis;kadmio toksiškumas inkstams; metalotioneino geno ekspresija limfocituose; metalotioneino autoantikūnai; kadmio rizikos vertinimas

„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel:+86 15292862950

Įsigykite daugiau specifikacijų:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

SPAUSKITE ČIA, norėdami GAUTI NATŪRALĮ ORGANINIŲ CISTANČIŲ EKSTRAKTĄ, SU 25% ECHINAKOZIDU IR 9% AKTEOZIDU NAUDOJANT INKŠTŲ INFEKCIJĄ

1. Įvadas

Kadmis (Cd) yra toksiškas metalas, o neigiamas poveikis žmonių sveikatai buvo žinomas daugiau nei pusantro šimtmečio [1]. Daugelio šalių vyriausybės ir atsakingos institucijos dėjo daug pastangų, siekdamos kontroliuoti apšvitą irišvengti neigiamo poveikio sveikatai. Tačiau kai kuriose šalyse yra amatų ir mažos apimties kasyba (ASM), kur nekontroliuojamas kadmio ir daugelio kitų metalų poveikis [2]. Reikia skubiai tinkamai įvertinti ASM riziką ir atlikti prevencines priemones, ypač atsižvelgiant į didėjančią mineralų ir metalų paklausą pasauliniam klimato kaitos mažinimui. Šioje apžvalgoje dėmesys sutelkiamas į konkrečią kadmio toksikologijos dalį, kuri yra svarbi norint suprasti, kaip pasireiškia toksinis poveikis ir koks jis bus įvairaus poveikio lygiu. Tokia informacija yra labai svarbi rizikos vertinimui. Be ūminio virškinimo trakto ir kvėpavimo takų poveikio, apie kurį klinikiniai gydytojai pranešė 1858 m. [1], toksinis kadmio poveikis paveiktiems gyvūnams ir žmonėms apima plaučių, inkstų ir kaulų ligas, toksinį poveikį reprodukcijai ir vėžį [3]. Nuo 1957 m. [4] kaupiama vis daugiau įrodymų apie metallotioneinų (MT) vaidmenį kadmio toksikologijoje. MT yra mažos molekulinės masės kadmį surišantys baltymai, atsirandantys žmogaus ir gyvūnų audiniuose. Piscator 1964 [5] teigė, kad Cd prisijungimas prie MT keičia kadmio toksiškumą. Šie autoriai per pirmuosius du dešimtmečius po MT atradimo pateikė įrodymų apie Cd prisijungimą prie MT audiniuose, susijusius su Cd poveikiu [6, 7]. Be to, apibūdinome MT vaidmenį Cd transporte ir įsisavinime inkstuose [8, 9] ir tikėtiną jų vaidmenį moduliuojant Cd sąveiką su tarpląsteliniais taikiniais, svarbiais toksiškumo išraiškai. Taip pat per pastaruosius keturis dešimtmečius nuolat prisidėjome prie žinių apie kadmio toksikologiją, o šioje apžvalgoje ir komentaruose apibendrinami mūsų išvados ir pateikiamas mūsų požiūris į metalotionino vaidmenį kadmio toksikologijoje, kaip tai taikoma rizikos vertinimui. Kitose apžvalgose pateikiamos išsamios metalotionino cheminės savybės [10] ir išsamūs molekuliniai keliai, svarbūs Cd kinetikai ir toksiškumui [11], kurie dar nėra visiškai panaudoti rizikos vertinimui.

