Endokanabinoidinės sistemos neuroprotekcinis ir imunomoduliacinis veikimas esant neuronų uždegimui

N-acilo neurotransmiteriai ir lipoaminorūgštys yra atskiras endokanabinoidomos klasteris, galintis identifikuoti naujus receptorių taikinius šioje sistemoje.

Aciliniai neurotransmiteriai yra neuromediatorių tipas, sintetinamas iš glutamato ir acetilo kofermento A. Jie plačiai paplitę smegenyse ir dalyvauja įvairiuose fiziologiniuose bei patologiniuose procesuose, tokiuose kaip pažinimo funkcijos, dėmesys, slopinimas ir kt. Pastaraisiais metais daugiau ir daugiau tyrimų parodė, kad acilo neurotransmiteriai yra glaudžiai susiję su atmintimi.

Pirma, acilo neurotransmiteriai vaidina svarbų vaidmenį atminties procese. Jis dalyvauja sinaptiniame transmisijoje tarp neuronų ir reguliuoja neuronų jaudrumą ir slopinimą, vaidina svarbų vaidmenį formuojant atmintį, saugojimą ir atkūrimą. Tyrimais nustatyta, kad acilo neurotransmiterių lygis teigiamai koreliuoja su atmintimi, o kai jo lygis didėja, pagerėja ir atmintis.

Antra, acilo neurotransmiteriai yra glaudžiai susiję su pažinimo funkcija. Atliekant pažinimo užduotis, acilo neurotransmiteriai reguliuoja neuronų jaudrumą ir slopinimą, reguliuodami kalcio jonų kanalus presinapsinėje membranoje ir kalcio jonų perdavimą postsinapsinėje membranoje, taip paveikdami pažinimo funkciją. Tyrimai parodė, kad sumažėjus acilo neuromediatorių kiekiui, mažėja ir pažinimo funkcija.

Be to, acilo neurotransmiteriai taip pat yra susiję su emociniu reguliavimu. Tyrimai parodė, kad acilo neurotransmiteriai gali paveikti emocinę būseną ir emocinį reguliavimą, reguliuodami neurotransmiterių, tokių kaip dopamino, serotonino ir norepinefrino, kiekį. Padidėjus acilo neurotransmiterių lygiui, padidės ir emocinis stabilumas.

Trumpai tariant, acilo neurotransmiteriai yra glaudžiai susiję su atmintimi, pažinimo funkcija ir emociniu reguliavimu. Mes galime padidinti acilų neuromediatorių kiekį tinkamai mityba, mankšta ir poilsis, taip skatinant atmintį ir pažinimo funkcijas, išlaikant emocinį stabilumą ir laimingą proto būseną. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidacines ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti žmogaus sveikatą. nervų sistema. Be to, Cistanche taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindamas neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šis poveikis gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimams ir neurodegeneracinėms ligoms.

Spustelėkite dabar, kad pagerintumėte smegenų funkciją

Tarp šių junginių N-acildopaminai yra CB1 ir TRPV1 agonistai, o N-acilserotoninai yra TRPV1 antagonistai, o N-arachidonoil- -aminosviesto rūgštis (NAGABA) aktyvuoja GPR92 receptorius. Laisvųjų neurotransmiterių išsiskyrimas po N-acilo neuromediatorių degradacijos daro jų veikimą sudėtingesnį.

3.3. Endokanabinoidų sistemos įtraukimas į atsaką į neuropatologiją

Endokanabinoidai ir susiję NAE gaminami pagal poreikį ir atlieka lemiamą medžiagų apykaitos procesų, elgesio ir imuniteto reguliavimo vaidmenį. Sveikomis sąlygomis šių lipidų mediatorių daugiausiai yra smegenyse, o kraujotakoje ir periferiniuose audiniuose jų beveik nėra [55].

