Metilksantinai ir neurodegeneracinės ligos: atnaujinta 2 dalis

Kofeino veiksmingumui labai svarbus jo pasiskirstymas smegenyse ir jose. Svarbu paminėti, kad ATP surišančios kasetės (ABC) transporteriai smegenyse gali būti paveikti ir todėl gali turėti įtakos metilksantino pasiskirstymui smegenyse patologinėmis sąlygomis [38].

ATP (adenozino trifosfatas) yra svarbi ląstelių medžiaga. Tai yra pagrindinė energijos rezervo forma ląstelėse. Tačiau ATP ne tik atlieka energijos rezervo vaidmenį ląstelėse, bet ir atlieka svarbų vaidmenį atmintyje.

Ant neuronų membranos yra daug ATP surišančių dėžučių, kurios gali būti susietos su nervų laidumu, sinapsiniu plastiškumu ir atminties formavimu reguliuojant jonų kanalus, receptorius ir signalo perdavimo kelius.

Tyrimai parodė, kad ATP surišimo dėžučių reguliavimas gali turėti įtakos ilgalaikės potencijos (LTP) ir ilgalaikės depresijos (LTD) formavimuisi. LTP ir LTD yra dvi svarbios sinapsinio plastiškumo smegenyse formos. LTP sustiprina ryšį tarp neuronų sinapsių, taip sustiprindamas informacijos perdavimą tarp neuronų; o LTD susilpnina sinapsinį ryšį ir reguliuoja signalo perdavimą tarp neuronų, taip paveikdamas pažinimą ir mokymosi atmintį.

Be savo vaidmens neuronuose, ATP taip pat vaidina svarbų vaidmenį glijos ląstelėse. Glialinės ląstelės ir neuronai kartu sudaro nervų sistemą. Jie atlieka nepakeičiamą vaidmenį sinapsių formavime, neuronų metabolizme ir reguliuojant signalų perdavimą tarp neuronų. ATP gali dalyvauti formuojant glijos ląstelių atmintį, reguliuodamas kalcio jonų koncentraciją, skatindamas neuronų sinapsių sveikatą ir palaikydamas neuronų metabolinę būklę.

Todėl matome, kad ryšys tarp ATP surišimo dėžutės ir atminties yra neatsiejamas. Geras ATP surišimo dėžutės reguliavimas gali skatinti sinapsinį plastiškumą ir sustiprinti atminties formavimąsi bei pažinimo gebėjimus. Sveikos gyvensenos palaikymas, įskaitant įprastą biologinį laikrodį, tinkamą mankštą ir mitybą, taip pat gali palaikyti neuronų ir glijos ląstelių sveikatą reguliuojant ATP surišimo dėžutės vaidmenį. Todėl turėtume sutelkti dėmesį į geros sveikatos palaikymą, kad pagerintume savo atminties gebėjimus ir pažinimo lygį. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį, kurie labai svarbūs atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai mitybos ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Spustelėkite Žinoti, kad pagerintumėte trumpalaikę atmintį

Be to, buvo įrodyta, kad kofeinas gali slopinti ABCC4 ir ABCC5, kurio giminingumas yra panašus į adenozinereceptorių, todėl gali sumažinti jo ištekėjimą iš smegenų [39].

Kofeino priešuždegiminį ir antioksidacinį potencialą išanalizavo Badshahando kolegos, atlikdami tyrimą su gyvūnais, naudodami lipopolisacharidų (LPS) sukeltą oksidacinį stresą ir neurouždegimą.

LPS buvo identifikuotas kaip Toll-like receptorių 4 (TLR-4) ligandas, daugiausia išreikštas centrinėje nervų sistemoje. Suaktyvinus TLR-4, gaminasi priešuždegiminiai citokinai, pagrindiniai neuro-uždegiminio proceso mediatoriai [40].