2. Metallotioneinai, jų atradimas, išskyrimas ir cheminės savybės

1957 m. Margoshes ir Vallee [1] paskelbė duomenis apie Cd surišantį baltymą arklių inkstų audinyje, kuriame yra daug natūralaus Cd ir cinko (Zn). 1960 [12] ir 1961 m. Kägi ir Vallee [13] paskelbė pirmąjį išsamų arklio inkstų baltymo apibūdinimą ir pavadino jį metallotioneinu (MT). 1964 m. Piscator [5] aprašė, kad MT gali sukelti Cd poveikis triušiams, o 1972 m. Nordberg ir kt. [7] izoelektriniu fokusavimu išskyrė tris MT formas. Šių trijų formų pI buvo atitinkamai 3,9, 4,5 ir 6,0. Dvi pagrindines formas apibūdinome aminorūgščių analize. Šis ir vėlesni tyrimai parodė, kad MT yra mažos molekulinės masės (apie 6500 Da kinta priklausomai nuo metalo kiekio), cisteino turtingi metalus surišantys baltymai. Šių baltymų turi daug įvairių organizmų, įskaitant bakterijas, grybus ir visus eukariotus, ty augalų ir gyvūnų rūšis [10,14].

MT yra svarbūs esminių ir neesminių metalų toksikokinetikai ir biochemijai. Metalinės Zn, Cd, gyvsidabrio ir vario rūšys jungiasi prie MT klasteriuose (žr. toliau) Kiti metalai / metaloidai, tokie kaip selenas ir bismutas, taip pat yra prijungti prie MT in vivo, tačiau tikslus tokio surišimo pobūdis nebuvo išsamiai apibūdintas. Nors tai daugiausia tarpląsteliniai baltymai, MT buvo aptikta nedideliais kiekiais kraujyje ir šlapime. MT kraujyje ir audiniuose nustatomi biocheminiais ir imunologiniais metodais [15].

Išskirtos keturios MT formos, ty MT 1–4. MT-1 ir MT-2 yra labiausiai ištirtos formos, išreikštos daugumoje audinių ir jos abi susideda iš 61 aminorūgšties (aa). Buvo nustatytos kelios MT-1 izoformos. MT-3 yra smegenų audinyje, turi 68 aminorūgštis ir yra daug cinko. Jis kartais vadinamas augimo slopinimo faktoriumi, GIF. MT-4 yra išreikštas keratinocitais ir turi 64 aa. MT-1 ir MT-2 turi 20 cisteino liekanų (30 %), juose yra N-acetilmetionino ir C-alanino, bet nėra aromatinių medžiagų, nėra histidino. Aminorūgščių seka yra unikali, o tretinė struktūra rodo metalų grupes. MT-1 ir MT-2 turi dvi grupes A ir B su atitinkamai keturiais ir trimis metalais. C-galas yra A klasterio dalis, o baltymo N-galas sudaro B-klasterį [16]. Zn, Cd, Hg ir Cu sudaro 5–10 % m/m. UV sugertis skiriasi priklausomai nuo surišto metalo: jis yra (nm) 225 Zn-MT, 250 Cd-MT, 300 Hg-MT ir 275 Cu-MT [14,17].

Ryšys tarp MT ir DNR MT-1, -2, -3, -4 yra susijęs su amžiumi; vaisius, naujagimis ir suaugęs. Lyčių aspektai, ty skirtumai tarp vyrų ir moterų. Moterų kepenų audinyje MT kiekis yra didesnis nei vyrų. Esant geležies trūkumui, kaulų čiulpuose padidėja MT-1, o inkstų MT sumažėja. Yra genetinis polimorfizmas, kai keli MT genai yra toje pačioje chromosomoje. Gali būti, kad jie koduoja tam tikras MT funkcijas [14,17].

MT yra kepenyse, inkstuose, šlapime, plazmoje ir kraujyje. Jis atlieka keletą funkcijų, įskaitant metalų, pvz., Cd, Cu, Zn, transportavimą. Kitas vaidmuo yra metalų, pvz., Cd, Zn ir Hg, detoksikacija. Su MT neprisijungusios metalo rūšys yra toksiškesnės nei su MT surištas metalas, pastaroji forma kaupiasi audiniuose. MT taip pat tarnauja kaip laisvųjų radikalų gaudytojas, jis tarnauja metalų saugojimui ir esminių metalų metabolizmui bei atlieka funkcijas, susijusias su imuniniu atsaku. Metalo prisijungimas prie MT keičia genotoksiškumą ir kancerogeniškumą [14,17].