Įvairių patologinių CNS būklių metu eCB ir jų giminingų junginių profiliai patiria reikšmingų pokyčių, kurie yra susiję su šių junginių uždegimą moduliuojančiu, analgeziniu ir neuroprotekciniu aktyvumu (apibendrinti 2 lentelėje).

3 pav. Signalizacijos kelias ir NAE priešuždegiminiai veiksmai. Arachidonoetanolamido (AEA) signalai perduodami per kanabinoidinius receptorius CB1/2, ne kanabinoidinį G baltymą susietą receptorių (GPR)55, trumpalaikį receptorių potencialo kanalo pošeimį V narį 1 (TRPV1) ir peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotą receptorių (PPAR) ir .

Įrodyta, kad palmitoiletanolamidas (PEA) slopina riebalų rūgščių amido hidrolazę (FAAH) ir signalizuoja per GPR55, TRPV1 ir PPAR-, o CB1/2 surišimas vis dar yra prieštaringas.

Oleoiletanolamidas (OEA) aktyvina TRPV1 ir PPAR-, o stearoiletanolamidas (SEA) slopina FAAH ir aktyvina PPAR-. Įrodyta, kad linoleietanolamidas (LEA) aktyvuoja TRPV1, GPR119 ir slopina FAAH, o dokozaheksaenoetanolamido (DHEA) signalizacija apima GPR110 aktyvavimą.

4. Glutamato receptorių sukeltas neurotoksiškumas

4.1. Glutamatas kaip pagrindinis žinduolių sužadinimo neurotransmiteris ir galimas neurotoksinas

Postsinapsinių neuromediatorių receptorių aktyvinimas ir Ca{0}} patekimas į postsinapsinį terminalą skatina eCB ir susijusių junginių sintezę. Ši nuo veiklos priklausoma eCB gamyba yra būtina norint tiksliai reguliuoti neurotransmisiją.

Žinduolių smegenyse glutamatas yra pagrindinis sužadinantis neurotransmiteris, susijęs su mokymusi ir atminties formavimu. Glutamaterginė neurotransmisija tarpininkauja sinapsiniam plastiškumui, todėl jonotropiniai ir metabotropiniai (mGluRs) glutamato receptoriai atlieka pagrindinį vaidmenį.

Apskaičiuota, kad tarp kvantinių neuromediatorių išsiskyrimo glutamato kiekis sinapsiniame plyšyje yra<1 µM. This low basal level is maintained by rapid reuptake of glutamate from the extracellular space into the cytosol by high-affinity glutamate transporters EAATs (excitatory amino acid transporters). EAATs are localized on neurons (primarily EAAT4 and EAAT3 (EAAC1, Excitatory Amino Acid Carrier)) and astrocytes (primarily glutamate transporter GLT-1 and glutamate-aspartate transporter GLAST), and co-transport one molecule of L-glutamate (or L-/D-aspartate) with 3Na+ and 1H+ in exchange of 1K+ [66]. 

Dėl šios transportavimo sistemos priklausomybės nuo Na+ ir K+ gradientų per plazmos membraną ji labai pažeidžiama ATP išeikvojimui, o vėliau slopinamas glutamato pasisavinimas arba pernešėjų pasikeitimas [67].

Kitas veiksnys, turintis įtakos glutamato pašalinimo iš sinapsinio plyšio efektyvumui, yra EAAT transliacinė kontrolė arba transporterių molekulių potransliacinė modifikacija, kuri turi įtakos aktyvių transporterių lygiui. Glutamatas toliau kaupiamas sinaptinėse pūslelėse per vezikulinius glutamato transporterius VGLUT, naudojant ∆µH+ gradientą.

Atsižvelgiant į didelį nuo energijos priklausomą glutamato skaidymą ir jo gradientą per sinapsinį butoną, ty nuo sinapsinių pūslelių (~200 mM [68]) iki sinapsinio plyšio (<1 µM between release events, around 1 mM during the peak of SV release [69]), any factors affecting the efficiency of high-affinity glutamate uptake represent a potential risk of neurotoxic neuronal damage. 

