Metforminas ir senėjimas: apžvalga 2 dalis

Prašau susisiektioscar.xiao@wecistanche.comDaugiau informacijos

Būsimieji metformino megatrialai nuo su amžiumi susijusių ligų: TAME, VA-IMPACT ir GLINT

2015 m. birželio 24 d. Niras Barzilai (Alberto Einšteino medicinos koledžas, Niujorkas, NY, JAV) susitiko su FDA reguliavimo institucijomis, kad aptartų dabar žinomą III fazės kelių vietų TAME (taikinantis senėjimą su metforminu) bandymą [4]. Buvo pasirinktas akronimas, o jo tikslas yra tai, kad senėjimas yra „sutrikimas“, kurį galima gydyti kaip bet kurią kitą ligą, buvo aiški provokacija. FDA mandatas yra reguliuoti vaistus ir prietaisus, skirtus ligoms gydyti arba padėti jas diagnozuoti, tačiau senėjimas (dar) nėra požymis. Dabartinė Tarptautinė statistinė ligų ir susijusių sveikatos problemų klasifikacija 10 (TLK-10) ​​neįvardija „senėjimo“ kaip ligos. Stengiamasi [45] įtraukti jį į TLK{10}}l, kurio galutinė versija turėtų pasirodyti 2022 m. sausio mėn.

Norėdami sužinoti daugiau, spustelėkite čia

Reikia pažymėti, kad metformino veiksmingumas diabeto prevencijai ir nutukusių pacientų svorio mažinimui buvo įrodytas klinikiniais tyrimais. Tai nėra tarp FDA išvardytų indikacijų. Nepaisant to, metformino „netinkamas“ vartojimas atskirai arba kartu su kitais vaistais nuo diabeto džiaugiasi veiksmingai diabeto profilaktikai [46], taip pat metabolinio sindromo, nutukimo ar policistinių kiaušidžių ligos gydymui [47, 48]. Jei metformino veiksmingumas įrodytas, TAME siekia patvirtinimo naujai indikacijai, kad sveikatos priežiūros paslaugų teikėjai galėtų mokėti už tokį gydymą [49]. Tyrėjai nori „perskirti“[50] metforminą ligoms, kurios didėja logaritmiškai, pvz., pelėms ir žmonėms, kurių amžius senėja [51,52] (internetinis sup-pl. S1 pav.). TAME pirminė (sudėtinė) baigtis yra bet kurios iš kelių su amžiumi susijusių ligų dažnis: miokardo infarktas, stazinis širdies nepakankamumas, insultas, dauguma vėžio atvejų, demencija ir mirtis, bet ne diabetas.

Diskusijos apie TAME su FDA tęsiasi beveik 4 metus. Amerikos senėjimo tyrimų federacija kaip rėmėja jau garantavo 35 mln. USD. Į migrantų pasiūlymą dėl tolesnio finansavimo (40 mln. USD) buvo įtraukta NIH dotacija, kuri turėjo būti peržiūrėta 2018 m. spalio mėn.cistanche žolėBarzilai tikėjosi, kad bandymas bus atliktas iki 2018 m. pabaigos [53], tačiau 2019 m. balandžio mėn. bandymas dar nebuvo įtrauktas į ClinicalTrials.gov sąrašą, o tyrimo protokolas nėra viešas.