Šioje apžvalgoje apibendrinami eksperimentiniai įrodymai ir stebėjimai su žmonėmis, susiję su Cd prisijungimu prie baltymų kraujyje ir audiniuose. Kadangi inkstai buvo laikomi svarbiausiu organu ilgalaikiam kadmio poveikiui, ypatingas dėmesys skiriamas Cd, Zn ir MT koncentracijai inkstuose ir kanalėlių proteinurijos atsiradimui. Tolesniuose skyriuose apžvelgti duomenys yra iš tyrimų, atliktų per 50 metų. Visi tyrimai su gyvūnais ir žmonėmis buvo gauti iš atitinkamų etikos komitetų.

MT tyrimų plėtra nuo 1970 m. buvo sutelkta į gryninimą, identifikavimą ir nomenklatūrą, apibūdinimą, molekulinę biologiją, toksikologijos rezultatų patvirtinimą ir cheminį / biocheminį apibūdinimą, aptartą per pirmąjį tarptautinį susitikimą metalotionino klausimais 1978 m. [18]. Šio seminaro rezultatas buvo baigtis dėl terminijosbaltymas metalotioneinas.

Metalotionino gryninimas ir identifikavimas biologiniuose audiniuose sukėlė pradžioje problemų. Aštuntajame dešimtmetyje homogenizavimas, ultrafiltravimas ir gelio chromatografija buvo įprasti valymo būdai. Buvo nustatyta, kad 105, 000 g supernatanto laikymas įvairiu laiku ir temperatūroje labai paveikė baltymų atskyrimo rezultatus, apie kuriuos šiandien svarbu žinoti. Absorbcijos registravimas esant 250 ir 280 nm, santykis, rodantis MT grynumą, buvo stebimas gelio chromatografijos metu. Nustatyta, kad laikant kambario temperatūroje Cd MT smailė pasirodė esant didesnei molekulinei svoriui nei ten, kur MT paprastai buvo išplautas, kai mėginiai buvo laikomi šaldytuve (+5 ◦C). Gelio chromatografija turi būti atliekama tokioje temperatūroje. Tačiau į supernatantą pridėjus merkaptoetanolio, polimerizacija buvo pakeista ir MT smailė buvo normaliame eliuavimo tūryje. Mūsų preliminarūs bandymai tirti MT poliakrilamido gelio elektroforeze buvo nesėkmingi, nes buvo sunku išvengti oksidacijos. Laikyti žemos temperatūros šaldikliuose buvo naudinga. Atlikus audinių homogenatų supernatantų užšaldymą skystame azote ir laikant minus 65 laipsnių Celsijaus temperatūroje, absorbcijos santykio ir kadmio pasiskirstymo modelio pasiskirstymo modelis nepasikeitė ir atrodė toks pat mėginiams, paimtiems tiesiogiai baltymų atskyrimas. Jis pasirodė esąs labai veiksmingas ir naudingas tiriant Cd ir MT audinių mėginiuose, kuriuose abiejų koncentracija yra maža. Kai kuriuose tyrimuose buvo naudojamas radioaktyvus MT žymėjimas Cd109, kuris puikiai tinka tiriant mažas Cd koncentracijas biologiniuose audiniuose [8]. Radioaktyvus žymėjimas Cd parodė, kad iš septynių metalų vienas cinkas visada turėjo būti baltymo dalis. Tai taip pat paaiškino Cd prisijungimo prie MT ir MT kinetikos kraujyje ir plazmoje sėkmę. Kai šios procedūros nebuvo naudojamos, literatūroje buvo pranešta apie klaidingus aiškinimus ir klaidinančius duomenis. Liofilizuotas MT gali būti laikomas hermetiškuose buteliukuose –80 ◦C temperatūroje labai ilgą laiką, neoksiduojant baltymo.