Patofiziologinės sąlygos, lemiančios ilgalaikį glutamato padidėjimą sinapsiniame plyšyje ir ekstrasinapsinio glutamato išsiliejimą, yra trauminis smegenų pažeidimas, išemija ir kitos hipoksijos, insulto ir oksidacinio streso priežastys, todėl didelė dalis EAAT pereina į atvirkštinį režimą, kai glutamatas išsiskiria iš citozolio į tarpląstelinę erdvę. Glutamato sukeliamas neurotoksiškumas atsiranda dėl per didelio jonotropinių glutamato receptorių, visų pirma N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorių, stimuliavimo ir didžiulio Ca{5}} srauto į postsinapsinį galą.

Didelės ekstraląstelinės glutamato koncentracijos sukelia ilgalaikį sinapsinių ir ekstrasinapsinių (lokalizuojamų ne sinapsinėse vietose) NMDA receptorių aktyvavimą, glutamato sukeliamą neurotoksiškumą [70] ir dalyvauja Alzheimerio ligos, amiotrofinės šoninės sklerozės (ALS) patogenezėje. , ir Hantingtono liga. Dėl Ca2+ pralaidumo ir didelio afiniteto glutamatui NMDA receptoriai yra vieni iš pagrindinių molekulinių taikinių, susijusių su eksitotoksiškumo patogeneze.

Esant ramybės membranos potencialui, srovę per NMDA receptorių kanalus beveik visiškai blokuoja Mg{0}}, neleidžianti laidumui tarp dirgiklių. Kvantinio neurotransmiterio išsiskyrimo metu yra tenkinamos dvi sąlygos Ca2+ antplūdžiui per NMDA receptorius:* glutamato koncentracija greitai kyla, ** sinaptinių membranų depoliarizacija pašalina Mg2+ bloką iš NMDA receptorių kanalų.

NMDA receptorių antagonisto memantino, naudojamo Alzheimerio ligai gydyti, terapinės koncentracijos (1–10 µM) pirmiausia blokuoja ekstrasinapsines, o ne sinapsines sroves per NMDA receptorius tame pačiame neurone [71].

Memantino veikimo būdas leidžia veiksmingai užkirsti kelią pernelyg intensyviai ekstrasinapsinei NMDA receptorių stimuliacijai ir žymiai mažiau paveikia NMDA receptorių sukeltą sinapsinį aktyvumą, kai glutamatas yra padidėjęs tik milisekundėms [72].

Iškilus tarpląsteliniam Ca2+ kiekiui, vezikulinio glutamato išsiskyrimas yra dar vienas veiksnys, prisidedantis prie padidėjusios ekstraląstelinio glutamato koncentracijos ir eksitotoksinių pažeidimų.

Žiurkėms ir pelėms išeminės būklės, po kurių aksoninis vezikulinis glutamatas išsiskiria į periaksoninę erdvę po mielino apvalkalu, suaktyvina mielininius GluN2C/D turinčius NMDA receptorius [73], kurie paprastai yra ekstrasinapsiniai [74].

4.2. Eksitotoksiškumas kaip neurouždegimo ir neurodegeneracijos būtina sąlyga ir pasekmė

Dėl Ca2+ gebėjimo aktyvuoti įvairius fermentus, glutamato receptorių sukeltas dekscitotoksiškumas sukelia nekrozinę ir apoptotinę neuronų mirtį. Didžiulis Ca2+ antplūdis perkrauna šio jono tarpląstelines buferines sistemas, sukelia mitochondrijų disfunkciją ir įvairių proteazių, įskaitant kaspazes ir kalpainą, aktyvavimą, dėl to vėliau degraduoja neuronų citoskeleto komponentai ir išsiskiria apoptozė. Vienas iš aktyvaus ECS dalyvavimo tarpininkaujant ląsteliniam ryšiui pavyzdžių yra funkcinis mikroglijos ir sinapsių susiejimas normalios sinapsinės veiklos metu bei eksitotoksinis pažeidimas.