Cistanche gali kovoti su senėjimu

Įdomu tai, kad siūlomame sudėtiniame rezultate trūksta silpnumo. Kiti vykstantys bandymai (pvz., NCT02570672) su metforminu pateikia argumentų, kad silpnumas gali būti svarbi vertinamoji baigtis [54]. Bus įdomu palyginti rezultatus su vykstančiu fisetino tyrimu (NCT03675724). Didysis bandymas, kurį remia veteranų administracija (NCT02915198; VA-IMPACT), prasidėjo 2019 m. vasario 19 d.cistanche varpos augimasŠiame tyrime planuojama 4,5 metų dvigubai aklu būdu tirti 7,868 asmenis, sergančius priešdiabetu ir nustatyta aterosklerozine liga, naudojant pailginto atpalaidavimo metforminą, palyginti su placebu, atsižvelgiant į kombinuotą pirminį tikslą. Laikas iki įvykių, susijusių su onkologinėmis ligomis ir diabetu, yra antrinis vertinamasis rezultatas. Vietoj to TAME planuoja atsitiktinai suskirstyti 3,{10}} vyresnio amžiaus asmenis (65-79 m.), nesergančius cukriniu diabetu, tačiau į jį bus įtraukti asmenys, jau „sunkūs lėtine liga“[55] ir greičiausiai tik tie asmenys, kurių gliukozės tolerancija sutrikusi/ hiperglikemija nevalgius. Neseniai atliktas dvigubai aklas atsitiktinių imčių galimybių tyrimas (GLINT) su metforminu ir placebu senyviems nutukusiems pacientams, kuriems yra didelė širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) ir nediabetinės hiperglikemijos rizika, priėjo prie išvados, kad 20,{15}} tiriamųjų turi gauti reikšmingi rezultatai tik ŠKL [56], taigi ir TAME arba VA-IMPACTgaliniai taškai. TAME biologinių žymenų darbo grupė atrinko kraujo pagrindu veikiančius biomarkerius geros mokslo vadovaujamiems tyrimams, įskaitant interleukiną-6, C reaktyvųjį baltymą, į insuliną panašų augimo faktorių 1, insuliną, cistatiną C, smegenų natriuretinio peptido N-galo prohormoną, HbAjcand. GDF15, bet ne GLP-1 [57. Barzilai ir bendradarbiai [58] atliko nedidelį, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą kryžminį tyrimą (Metformin in Longevity Study [MILES]), kurio metu jie tyrė skirtingai išreikštus genus raumenų ir riebalinio audinio biopsijose po 6-savaitės vartojimo placebo arba 1,5 g metformino per dieną. Jie pranešė apie kai kurių Justice ir kt. atrinktų žymenų rezultatus [57], tačiau nepaminėjo GDF15.

Svarbūs pagrindinių mokslų argumentai dėl TAME ir kitų tyrimų, pvz., vėžio ar neurologinių ligų (čia konkrečiai neaptariami), yra tai, kad metforminas padidina AMPK aktyvumą ir gali stimuliuoti autofagiją[59-61] arba moduliuoti jį T2D baltieji kraujo kūneliai [62].

"Koreliacija nėra priežastinis ryšys, bet tai būdas lažintis"

Pavadinimas paimtas iš informacinio straipsnio [63]. Yra daugybė metaanalizių ir sistemingų apžvalgų apie metformino poveikį, kurio nekontroliuoja T2D, vadinamas „neglikeminiu poveikiu“, pvz., apie vėžį, ŠKL reiškinius, mirtingumą ir demenciją. Žemiau pateikiami keli atrinkti pavyzdžiai. Teigiama, kad naudą lemia „pleiotropinė“ biguanido veikla, kurią galima paprasčiausiai apibendrinti kaip poveikį, kurio negalima kontroliuoti cukraus kiekio kraujyje. padidėjimas, priklausomai nuo laikymosi [64]. Iki šiol jo naudojimas buvo apribotas populiacijoms, kurių inkstų funkcija normali, o tai gali sukelti svarbų atrankos šališkumą. Gali egzistuoti ir kiti svarbūs trikdantys veiksniai, kuriuos reikia pakoreguoti atliekant kontrolinius atvejo tyrimus, kaip pabrėžia neseniai atlikta metformino naudos sergant kepenų ląstelių karcinoma analizė [65].