3. Kadmio toksikokinetika – metalotioneinų vaidmuo

3.1. CD įsisavinimas

Cd patekimas iš odos į kraują yra ribotas po odos panaudojimo. Įkvėpimas yra pagrindinis patekimo į orą kietųjų dalelių Cd būdas pramoninėje aplinkoje, taip pat svarbus būdas rūkantiems tabaką. Nuo 7 iki 40 procentų įkvėpto kadmio pateks į kraują; didesni procentai galioja tirpiems kadmio junginiams ir kadmio nanodalelėms, pavyzdžiui, cigarečių dūmuose [19]. Cd jungiasi su MT plaučių audinyje, o MT sukelia Cd poveikis [20]. Prisijungimas prie MT keičia toksinį poveikį plaučių audiniams.

Su žmonėmis atlikti Cd pasisavinimo iš virškinimo trakto į sisteminę kraujotaką tyrimai parodė, kad vyrai pasisavina maždaug 5 procentus, o moterys – 10 procentų. Jaunos moterys, turinčios mažai geležies atsargų, gali užimti net 40 procentų su maistu gaunamo kadmio (apžvalga [3]). Yra duomenų apie gyvūnus, rodančius panašų sisteminio su MT surišto Cd pasisavinimo procentą, kaip ir kitų cheminių kadmio rūšių, patekusių į virškinimo traktą, tačiau sisteminis pasiskirstymas skiriasi (žr. 3.2 skyrių) ir dalis suvartoto CdMT pasisavinama. nepažeistas į kraują. Padidėjęs ne MT kadmio pasisavinimas iš raciono atsiranda gyvūnams, kai suvartojama mažai geležies, cinko, kalcio ar baltymų (apžvalga [3]). Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad daugybė pagrindinių metalų, tokių kaip DMT 1 [21, 22], CaT1 [23] ir ZIP8 bei ZIP14 [24], yra susiję su CD įsisavinimu. Ohta ir Ohba 2020 [25] citavo keletą autorių, kurie pranešė apie papildomus kadmio įsisavinimo žarnyne būdus (ZIP4, ZnT1, ATP7A; TRVP6), ir jie atliko in vivo tyrimus su gyvūnais, vartojant dideles geriamąsias Cd2+ dozes. ir nustatė susijusią padidėjusią Cd koncentraciją ir padidėjusią MT-1, MT-2 ir ZIP14, DMT1, ATP7A ir TRVP6 genų ekspresiją, ypač dvylikapirštės žarnos audinyje. Tikslus šių baltymų / transporterių vaidmuo Cd įsisavinimui vis dar nėra visiškai išaiškintas.

3.2. Cd kraujyje ir transporte į audinius

Nepageidaujamas Cd poveikis dažniausiai pasireiškia po sisteminio pasiskirstymo į įvairius audinius, tokius kaip inkstai, skeletas ir kiti organai. Perdavimas per kraują yra pagrindinis pasiskirstymo būdas. Dėl mažos koncentracijos plazmoje ir nepakankamo cheminių analizės metodų jautrumo ilgą laiką buvo sunku atlikti tinkamus cheminės koncentracijos ir Cd jungimosi kraujo plazmoje tyrimus. Friberg 1952 [26] jau seniai parodė, kad Cd daugiausia randama eksperimentinių gyvūnų raudonuosiuose kraujo kūneliuose. Radioaktyviai pažymėto Cd naudojimas kartu su gelio chromatografija taip pat suteikė galimybę ištirti prisijungimą prie plazmos baltymų [8, 27, 28].