Kaip buvo pasiūlyta anksčiau, mikroglijos yra esminis de novo gaminamų AEA ir 2-AG šaltinis bazinėmis sąlygomis ir neurouždegimo metu [75–77]; tačiau didelis glutamato naudojimas sukelia ryškų 2-AG perprodukciją neuronuose [76,78].

Tokiomis sąlygomis neuronų AEA gamyba padidėja tik šiek tiek, o dviejų tariamų endokanabinoidų, homogama-linoleniletanolamido ir dokozatetraeniletanolamido, gamyba nesikeičia [76].

LPS sukeltas sisteminis pelių uždegimas lydi bazinio glutamato kiekio padidėjimą prefrontalinėje žievėje [47]. Padidėjęs glutamato kiekis gali atsirasti dėl sumažėjusio su uždegimu susijusio glutamato pasisavinimo, taip pat dėl ​​neuronų ir ne neuronų (iš astrocitų ir mikroglijų) glutamato išsiskyrimo. Glutamato srautas skatina erdvinį dendritinių spygliuočių ir išsišakojusių mikroglijų ląstelių bendradarbiavimą ir skatina mikroglijos proceso išplėtimą link neuronų (4 pav.).

2-AG mikroglijos ląstelėse sukelia chemokinezę (atsitiktinį judėjimą, kurį padidina cheminis stimulas) ir chemotaksę (nukreiptą ląstelių migraciją pagal cheminį gradientą) [76, 79].

Atsižvelgiant į tai, aktyvuotos mikroglijos išreiškia CB2 receptorius priekiniame savo judrių išsikišimų krašte [76]. Arachidonilciklopropilamido (ACPA) sukeltą BV-2 mikroglijų migraciją gali blokuoti labai selektyvus CB2 antagonistas SR145528 [80]. Panašiai migracijos atsaką į 2-AG ir sintetinį kanabinoidą CP 55 940 slopino CB2 receptorių antagonizmas [76, 79].

Manome, kad sinapsinio aktyvumo (arba sužalojimo) vietose išsiskiriantys eCB gali veikti kaip chemoattraktantai, kurie CB{0}}priklausomu būdu pritraukia mikroglijas į neurouždegiminių pažeidimų vietas. Be to, organotipinėse hipokampo pjūvių kultūrose 2-AG tarpininkavo neuroprotekcijai nuo NMDA sukelto eksitotoksiškumo, aiškiai veikdamas nenormalų kanabidioliui (ABN-CBD) jautrų receptorių, tariamą GPR18, mikroglijos ląstelėse [81].

Kanabinoidai, pagaminti glutamaterginėje sinapsėje eksitotoksinėmis sąlygomis, pritraukia mikroglijos ląsteles prie stuburo. Priėmus priešuždegiminį ar išgyvenimą skatinantį fenotipą, mikroglijos iš esmės apibrėžia sužalotų ląstelių ir stuburo likimą. eCB signalizacija sumažina presinapsinį neurotransmiterių išsiskyrimą, palaiko glutamato ir glutamino ciklą ir subalansuoja glutamato / GABAerginį perdavimą.

AMPA, -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiono rūgšties receptorius; BDNF, smegenų kilmės neurotrofinis faktorius; CB, kanabinoidų receptorius; EAAT, sužadinimo aminorūgščių pernešėjai; eCB, endokanabinoidai; ER, endoplazminis tinklas; GDNF, glijos ląstelių linijos kilęs neurotrofinis faktorius; Gln, glutaminas; Glu, glutamo rūgštis; IFN, gama interferonas; IL, interleukinas; mGluRs, metabotropiniai glutamato receptoriai; NGF, nervų augimo faktorius; NMDA, N-metil-D-aspartato receptorius; NO, azoto monoksidas; PGD2, prostaglandinas D2; QUIN, chinolino rūgštis; 4 pav.