Autoriai pranešė apie sureguliuotus su branduoliniu faktoriumi susijusio eritroidinio -2-faktoriaus 2 ir fermento hemeoksigenazės 1, dviejų endogeninių antioksidantų reguliatorių, ekspresijos lygius ir žymiai sumažėjusį į rinkliavą panašaus receptoriaus 4, fosforo-branduolinio faktoriaus kappaB ir fosforo-c-jun n. terminalo kinazė LPS sušvirkštos pelės modelyje, keturias savaites gydytas 30 mg/kg per dieną kofeinu intraperitoniniu būdu.

Atitinkamai, šis tyrimas, naudojant Western blot, imunofluorescencinius tyrimus ir biocheminius tyrimus, parodė, kad kofeinas apsaugo nuo LPS sukelto oksidacinio streso pelių smegenyse ir vienu metu slopina uždegimo mediatorius [41].

Tie patys autoriai antrajame tyrime, naudojant in vitro (HT-22 ir BV-2 ląsteles) ir in vivo (B57BL/6N pelės) modelius, sumažino kofeino poveikį reaktyviosioms deguonies rūšims, lipidų peroksidaciją ir uždegiminius. tarpininkai.

Kadmio sukeltus kognityvinius trūkumus, neuronų praradimą ar sinapsinę disfunkciją jų pelės modelyje išgelbėjo kofeinas. Molekuliniu lygmeniu kofeino neuroprotekcinis poveikis pasireiškia reguliuojant branduolinį faktorių -2 eritroidą-2 ir branduolinį faktorių κB [42]. Be to, neurouždegimas ir A gali sukelti neuronų mirtį, aktyvindami komplemento sistemą.

Galimas komplemento ir C reaktyvaus baltymo (CRP) sukeltos neuronų mirties poveikis AD jau buvo aptartas ankstesnėje literatūroje. Fischerand kolegos pranešė apie padidėjusį komplemento komponento 1q (C1q) kiekį pacientų, sergančių AD, priekinėje žievėje [43].

Žmonėms, sergantiems AD / insultu, buvo pranešta apie monomerinio CRP (mCRP) lokalizaciją kartu su A plokštelėmis, į tau panašiomis fibrilėmis ir insulino receptorių substratu1 (IRS-1) / fosfo-Tau teigiamais neuronais, o autoriai pasiūlė. mCRP gali būti atsakingas už demencijos skatinimą po išemijos [44].

Svarbu tai, kad buvo įrodyta, kad kavos vartojimas gali sumažinti CRP lygį ir dėl to sumažinti uždegimą, o tai buvo analizuojama atliekant dozės ir atsako metaanalizę, apimančią vienuolika tyrimų ir 61 047 dalyvius. Trijų tyrimų su didžiausiu imčių dydžiu analizė rodo statistiškai reikšmingą ryšį tarp kavos ir CRP lygių.

Tačiau sujungus visus tyrimus, dozės ir atsako metaanalizėje reikšmingų sąsajų nerasta, o tai rodo, kad reikia toliau tirti šias nenuoseklias sąsajas [24]. Remiantis praneštu šiek tiek priešuždegiminiu kavos poveikiu, Rodas ir jo kolegos savo naujausiame tyrime parodė, kad kofeino vartojimas yra neigiama CRP prognozė.

Jie išanalizavo reguliaraus kofeino vartojimo poveikį 244 sveikiems 18–55 metų amžiaus dalyviams [25]. Neseniai Zhao ir jo kolegos pasiūlė kitą papildomą mechanizmą, pagal kurį kofeinas gali turėti terapinę naudą sergant AD [45]. Nustatyta, kad esant kofeinui Wnt signalizacija yra sureguliuota.

Kofeinas gali prisijungti prie notum, hidrolazės, kuri slopina Wnt signalizaciją per fermentinį Wnt ligandų delipidaciją, ir slopina jos aktyvumą. Aptariama, kad Wnt signalizacijos atkūrimas yra naudingas sergant AD patologijomis, nes šis kelias yra būtinas neuronų diferenciacijai, vystymuisi, suaugusiųjų neurogenezei ir nervų kamieninių ląstelių palaikymui.