1 paveiksle parodyta, kad po vienos joninio Cd dozės iš pradžių daugiausiai jungiasi su didelės molekulinės masės baltymais, tikriausiai albuminu, ir ilgesniais laiko intervalais (96 ir 192 val.) po vartojimo susidaro nemaža dalis plazmos kadmio, kurio molekulinis dydis. MT [24]. Cd, prijungto prie metalotionino dydžio baltymo, atsiradimas rodo svarbų šios surišimo formos vaidmenį transportuojant Cd į inkstus. Kaip ir kiti labai maži baltymai, MT praeina perinkstų glomerulų membranaį pirminį šlapimą. Vėliau CdMT reabsorbuojamas į proksimalines kanalėlių ląsteles. CdMT transportavimas iš kraujo į inkstų kanalėlių ląsteles yra greitas ir beveik baigtas [8, 29]. Kitos Cd rūšys, pavyzdžiui, Cd-albuminas kraujo plazmoje nepatenka į inkstus tokiu pačiu mastu. Pavyzdys yra kitoksCd kaupimasis inkstuosegyvūnams, šertiems CdMT, ir kitiems gyvūnams, šertiems kadmio chloridu [30]. Dalis CdMT patenka į kraują tokia forma, kuri kaupiasi inkstų žievėje, o Cd iš CdCl2 prisijungia prie albumino kraujyje ir daugiausia kaupiasi kepenyse [27]. Vieną kartą pavartojus Cd2+, laikui bėgant Cd persiskirsto iš kepenų į inkstus (žr. tolesnę pastraipą). Šis persiskirstymas yra susijęs su nuo laiko priklausomu surišimo kraujo plazmoje pokyčiu (1 pav.).

Kaip minėta, Cd koncentracija kraujo ląstelėse yra daug didesnė nei plazmoje. 1 paveiksle aprašytuose eksperimentuose kraujo ląstelių Cd buvo 100 kartų didesnis nei koncentracija plazmoje po 96 valandų ir ilgiau. Taip pat buvo tiriamas Cd prisijungimas kraujo ląstelėse. Didžioji dalis Cd buvo prijungta prie tokio pat molekulinio dydžio baltymo kaip MT, o ne daugiausia su frakcijomis, kuriose buvo išplautas hemoglobinas [27]. Nors Cd prisijungimas prie mažo baltymo kraujo ląstelėse, kurių dydis yra toks pat kaip MT, neturi tiesioginės įtakos Cd kaupimuisi inkstuose, laipsniškas kraujo ląstelių irimas lems lėtą išsiskyrimą, kuris taip pat gali patekti į proksimalinius kanalėlius. inkstai. CdMT vaidmuo transportuojant Cd į inkstus šiuo metu plačiai pripažįstamas kaip tikėtina įvykių eiga ir žmonėms [11], tačiau, kaip nurodė Thévenod ir Wolff [11], trūksta chromatografinių įrodymų apie žmones. Kita vertus, MT buvo aptiktas imunologiniais metodais normalių ir Cd paveiktų žmonių kraujo serumuose [31, 32] ir atrodo, kad jis suriš Cd. CdMT atsiranda žmogaus šlapime [31] (taip pat žr. 3.3 skyrių). Kaip minėta šio skyriaus įžangoje, dėl riboto Cd cheminės analizės metodų jautrumo nebuvo įmanoma ištirti kadmio prisijungimo prie plazmos baltymų žmonėms esant esamam ekspozicijos lygiui. Neseniai Li ir kt., 2021 [33] pranešė, kad 11 iš 29 kraujo mėginių (vidutinis plazmos Cd 0,08 ng/ml) kadmis buvo prijungtas prie Apo-lipoproteino A1 (ApoA1). Jie negalėjo nustatyti Cd surišančių baltymų neapdorotuose plazmos mėginiuose ir naudojo procedūras, kad pašalintų pagrindinius baltymus iš plazmos prieš tiriant likusius baltymus. Neaišku, ar šie autoriai ėmėsi atsargumo priemonių, kad išvengtų MT oksidacijos ir polimerizacijos, ir gali būti, kad pagrindinių baltymų pašalinimo procedūros turėjo įtakos Cd pasiskirstymui tarp baltymų. Būtų įdomu šią galimybę išnagrinėti būsimuose tyrimuose.