Sinapsinės disfunkcijos vystymasis ir ECS įtraukimas į neuroprotekcinius atsakus. Endokanabinoidai, gaminami glutamaterginėje sinapsėje eksitotoksinėmis sąlygomis, pritraukia mikroglijos ląsteles prie stuburų.

Priėmus priešuždegiminį ar išgyvenimą skatinantį fenotipą, mikroglijos iš esmės apibrėžia pažeistų ląstelių ir stuburo likimą. eCB signalizacija sumažina presinapsinį neurotransmiterių išsiskyrimą, palaiko glutamato ir glutamino ciklą ir subalansuoja glutamato / GABAerginį perdavimą.

AMPA, -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiono rūgšties receptorius; BDNF, smegenų kilmės neurotrofinis faktorius; CB, kanabinoidų receptorius; EAAT, sužadinimo aminorūgščių pernešėjai; eCB, endokanabinoidai; ER, endoplazminis tinklas; GDNF, glijos ląstelių linijos kilęs neurotrofinis faktorius; Gln, glutaminas; Glu, glutamo rūgštis; IFN, gama interferonas; IL, interleukinas; mGluRs, metabotropiniai glutamato receptoriai; NGF, nervų augimo faktorius; NMDA, N-metil-D-aspartato receptorius; NO, azoto monoksidas; PGD2, prostaglandinas D2; QUIN, chinolino rūgštis; ROS, reaktyviosios deguonies rūšys; TGF, transformuojantis augimo faktorius-beta; TNF, naviko nekrozės faktorius alfa; VGCC, nuo įtampos priklausomi kalcio kanalai.

Yra nuo veiklos priklausoma mikroglijos ir sinapsės kontaktų modifikacija in vivo . Išeminėms smegenims būdingas žymiai pailgėjęs kontakto laikas tarp mikroglijos procesų ir sinapsinių struktūrų bei mikroglijos procesų apvyniojimas aplink sinapsę, po kurio išnyksta presinapsiniai dėmės [82].

Vienas iš mechanizmų, kuriais mikroglijos pašalina presinapsinius boutonus ir aksonus istrogocitozę [83], imuninėje sistemoje aprašytą procesą kaip neapoptotinį membranos komponentų surinkimo mechanizmą, kuris skiriasi nuo fagocitozės ir apima didesnių nei 1 ląstelių struktūrų įsisavinimą ir pašalinimą. µm [84].

Pelės žievės išsėtinės sklerozės modelio vaizdavimas in vivo parodė, kad žievės uždegimas sutrikdo grandinės veiklą, o tai sutampa su plačiai paplitusiu, bet grįžtamu dendritinių spygliuočių praradimu. Esant tokioms aplinkybėms, stuburus, kuriuose yra vietinių kalcio sankaupų, pašalina įsiveržę makrofagai arba gyventojų aktyvuotos mikroglijos [85].

Ūminį mikroglijų aktyvavimą lydi glutamato, chinolino rūgšties, priešuždegiminių citokinų (IL-1, TNF-, IL-2, IL-6), chemokinų-makrofagų uždegiminio baltymo-1 išsiskyrimas. (MIP-1) ir monocitų chemoattraktanto baltymo-1 (MCP-1) ​​ir laisvosios arachidono rūgšties.

Chinolino rūgštis, gaminama išskirtinai aktyvuotose mikroglijose ir makrofaguose, yra NMDA receptorių agonistas ir tarpininkauja eksitotoksiškumui imuninio atsako metu.

Prisidėdama prie astrocitų ir endotelio ląstelių citoskeleto destabilizavimo, chinolino rūgštis mažina neurovaskulinio vieneto vientisumą ir padidina BBB nepralaidžios chinolino rūgšties antplūdį iš periferijos [86].