Įdomu tai, kad šią slopinančią savybę turi tik kofeinas, bet ne jo demetilinti metabolitai paraksantinas, teobrominas ar teofilinas. Naudodami struktūros analizę, autoriai sugebėjo parodyti, kad kofeinas jungiasi prie fermentinės kišenės ir sutampa su natūralaus notumo substrato palmitoleino lipido padėtimi [45].

Santykinai mažas kofeino slopinamasis stiprumas (IC50 19 µM) rodo, kad suaugusiems žmonėms, išgeriantiems vidutinius tris ar keturis puodelius kavos per dieną, kurių koncentracija plazmoje yra apie 15 µM [46], fiziologinis kofeino slopinimas yra mažai tikėtinas. Tačiau naudojant kofeiną kaip terapinį vaistą, plazmos koncentracija buvo 150 µM [47].

Be to, aptariama, kad kofeinas fiziologinėmis koncentracijomis tarpininkauja jo neuroprotekciniam poveikiui per slopinančią sąveiką su adenozino receptoriais ir taip padidina adenozino, kuris, kaip žinoma, turi neuromoduliuojančių savybių, koncentraciją.

Nabbi-Schroeter ir kolegos ištyrė ilgalaikio kofeino vartojimo (30 mg/kg per dieną 84 dienas geriamajame vandenyje) įtaką adenozino A1 receptoriui (A1AR), naudodamas mažų gyvūnų pozitronų emisijos tomografiją ir labai selektyvų radioligandą[18F]. CPFPX Sprague-Dawley žiurkių smegenyse.

Šiame tyrime pasirinkta kofeino dozė atitinka žmonių suvartojamus keturis ar penkis puodelius kavos per dieną, kuri yra įprasta paros norma pramoninėse šalyse.

Autoriai nepranešė apie ilgalaikį funkcionaliai prieinamų A1AR reguliavimą in vivo eksperimentinėmis lėtinio kofeino vartojimo sąlygomis ir, remdamiesi tuo, jie atmetė šį mechanizmą kaip molekulinį pagrindą tarpininkaujant šio metilinto ksantino neuroprotekciniam poveikiui [48]. Kalbant apie A1AR, Mendiola-Precoma ir kolegos savo tyrime, tirdami cholesterolio praturtintos dietos poveikį pažinimo procesams žiurkės modelyje, pranešė, kad kofeino metabolitas teobrominas sugebėjo atkurti A1 receptorių lygį, kuris sumažėjo dėl dieta.

Be to, teobrominas parodė profilaktinę neuroapsaugą nuo pažinimo funkcijų pažeidimo ir A lygio, kai į geriamąjį vandenį buvo pridėta 30 mg/l. Autoriai teigia, kad redukcinį A poveikį gali lemti teobromino antioksidacinės ir priešuždegiminės savybės dėl sumažėjusio SOD1 ir NFκB lygio [49].

Be to, teobromino izonukleotidų analogai buvo susintetinti ir įvertinti kaip aktyvūs junginiai, slopinantys cholinesterazes, nes dėl mažo citotoksiškumo jie yra įdomūs kaip terapinės AD molekulės [50].

Neseniai Ciaramelli ir jo kolegos pranešė, kad teobrominas ir katechinai yra cheminiai kakavos komponentai, trukdantys A peptido agregacijai ir toksiškumui.

Jie išanalizavo Lavado kakavos turinį, atsižvelgdami į jų antiamiloidogenines savybes, taikydami BMR spektroskopiją, paruošiamosios atvirkštinės fazės chromatografiją, atominės jėgos mikroskopiją ir biocheminius bei ląstelių tyrimus žmogaus neuroblastomos SH-SY5Y ląstelių linijoje, kuri dažniausiai naudojama pagrindiniams mechanizmams išsiaiškinti. AD [51].