1 pav. Kadmio surišimas kraujo plazmoje. Plokštelėse rodomi pelių kraujo plazmos atskyrimo gelio chromatografijos (G75) rezultatai (esant +5 ◦C) įvairiais laiko momentais po vienos radioaktyviai pažymėto CdCl2 dozės injekcijos į akį. (A): 20 min. po injekcijos, (B): 96 val. po injekcijos, (C): 192 val. po injekcijos. Per trumpesnį laiką (20 min.) visas Cd pasirodė didelės molekulinės masės smailėje (12–14 frakcijos). Ilgesniu laiku (B, C), kai Cd koncentracija plazmoje buvo 9 nanomol/kg, nemaža plazmos Cd dalis buvo aptikta antroje smailėje (23–24 frakcijos) esant MT molekuliniam dydžiui. Linija su taškais: radioaktyvus kadmis, nepertraukiamos linijos optinis tankis 254 nm (OD). (Chromatografinių rezultatų pradinio brėžinio paveikslėlis. Eksperimento detalės aprašytos [27]).

3.3. Kadmio pasiskirstymas tarp organų

Po vienkartinio neorganinių Cd druskų poveikio eksperimentiniams gyvūnams iš pradžių kepenyse yra didelė Cd koncentracija, kuri laikui bėgant mažėja. Perskirstymas įvyksta į inkstus, o vėliau šis organas rodo didžiausią koncentraciją tarp kūno organų [34–36]. Cd koncentracija inkstuose gali padidėti kelis mėnesius po vienkartinio poveikio. Organų pasiskirstymas priklauso nuo dozės. Išgėrus dideles dozes, neatsižvelgiant į poveikio būdą, kepenyse yra didesnė Cd dalis nei vartojant mažesnes dozes. Vartojant mažas dozes, kaupimasis inkstuose yra ryškesnis, pvz., [37] Be to, ilgalaikio poveikio atveju inkstuose yra didžiausia Cd koncentracija [36]. Piscator 1964 [5] ir Nordberg ir kt. [6] ištyrė Cd jungimąsi Cd paveiktų eksperimentinių gyvūnų kepenų audinyje ir nustatė, kad didžioji Cd dalis yra prijungta prie MT. Pakartotinis kadmio poveikis padidino Cd ir MT kiekį kepenyse, o tai rodo, kad Cd poveikis sukėlė MT sintezę tame audinyje. Autoriai manė, kad kadmio prisijungimas prie MT yra labai svarbus kadmio toksikologijai. CD poveikis sukelia MT-1 ir MT-2 sintezę daugelyje gyvūnų ir žmonių audinių (2 skyrius). Kaip minėta (1 pav.), dalis kraujo Cd tiek hemolizate iš kraujo ląstelių, tiek kraujo plazmoje yra susieta su MT panašiu baltymu. Taigi tikėtinas Cd persiskirstymo iš kepenų į inkstus paaiškinimas yra CdMT išsiskyrimas iš kepenų ir transportavimas į inkstus glomerulų filtracijos ir reabsorbcijos būdu inkstų kanalėliuose. Sušvirkštas CdMT, išskirtas iš Cd paveiktų gyvūnų, buvo greitai perneštas iš kraujo į inkstus. Maždaug 95 procentus suleistos dozės pasisavina inkstų kanalėliai [9,29]. Į proksimalines kanalėlių ląsteles patenka per megaliną: kubilino receptorių sukelta endocitozė (apžvalga [11,38]). Cd kaupimasis šiose ląstelėse stimuliuoja MT sintezę ir šiose ląstelėse vyksta nuolatinis prisijungimas prie MT. Tai paaiškina, kodėl Cd biologinis pusinės eliminacijos laikas tokiose ląstelėse yra toks ilgas. Apskaičiuota, kad žmonėms pusinės eliminacijos laikas yra 10–30 metų. Taigi, esant foninei ekspozicijai, Cd nuolat kaupiasi per visą žmogaus gyvenimą. Padidėjus Cd koncentracijai inkstų žievėje, pasiekiama kritinė koncentracija ir atsiranda inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.1 skyrių).