Depending on whether only randomized clinical trials are included [66] or cohort and case-control studies are added [67], the cancer risk with T2D is either not lowered or decreased significantly for patients taking metformin. With respect to CVD, an analysis from 2012 concluded that metformin had no effect on the risk of all-cause mortality or cardiovascular mortality [68]. A more recent meta-analysis of only randomized clinical trials favored met-formin, but not significantly and not for stroke [69]. The clinical cohort of male veterans with T2D(n=41,204)who were>65 metų amžiaus buvo n=8393 metformino vartotojai. Jie buvo stebimi 9 metus ir buvo galima nustatyti keturias skirtingas su amžiumi susijusių ligų trajektorijų klases. Taip vadinamoje „sveikų klasėje“ su metformino vartojimu susijusio mirtingumo koeficientas buvo 0,53; didelės vėžio rizikos klasėje – {{10}},72, didelės ŠKL rizikos klasėje – 0,58, o didelio pažeidžiamumo klasėje buvo 0,39, o tai rodo, kad pastaroji grupė turėjo didžiausią naudą iš vaisto mirtingumo atžvilgiu [70].

Jei įtraukiami stebėjimo tyrimai (kohortos, atvejų kontrolės ir skerspjūvio tyrimai) ir matuojamas "senėjimo ligų" (vėžio, ŠKL, inkstų nepakankamumo, lūžių ar pažinimo sutrikimų) atsiradimas arba paplitimas, rezultatai rodo, kad diabetu sergantys pacientai. Metforminas turėjo mažesnį mirtingumo nuo bet kokių priežasčių ir bet kokio vėžio išsivystymo procentą, net lyginant su bendra ne cukriniu diabetu sergančia kontroline populiacija [71, 72]. Geresnis metformino vartotojų išgyvenamumas nuo vėžio, palyginti su nevartojančiais, taip pat stebimas iš labai didelių elektroninių sveikatos įrašų [73], bet čia daugiau nebus aptariamas. Campbell ir kt.[71] padarė išvadą, kad „[] akivaizdus mirtingumo dėl visų priežasčių ir senėjimo ligų, susijusių su metformino vartojimu, sumažėjimas rodo, kad metforminas gali pailginti gyvenimą ir pailginti sveikatos trukmę, veikdamas kaip neuroprotekcinis agentas“. saugumo ir veiksmingumo rekordas, tačiau nepralenkiamas jokiais kitais T2D vaistais, bandymų ir placebo grupės įtraukimo loginis pagrindas yra pateisinamas tiek etiniu, tiek moksliniu požiūriu. Apibendrinant galima teigti, kad TAME, GLINT, VA-IMPACT ir silpnas metformino tyrimas „sudaro statymą“, paremtas asociacijos įrodymais, gautais iš T2D pacientų, kurių senėjimo tiriamoji populiacija (sumažėjusi gliukozės tolerancija/padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje nevalgius) jau rizikuoja. . Prireiks kelerių metų, kol bus žinomi rezultatai. Diabeto prevencijos programoje (DPP) ir vis dar vykstančiame DPP rezultatų tyrime (DPPOS) pacientai, kurių amžius<60 years="" did="" not="" benefit="" from="" metformin="" after="" 15="" years="" [74].="" this="" explains="" why="" diabetes="" is="" not="" included="" in="" the="" composite="" endpoint="" of="" tame,="" and="" only="" as="" a="" secondary="" endpoint="" in="" other="" planned="" or="" active="" trials.="" alternatives="" exist:="" weight="" loss="" [75]="" and/or="" lifestyle="" interventions="" such="" as="" exercise="" and="" a="" mediterranean="" diet="" [76]="" are="" suggested="" to="" prevent="" diabetes="" or/and="" to="" protect="" against="" age-related="" diseases.="" the="" widely="" cited="" prevencion="" con="" dieta="" mediterranea="" (pre-dimed)="" trial="" [77]="" has="" been="" retracted="" [78],="" and="" the="" published="" evidence="" for="" the="" benefits="" of="" the="" mediterranean="" diet="" is="" in="">

Metforminas kaip „anti-senėjimo“ (ilgaamžiškumo) junginys pavyzdiniuose organizmuose

Kaip TAME bandymą patvirtinantis įrodymas buvo teigiama, kad „metforminas moduliuoja pavyzdinių organizmų senėjimo ir sveikatos trukmės biologiją“[79]. Mūsų nelaimei, mes negalėjome rasti daug įrodymų, bet netgi priešingai, šiam teiginiui. Akivaizdi išimtis yra Caenorhabditis elegans, tačiau dabartiniai duomenys teikia pirmenybę netiesioginiam mechanizmui per gyvą E.coli maistą.