Neseniai buvo pranešta, kad metilksantinai daro įtaką genų, susijusių su procesais, susijusiais su oksidaciniu stresu, lipidų homeostaze, signalų perdavimu, transkripcijos reguliavimu ir neuronų funkcija, ekspresijai, kuriuos, kaip žinojo, turėjo įtakos AD patofiziologija, Janitschke ir kolegos.

Žmogaus neuroblastomos ląstelių linijos profiliavimo tyrime jie nustatė, kad kofeinas turi skirtingą arba atvirkštinį poveikį genų reguliavimui, palyginti su kitais analizuotais metilksantinais teobrominu, teofilinu, pentoksifilinu ir propentofilinu [52].

Remiantis pirmiau minėtų tyrimų rezultatais, apibendrintais 1 paveiksle ir 2 lentelėje, buvo aptikti reikšmingi skirtumai tarp atskirų metilksantinų, dar labiau apsunkinančių kitų metilksantinų neuroprotekcinio poveikio prognozavimą, atsižvelgiant į kofeiną.

3. Parkinsono liga

3.1. Epidemiologiniai ir klinikiniai tyrimai

Parkinsono liga (PD) yra viena iš labiausiai paplitusių neurodegeneracinių ligų, kuriai būdingas dopaminerginių neuronų nykimas juodojoje substantoje ir klaidingai susilankstytų -sinukleino baltymų agregatų kaupimasis Lewy kūnuose.

Pagrindiniai PDare bradikinezijos arba akinezijos simptomai su ramybės tremoru, laikysenos nestabilumu arba griežtumu. Be to, pacientams, sergantiems PD, pasireiškia įvairūs nemotoriniai simptomai, kurie skiriasi ankstyvosios ir vėlyvosios stadijos simptomais, pvz., vidurių užkietėjimu ir demencija. Nepaisant nežinomos PD etiologijos, aprašyta daug rizikos veiksnių, tokių kaip amžius, vyriška lytis, aplinkos veiksniai, žarnyno uždegimas ir genetika [53,54].

Be žinomų rizikos veiksnių, aptariama, kad mityba gali būti susijusi su padidėjusia (pieno produktai) arba sumažėjusia (fitochemikalai, omega{0}} riebalų rūgštys, arbata) rizika arba PD progresavimu [55]. Keli epidemiologiniai tyrimai jau gali parodyti atvirkštinį ryšį tarp kavos gėrimo ir PD, taigi rodo ryšį su kofeinu, taigi ir metilksantinais, kaip A2A receptorių antagonistais [56–58].

Naujausi tyrimai patvirtino šią sąsają (apžvalgą žr. 3 lentelėje). Bakshi ir kt. idiopatiniais PD sergantiems pacientams nustatytas žymiai mažesnis kofeino suvartojimas, nustatytas naudojant klausimyną, palyginti su kontroline grupe iš Harvardo biomarkerių tyrimo grupės, kurioje buvo 369 PD atvejai ir 197 sveiki kontroliniai asmenys [59]. Fujimaki ir kt. atliktame tyrime autoriai skysčių chromatografijos-masių spektrometrijos (LC-MS) metodu ištyrė 108 pacientų, sergančių PD, serumą, palyginti su 31 amžiaus sveiku kontroliniu dalyviu, ir nustatė, kad serume žymiai sumažėjo ne tik kofeino, bet ir kitų produktų, tokių kaip teofilinas, teobrominas ir paraksantinas [60].

Crottyet al. parodė panašius rezultatus neseniai atlikto metabolomikos tyrimo metu, kuris parodė žymiai mažesnę kofeino ir jo skilimo produktų, pvz., paraksantino ir teofilino (57%, 56% mažesnis) koncentraciją plazmoje ir likvore (mažesnė 71%), palyginti su kontroline grupe, matuojama naudojant LC- MS.

LRRK2 mutacijos, daug leucino turinčios kartotinės kinazės 2 geno mutacijos (žinoma dėl padidėjusios sporadinės PD rizikos) nešiotojų pogrupio analizė atskleidė dar didesnį kofeino kiekio plazmoje sumažėjimą 76 % PD LRRK2 mutacijų nešiotojams, palyginti su kitais. sveikiems LRRK2 nešiotojams [62].