2 paveiksle aprašyta tikėtino su albuminu surišto Cd srauto iš plazmos į kepenis schema, kur Cd albuminas pasisavinamas ir suskaidomas, išsiskiriantis Cd 2+ sukelia MT sintezę ir prisijungia prie naujai susintetinto MT.

2 pav. Pagrindinė Cd tekėjimo organizme schema, parodanti surišimo formų vaidmenį kraujyje ir MT sintezėje bei skaidyme. aa, aminorūgštys; Alb, albuminas GSH, glutationas; MT, metalotioneinas. Pakeista iš [39]

Taigi, esant nuolatiniam poveikiui, CdMT yra dominuojanti Cd forma kepenyse. Vėliau nedidelė kepenų CdMT dalis patenka į plazmą, iš kurios jis filtruojamas per glomerulų membraną ir patenka į inkstų kanalėlius, kur gali būti pažeistos ląstelės (4.1 skyrius). Pirmą kartą 1984 m. pristatyta vieno iš dabartinių autorių [39], ši schema buvo plačiai pripažinta ir paremta kitų mokslininkų pateiktais duomenimis.

Chan ir kt., 1993 [40] palaikė CdMT transportavimą iš kepenų į inkstus, rodydami laipsnišką Cd pasisavinimą inkstuose po Cd turinčių kepenų transplantacijos žiurkėms, kurioms nebuvo naudojamas Cd. Liu ir kt., 1996 [41] ir Liu ir Klaassen 1996 [42], parodė Cd kinetikos skirtumus tarp transgeninių (MTnull) ir laukinio tipo pelių. Iš MTnull pelių Cd pašalinimas buvo daug greitesnis nei laukinio tipo pelių. Cd koncentracija inkstuose laikui bėgant padidėjo laukinių tipų pelėms, bet ne MTnull pelėms. Šie stebėjimai patvirtina MT vaidmenį sulaikant audinius ir transportuojant kadmio į inkstus. Šiuo metu turimų įrodymų apžvalgą, bendrai remiančią 2 paveiksle aprašytą aiškinamąją schemą, bet apimančią išsamią ir naujausią informaciją apie biocheminius būdus, paaiškinančius Cd kinetiką ir toksikodinamiką, pateikė Sabiolic ir kt. [43] - Skaitytojas nukreipiamas į šią apžvalgą dėl išsamesnės informacijos.

Dėl MT surišimo ir minėtų su laiku susijusių pasiskirstymo pokyčių suaugusiems žmonėms, turintiems ilgalaikę, žemo lygio apšvitą, pvz., foninę ekspoziciją Švedijoje, 50 procentų Cd kūno naštos patenka į inkstus. Inkstuose didžiausia Cd koncentracija yra inkstų žievėje (apžvalga [3])

3.4. Kadmio išskyrimas – biologinis pusinės eliminacijos laikas

Cd sukelia MT sintezę kepenyse, inkstuose ir kituose audiniuose (1 ir 2 skyriai), o didelė audinio dalis Cd yra prijungta prie MT ir tokia forma įstringa audiniuose. Tai paaiškina ilgą biologinį kadmio pusinės eliminacijos periodą žmonių ir gyvūnų audiniuose. Tik 0.01–0,02 procento Cd organizme per dieną pašalinama su šlapimu ir išmatomis. Biologinis Cd pusinės eliminacijos laikas žmogaus audiniuose yra labai ilgas Cd kaupimosi inkstuose fazėje. Kai Cd kiekis inkstų žievėje pasiekia tokią koncentraciją, kuri sukelia inkstų kanalėlių disfunkciją (žr. 4.1 skyrių), Cd išsiskyrimas su šlapimu labai padidėja, o Cd pusinės eliminacijos laikas inkstuose sumažėja.