C.elegans: Geri įrodymai, kad metforminas veikia netiesiogiai, bet prieštaringi mechanizmų aiškinimai

Drosophila melanogaster, kaip pavyzdinis senėjimo tyrimų organizmas, yra daugiau nei 100 metų senumo, o nematodas gali pretenduoti į „premiausią“ modelį [80]. Pirmojoje ataskaitoje apie metforminą jis buvo apibūdintas kaip „į dietos apribojimą panašus veiksnys“ ir parodytas AMPK ir LKB1 dalyvavimas [81]. Kurį laiką šis vaistas buvo giriamas kaip prototipinis „kalorijų ribojimo mimetikas“, šiuo požiūriu šiandien jau nebesilaikoma [82]. Vidutinė maksimali laukinio tipo (WT) kirmėlių, maitinamų gyvomis bakterijomis (E. coli), gyvenimo trukmė yra 30 dienų; vidutinė gyvenimo trukmė yra 20 dienų. Plačiausiai tirti ilgaamžiai mutantai (daf-2) turi insulino / insulino tipo augimo faktoriaus I receptorių mutaciją, o maksimali gyvenimo trukmė padvigubėja iki 60 dienų. Ilgaamžiškumo mutantų ir WT mirtingumo kreives galima apibūdinti Gompertz lygtimi (on-line suppl. S1 pav.).

Žemesnis ilgiau gyvenančių mutantų Gompertz eksponentas neatskleidžia jokios informacijos apie sveikatos pokyčius, ty ar pailgėjusi gyvenimo trukmė buvo susijusi su geresne sveikata ilgesnį laiką ne absoliučiais dienų skaičiais, o procentais nuo visos gyvenimo trukmės. Tai buvo labai išsamiai ištirta keturiems ilgaamžiškumo mutantams (daf-2, ife-2, CLK-1 ir eat-2)[83]. Nerimą keliantis rezultatas buvo tas, kad nė vienas iš mutantų nieko nepasiekė: ilgesnis gyvenimas visada buvo susijęs su ilgesniu laiku, praleistu silpnoje būsenoje. Internetiniame papildomame S1 langelyje paaiškinama, kad aplinkos temperatūra gali būti didelis klaidinantis veiksnys atliekant eksperimentus su pelėmis. Keista, bet šviesos ekspozicija yra svarbus C. elegans eksperimentų kintamasis. Šviesa gali padidinti oksidacinį stresą (kurio galima išvengti naudojant antioksidantus), gali dramatiškai pakeisti gyvenimo trukmę ir gali paaiškinti kai kuriuos skirtingų laboratorijų kintamų rezultatų aiškinimus [84]. Toliau aptariami trys iliustraciniai metformino gyvenimo trukmės tyrimai.

Žarnyno bakterijų mikrobų folio rūgšties ir metionino mechanizmas

25 arba 50 mM metforminas padidino vidutinę gyva E. coli šertų kirminų gyvenimo trukmę atitinkamai 18 ir 36 procentais [85]. Šis poveikis buvo susijęs su mažesniu Gompertz eksponentu ir gali būti imituojamas iš anksto apdorojant gyvas bakterijas metforminu. Kirminų auginimas akseniniu būdu (nesant gyvų bakterijų) labai padidino jų gyvenimo trukmę (iki 75 dienų), tačiau 50 mM metforminas buvo toksiškas. Autoriai pastebėjo stiprią teigiamą koreliaciją tarp metformino gebėjimo bakteriostatiškai veikti skirtingas E. coli padermes ir gyvenimo trukmės santykį.cistanche salsos privalumaiGaliausiai jie nustatė, kad gyvenimą prailginančio metformino poveikio kilmė yra bakterijų folio metabolizmo slopinimas ir mažesnis metionino tiekimas. Trimetoprimas, bakterinės dihidrofolato reduktazės inhibitorius, imitavo metformino poveikį. Buvo padaryta išvada, kad metforminas yra iš esmės toksiškas (sutrumpina gyvenimą), tačiau kol gyvos bakterijos tiekia mažiau metionino, dėl maistinių medžiagų trūkumo sumažėja SAM (S-adenozilmetionino) ir SAM/S-adenozil-L- kiekis. homocisteino santykis subalansuos tiesioginį toksinį poveikį. Apibendrinant, šioje publikacijoje padaryta išvada, kad metformino gyvenimo trukmės pailgėjimas, kurį pastebėjo kiti [81], buvo netiesioginis.