Ohmichi ir kt. nustatė panašius metilksantino analogo teofilino rezultatus ir patvirtino žymiai mažesnę plazmos koncentraciją pacientams, sergantiems PD, palyginti su atitinkamo amžiaus kontroline grupe [63].

Neseniai atlikta Hong ir kt. atlikta metaanalizė, kurioje iš viso buvo atlikta 13 tyrimų, parodė, kad sveikiems asmenims kofeino vartojimas žymiai sumažina PD būdingų simptomų atsiradimo riziką (HR=0.797, 95 % PI: 0.748–0.849, p < {{10}}.001, I2: ~ 15,41%, 9/13 tyrimai). Be to, nustatytas reikšmingas PD progresavimo sulėtėjimas tarp ankstyvos stadijos PD asmenų, vartojančių daugiau kofeino (HR=0.834, 95 % PI=0.707–0.984,p=0.03). , I2: ~39,7%, 4/13 tyrimų) [64].

Kitas įdomus neseniai atliktas tyrimas, atliktas Maclagan ir kt., naudojo skaičiavimo metodą, kad suskirstytų į 620 vaistų, galinčių slopinti -sinukleino agregaciją.

Jie ištyrė ryšius tarp 15 geriausių vaistų atvejo kontrolės patvirtinimo tyrime, naudodami sveikatos administracines duomenų bazes. Jų logistinės regresijos modeliai parodė, kad pacientai, veikiami metilksantinų, ypač sintetinio pentoksifilino (PTX) ir natūralaus teofilino, buvo susiję su sumažėjusia PD atsiradimo tikimybe.

Be to, ilgesnė PTX vartojimo trukmė atskleidė reakcijos į dozę tendenciją [65]. Vienas modifikuotas metilksantinas, istradefilinas (ISD), buvo naudojamas kasdieniams „išjungimo epizodams“ sumažinti, kai simptomai pasikartoja, kai L-DOPA poveikis susilpnėja, pacientams, sergantiems PD. ISD pirmą kartą buvo patvirtintas Japonijoje 2013 m. gegužės mėn., o FDA – JAV 2019 m. [66].

Metaanalizė, apimanti šešis tyrimus, atskleidė, kad gydymas ISD 40 mg per parą sumažino „išjungimo epizodų“ trukmę ir sustiprino motorinius PD pacientų simptomus. Panašų poveikį galima pastebėti vartojant 20 mg per parą. ISD gydymas neparodė reikšmingo poveikio neigiamam poveikiui. Apibendrinant, metaanalizė parodė, kad ISD 20 mg ir 40 mg pagerino bendrą Parkinsono ligos vertinimo skalę III (UPDRS) [67].

3.2. Gyvūnų tyrimai / molekuliniai keliai

Senesni tyrimai jau įrodė neuroprotekcinį kofeino poveikį PDmouse modeliuose [68]. Remiantis šiais ankstesniais džiuginančiais rezultatais, Luanas ir kt. parodė, kad lėtinis gydymas kofeinu sumažino į striatalą sušvirkštų žmogaus A53T-sinukleino fibrilių poveikį pelėms [69]. Kofeinas buvo vartojamas septynias dienas prieš injekciją ir 12 0 dienų, kai koncentracija buvo ~0,4–2 mg/l.

Jie nustatė, kad kofeinu gydytų pelių striatumoje yra žymiai sumažintas -sinukleino kiekis. Be to, žymiai sumažėjo apoptozė, mikroglijos aktyvacija ir astrogliozė [69].

Panašiame tyrime dalyvavo 52 žiurkės su kontroline grupe, PD modelio grupe, sukurta 45 dienas į pilvo ertmę (ip) suleidus 1,5 mg/kg rotenono, ir dvi kofeino grupes. Vienai iš kofeino grupių 45 dienas buvo švirkščiama 30 mg/kg kofeino ip, be vartoto adrotenono, o kita grupė buvo gydoma kofeinu po PD sukėlimo per rotenoną.