Kaupimo fazėje pusinės eliminacijos laikas žmogaus audiniuose, tokiuose kaip raumenys, inkstų žievė ir kepenys, yra 10–30 metų, remiantis žmogaus audinių ir išskyrimo modelių tyrimais. Kraujyje yra greitas komponentas (100 dienų) ir lėtas komponentas (7–16 metų), apibūdinantys mažėjančius lygius, nutraukus žmonių poveikį darbe. Gyvūnams pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje kinta nuo minučių iškart po poveikio iki dienų vėlesniais stebėjimo laikais (apžvelgta [3]). Akerstrom ir kt., 2013 [44] pranešė, kad pusinės eliminacijos laikas žmogaus inkstų žievėje yra 23 metai, kai inkstų žievės Cd koncentracija yra 8 mg/kg, ir 43 metai, kai dozė 23 mg/kg. Ilgesnis sulaikymas tikriausiai yra susijęs su efektyvesne MT sintezės indukcija esant šiek tiek didesniam Cd lygiui. Cd koncentracija vyresnio amžiaus žmonių inkstuose sumažėja po 60 metų, galbūt dėl ​​​​mažesnio MT indukcijos vyresnio amžiaus grupėse.

Cd išskyrimas su šlapimu vyksta pernešant Cd iš inkstų kanalėlių į šlapimą ir išskiriant nedidelę glomerulų filtrato dalį, kuri nepatenka į inkstų kanalėlių ląsteles, kaip rodo eksperimentai su gyvūnais (apžvelgta [3] ir 3.2 skyriuje). Kaupimo fazėje, prieš sukeliant inkstų kanalėlių pažeidimą, šlapimasCD yra geras inkstų ir kūno naštos rodikliskompaktinio disko Kai inkstų kanalėliuose pasiekiamas toksiškas kadmio lygis, sutrinka kanalėlių reabsorbcija, o Cd išsiskyrimas su šlapimu labai padidės. Inkstų Cd ir šlapimo Cd santykis pasikeičia, kai atsiranda kanalėlių disfunkcija. Šlapimo Cd didžiąja dalimi yra surištas su MT tiek kaupimosi fazėje, tiek esant kanalėlių disfunkcijai [31,45–47], taip pat žr. 4.2 skyrių)

3.5. Toksikokinetinis kadmio kaupimosi inkstuose modelis

Nors vyksta diskusijos, ar neigiamas Cd poveikis inkstams arba skeletui turėtų būti laikomas kritiniu, ty poveikiu, kuris atsiranda esant mažiausiam išoriniam poveikiui, poveikis inkstams pasireiškia esant mažam poveikiui ir vis dar laikomas kritiniu. 19]. Kjellstrom ir Nordberg 1978 [48] pateikė toksikokinetinį kelių skyrių CD kinetikos ir kaupimosi inkstuose modelį, pagrįstą esminiu MT vaidmens nustatymu, daugiausia kaip aprašyta 2 paveiksle (taip pat žr. [49]). Choudhury ir kt., 2001 [50], naudodamiesi vėlesniais įrodymais, toliau plėtojo šį modelį. Pakeistas modelis kartu su skaičiavimais, pagrįstais kritinės Cd koncentracijos pasiskirstymu inkstų žievėje, buvo sėkmingai naudojamas Diamond ir kt., 2003 [51], ATSDR 2012 [52] ir Tarptautinės grynųjų sąjungos rizikos vertinimuose. ir Taikomoji chemija 2018 [19]. Pastarajame dokumente šie modelio skaičiavimai suteikė perspektyvą epidemiologinių tyrimų išvadoms. Skaičiavimai rodo, kad mažiausias Cd poveikio lygis sukeliainkstų funkcijos sutrikimasyra labai žemas.

„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel:+86 15292862950

Įsigykite daugiau specifikacijų:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

GAUKITE NATŪRALIŲ EKOLOGIŠKŲ CISTANČŲ EKSTRAKTO SU 25% ECHINAKOZIDU IR 9% AKTEOZIDU NAUDOJANT INKŠTŲ INFEKCIJĄ