Mitohormezė ir reaktyvios deguonies rūšys Išaiškėjus, kad metforminas veikė pakeisdamas iš E. coli gautų maistinių medžiagų sudėtį, liko klausimas, ar taip pat buvo tiesioginis poveikis kirminui. Išsami diferencinė proteominių duomenų analizė [86] parodė, kad metforminas padidino kelių takų reguliavimą, ypač šakotosios grandinės aminorūgščių skaidymą, citratų ciklą, glikolizę ir piruvato metabolizmą. Buvo pastebėta padidėjusi reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamyba, o antioksidantai visiškai užkirto kelią nedideliam vaisto poveikiui gyvenimo trukmei. Kaip trūkstama sąsaja tarp ROS gamybos ir gyvenimo trukmės pailgėjimo, buvo nustatytas peroksiredoksinas PRDX-2. Peroksiredoksinai (EC1.11.1.15) yra peroksidazių šeima, kuri taip pat veikia kaip signalinės molekulės [87]. Kai buvo panaikintas tarpinis-2 genas, metforminas nebepailgino gyvenimo, bet sunaikino kirminus.

Visas procesas buvo identifikuotas kaip „mitohormetinis“ kelias. Eksperimentai su izoliuotomis mitochondrijomis ir 25 mM metforminu parodė visišką slopinimą

sudėtingas I varomas O2 srautas ir padidinta ROS gamyba. Dėl to galima tikėtis mažo kvėpavimo dažnio ir mažesnės šilumos gamybos. Anksčiau buvo pranešta apie žymiai mažesnį kvėpavimo dažnį, kai 50 mM metformino buvo vartojama tik 30 minučių [88]. Kai kirminai (ir jų maistas) buvo gydomi 50 mM metforminu 48 valandas [86], buvo pastebėtas padidėjęs kvėpavimas, taip pat šilumos gamyba dėl „mitohormetinio“ atsako.

Apibendrinant, autoriai teigia, kad yra tiesioginis metformino poveikis, tačiau stebėtinai niekada nebuvo išmatuota metformino koncentracija gyvūnuose.

Metforminas veikia lizosomų keliu, kadangi pagrindinis (postuluojamas) metformino taikinys kirmėlėje mitohormetiniam mechanizmui [86] yra mitochondrijų kompleksas I, kitoje publikacijoje [89] teikiama pirmenybė lizosomoms. Metforminas (50 mM) pailgino gyvenimą nuo 30 iki 40 dienų ir suaktyvino (fosforilino) AMPK (AAK-2) ortologą. Buvo tiriami įvairūs mutantai, įskaitant daf-15 heterozigotus (su reguliavimu susijęs mTOR baltymas [RAPTOR]) ir keturis funkcijos praradimo mutantus (per -3 [V-ATPazės Vo subvienetą domenas], per-12 [V-ATPase Vi domeno subvienetas], Imtr-3 [LAMTOR 3 Ragulator subvienetas] ir aš-2 [LAM-TOR2 Ragulator subvienetas ]). Heterozigotų daf{19}} per se gyvenimo trukmė pailgėjo, o metforminas jį dar pailgino. Visiems lizosominiams mutantams nepavyko pailginti savo gyvenimo trukmės. Mutantai, neturintys LKB1 (par-4) arba aksino (Axl-1) ortologų, taip pat nereagavo. Autoriai padarė išvadą, kad metformino sukeltas gyvenimo trukmės padidėjimas slopina mTORC1 ir aktyvuoja AMPK per "lizosominį" kelią. Pastebėta, kad metforminu gydytos kirmėlės atrodė sveikesnės (mažiau amžiaus pigmentų) ir susilpnėjo su amžiumi susijęs kūno rengybos pablogėjimas (judesio kūno lenkimai). Apie metformino koncentraciją kirmėlėse nepranešta. Autoriai tvirtino, kad jie „maitino“ gyvūnus vaistu, tačiau esminis klausimas išlieka: ar metforminas pailgina C. elegans gyvavimą, patekęs į gyvūną ar pakeisdamas jų gyvo pašaro maistines medžiagas? Trūksta kontrolinės medžiagos su trimetoprimu, bakterijų, iš anksto apdorotų metforminu, arba negyvų E. coli.