Tyrimas atskleidė, kad apsinuodijusių žiurkių gydymas kartu ir po jo kofeinu padidino rotenono sukeltų motorinių simptomų disfunkciją, nes buvo atkurtas dopamino kiekis vidurinėse smegenyse ir juostoje. Be to, kofeinas pagerino antioksidacinį poveikį, sumažindamas rotenono sukeltą lipidų peroksidaciją ir superoksidizmutazės aktyvumą juostoje ir vidurinėse smegenyse.

Be to, duomenys atskleidė redukuoto rotenono sukeltą TNF aktyvumą kofeino grupėse, o tai rodo kofeino priešuždegiminį poveikį. Apsauga nuo kofeino ir gydymas atkūrė bandymo atvirame lauke parametrus, priekinių galūnių kabinimo testą ir traukos testą iki beveik kontrolinės grupės verčių.

Histopatologinis tyrimas atskleidė neuronų degeneraciją ir Lewy kūnų buvimą terotenono sukeltoje PD grupėje, kurios buvo išvengta abiejose kofeino grupėse, o poveikis buvo ryškesnis kofeinu apsaugotoje grupėje [70]. Pardo ir kt. Kitame tyrime su gyvūnais įrodyta, kad natūraliai esantis metilksantino teofilinas gali pakeisti žiurkių motorinius simptomus.

Šiame tyrime teofilinas pakeitė judėjimą, katalepsiją ir drebantį žandikaulį (panašų į parkinsoninį tremorą), kurį sukėlė pimozidas, D2 dopamino antagonistas [71].

Apibendrinant galima pasakyti, kad šie tyrimai rodo ryšį tarp kofeino ir kitų metilksantinų, veikiančių kaip A2A receptorių antagonistai, sumažėjusia PD rizika ir progresavimo modifikacija, o tai rodo, kad nauji adenozino receptorių ligandai gali paskatinti taikinius, gydančius PD. Rohilla ir kt. atliktame tyrime buvo analizuojami naujai susintetinti ksantino dariniai kaip selektyvūs AR antagonistai.

Antiparkinsoninis poveikis tyrime buvo įvertintas perfenazinu sukėlus žiurkėms katatoniją. Dauguma ksantinų žymiai sumažino katatoninį balą, palyginti su kontrole.

Stipriausias antiparkinsoninis poveikis nustatytas metilksantinui RB-531 (8-[3-(3-chloropropoxy)]-1,3-dipropil{{ 6}}metilksantinas), kurio atsakas panašus į standartinio gydymo L-DOPA [72]. Minėti tyrimai ir jų rezultatai apibendrinti 2 paveiksle ir 4 lentelėje.

4. Išsėtinė sklerozė

4.1. Epidemiologiniai ir klinikiniai tyrimai

Išsėtinė sklerozė (IS) yra autoimuninė centrinės nervų sistemos (CNS) liga, kai imuninė sistema pažeidžia mielino apvalkalą, dengiantį nervines skaidulas.

Taigi ryšys tarp CNS ir periferinės nervų sistemos (PNS) yra pažeistas, todėl gali atsirasti negalią sukelianti neurologinė liga. Pagrindinė IS priežastis neaiški, tačiau epidemiologiniai tyrimai parodė, kad mažas vitamino D kiekis serume, rūkymas ir Epstein-Barr viruso infekcijos turi įtakos ligos vystymuisi [73,74].

Skirtingai nuo PD ar AD, neseniai atliktas Lu ir kt. neatskleidė jokio ryšio tarp kavos vartojimo ir IS rizikos [75] (žr. 5 lentelę). 5 lentelė. Naujausių klinikinių tyrimų, tiriančių ryšį tarp metilksantinų ir išsėtinės sklerozės (IS), santrauka. n: imties dydis.

For more information:1950477648nn@gmail.com