Pagamintos eksitotoksinės molekulės ir priešuždegiminiai citokinai sustiprina laisvųjų radikalų susidarymą ir lipidų peroksidaciją, o tai provokuoja mitochondrijų disfunkciją ir dar labiau padidina eksitotoksiškumą.

Mikroglijos daugiausia lemia pažeistų sinapsinių kontaktų ir ląstelių likimą ir skatina neurouždegimo išsiskyrimą bei regeneraciją, išskirdamos iš smegenų gautą neurotrofinį faktorių (BDNF) ir citokinus, turinčius dvigubą (prieš ir priešuždegiminį) potencialą, pvz., TGF ir IL{4. }}.

5. Retrogradinio endokanabinoidinio signalo vaidmuo derinant sinaptinį stiprumą

5.1. Sinaptinis plastiškumas glutamaterginėse sinapsėse

Kai glutamato lygis pasiekia tam tikrą koncentraciją sinapsiniame plyšyje, jis jungiasi prie AMPA receptorių ir sukelia Na+ antplūdį, kuris registruojamas kaip tam tikros amplitudės sužadinimo postsinapsinis potencialas (EPSP).

Dėl GluR2 subvieneto buvimo CNS dauguma AMPA receptorių yra nepralaidūs Ca2+ [87], o glutamato suaktyvinamas postsinapsinis Ca2+ antplūdis daugiausia yra tarpininkaujamas NMDA receptorių. Ca2+ antplūdis per NMDA receptorių kanalus suaktyvina daugybę kinazių, pirmiausia nuo Ca2+/kalmodulino priklausomą proteinkinazę II (CaMKII) [88,89], kuri savo ruožtu aktyvuoja Rho GTPazes, Cdc42, ir RhoA [90].

Tai pertvarko postsinapsinį tankį * remodeliuojant aktino citoskeletą ir laikinai (~ 5 min.) padidinant stuburą (5 pav.);** padidinant AMPA receptorių judėjimą į postsinapsines vietas dėl jų perskirstymo iš endosomos perdirbimo į plazmos membrana [91,92] ir *** padidino AMPA receptorių vieno kanalo laidumą dėl tiesioginio fosforilinimo [93].

Taip pat siūloma, kad Ca{0}}pralaidžių AMPA receptorių sinapsinis įdarbinimas per CaMKI prisidėtų prie signalizacijos takų, skatinančių stuburą didinti per aktino polimerizaciją [94].

Taigi, po pasikartojančių aktyvinimo ciklų, sukeltos EPSC amplitudė didėja, ty sustiprėja (ilgalaikis potencija, LTP). Šis efektas yra tipiškas sužadinimo neurotransmisija ir išlieka sinapsėse, priklausomai nuo stimulo režimo. Priešingai, ilgalaikė depresija (LTD) yra ilgalaikis sinapsinio perdavimo efektyvumo sumažėjimas dėl postsinapsinių receptorių tankio ir (arba) presinapsinio sumažėjimo. neurotransmiterio išsiskyrimas. Nors LTP vystymuisi, tam tikrų baltymų kinazių aktyvinimas yra būtinas, LTD indukcija priklauso nuo baltymų fosfatazės aktyvumo ir tikslinio defosforilinimo.

Ilgalaikė 1 Hz stimuliacija sukelia Ca2+ padidėjimą ir nuo kalmodulino priklausomą kalcineurino (baltymų fosfatazės 2B, PP2B) aktyvavimą [95], dėl kurio per serino/treonino baltymų fosfatazes PP1 arba PP2A defosforilinami [9] AMPA receptoriai. , sumažėja jų kanalo laidumas ir sustabdomas jų perdirbimas [97].

Manoma, kad transkripcijos faktoriaus cAMP atsako elementą surišančio baltymo (CREB) defosforilinimas hipokampo srityje CA1 in vivo yra vienas iš mechanizmų, per kurį šios baltymų fosfatazės prisideda prie ilgalaikio LTD palaikymo [98].

For more information:1950477648nn@gamil.com