D.melanogaster: Metforminas Sutrumpina gyvenimo trukmę ir yra toksiškas

D. melanogaster yra vienas iš pavyzdinių organizmų, skirtų senėjimo tyrimams [90].cistanche tubulosa dosage redditPriešingai nei jo poveikis kirmėlėms, metforminas nepailgino nei patinų, nei patelių musių gyvenimo trukmės [91]. Autoriai masių spektrometrijos metodu išmatavo narkotinių musių audinių lygį ir stebėjo 0,3 milimolių/kg, kai musės maiste gavo 10 mM. AMPK buvo stimuliuojamas priklausomai nuo dozės, tačiau gyvenimo trukmė sumažėjo padidėjus metformino koncentracijai ir audinių lygiui. Toksinis poveikis buvo ypač ryškus musių patelėms po reprodukcijos. Teigiama, kad neigiami gyvenimo trukmės rezultatai [90] yra optimizuotų mitybos sąlygų rezultatai, tačiau toksiškumas nebuvo paaiškintas.

Gyvenimo trukmės ir toksiškumo rezultatai buvo pakartoti [88], o toksiškumo taikinys nustatytas kaip NHE3, žinduolių NHE6 (SLC9A6) musės ortologas, Christiansono sindromo baltymas [92], kuris yra vienas endosomų / lizosomų lokalizuoto Nat/ narių. Ht keitikliai (NHE). Kai tiriamos mutantinės musės, turinčios P ​​elemento įterpimą į pirmąjį NHE3 egzoną ir neturinčios aptinkamos mRNR, jos yra atsparios toksiniam poveikiui. Taip pat C.elegans ortologas NHX5 yra atsakingas už metformino toksiškumą, pastebėtą pirmojoje lervos stadijoje po bado. Autoriai pažymėjo, kad metforminas blokavo nuo laiko priklausomą autofagosomų padidėjimą badaujant lervai, ir teigė, kad vaistas slopina autofagiją. Nors nebuvo pranešta apie tiesioginį metformino poveikio šilumokaičio aktyvumui matavimą, vėliau buvo pateiktas modelis, kuriame metforminas per eNHE slopina vėlyvosios endosomos / lizosomos V-ATPazę [93].

Apskritai nėra įrodymų, kad metforminas padidina Drosophila gyvenimo trukmę, tačiau jis yra toksiškas. Nustatyta, kad toksiškumo tarpininkavimo kaltininkas yra ir badaujanti C.elegans lerva, ir gerai maitinamos musės kaip NHL. Šie šilumokaičiai greičiausiai yra atsakingi už endo- / lizosomų vidinio pH koregavimą. NHE6 yra reguliuojamas pelėms, kai ribojamas kalorijų kiekis ir šiuo metu aptariamas kaip įvairių žmogaus patologijų taikinys [92].

Mus musculus: mažai arba visai nėra įrodymų apie gyvenimo trukmės pailgėjimą

Martin-Montalvo ir kt. straipsnis, nors plačiai minimas kaip įrodymas, kad dietoje esantis {0}},1 procentas metformino veikia vyresnio amžiaus inbred pelių patinų gyvenimo trukmei. [94], taip pat ankstesni rezultatai, gauti kitų tyrėjų, kuriuos cituoja Martin-Montalvo ir kt., turėtų būti atmesti: Nacionalinis senėjimo intervencijų tyrimo programos institutas negalėjo pakartoti išvadų, susijusių su gyvenimo trukmės pratęsimu 0,1 procento metforminu. Neigiami rezultatai gauti trijose skirtingose ​​vietose, naudojant genetiškai nevienalytes pelių pateles ir patinus [95]. Šie neigiami rezultatai retai minimi, nes jie neatitinka autorių požiūrio. Straipsnyje [94] nustatytas reikšmingas gyvenimo trukmės pailgėjimas tik C57BL76 pelių patinams, kurie yra linkę į nutukimą ir mėgsta alkoholį bei narkotines medžiagas [96], bet ne pelių B6C3F1.

Kitas, galbūt net svarbesnis dalykas, į kurį reikia atsižvelgti, yra aplinkos temperatūra, kurioje pelės laikomos (žr. internetinį priedą BoxS1). Tai pabrėžiama daugybės eksperimentų su pelėmis, kurių metu buvo sutrikdyta augimo hormono sekrecijos stimuliatoriaus signalizacija. Esant kambario temperatūrai, pastebimas gyvenimo trukmės ir sveikatos pailgėjimas. Tačiau pagrindiniai medžiagų apykaitos skirtumai ir genų ekspresijos profiliai beveik visiškai išnyksta, kai WT ir augimo hormono sekrecijos stokojančios pelės laikomos termoneutralioje aplinkoje [97].

Išvados, rekomendacijos ir perspektyvos

Tebevykstančių arba planuojamų metformino tyrimų pagrindimas yra beveik išimtinai pagrįstas stebėjimais (asociacijomis) apie galimą naudą pacientams, sergantiems cukriniu diabetu (arba ikidiabetu). Jo veiksmingumas net rizikos grupei priklausančioje pagyvenusių žmonių grupėje dar neįrodytas. Metforminas yra susijęs su didesne vitamino B12 ir vitamino B trūkumo rizika, todėl gali padidėti pažinimo sutrikimų rizika [98]. Metformino vartotojams primygtinai rekomenduojama vartoti papildų.

Didesnį susirūpinimą kelia nedidelių tyrimų, kuriuose buvo tiriamas metformino poveikis medžiagų apykaitos atsakams į pratimus arba širdies ir kvėpavimo sistemos tinkamumui, rezultatai. Placebu kontroliuojamo, dvigubai aklo kryžminio tyrimo su sveikais jaunais tiriamaisiais metu metforminas sukėlė nedidelį, bet reikšmingą maksimalaus aerobinio pajėgumo sumažėjimą [99].cistanche แอ ม เว ย์Dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas svarbus tyrimas su vyresnio amžiaus žmonėmis, turinčiais vieną T2 rizikos veiksnį, ištyrė metformino ir 12 savaičių aerobinių pratimų poveikį[100]. Priešingai nei tikėtasi – būtent pratimų ir narkotikų poveikis sukeltų priklausomybę – metforminas susilpnino viso kūno jautrumo insulinui padidėjimą ir panaikino pratimų sukeltą skeleto raumenų mitochondrijų kvėpavimo padidėjimą.kiek cistanche paimti„(Pakartotinio) MASTERS tyrimo (NCT02308228; Metforminas, siekiant sustiprinti veiksmingą senjorų jėgos treniruočių atsaką)[100] rezultatai bus pamokantys. MASTERS tikrina hipotezę, kad vyresnio amžiaus žmonių ilgalaikis gydymas metforminu sustiprina poveikį. pasipriešinimo pratybų, ypač „neatsako“ senėjančių gyventojų.

Šis straipsnis ištrauktas iš Metformin and Aging 587 Gerontology 2019;65:581–590 DOI: 10.1159/000502257