Arilo angliavandenilių receptorių signalizacijos kelio įtakos Junín viruso replikacijai moduliavimas 2 dalis

3. Rezultatai ir aptarimas

3.1. AHR kelias yra per daug atstovaujamas JUNV infekcijos metu

Kepenys yra vienas iš pagrindinių taikinių JUNV infekcijos metu [22]. Norėdami išsiaiškinti molekulinius mechanizmus, susijusius su hepatocitų infekcija, atlikome Affymetrix mikrogardelių atranką, kad nustatytų skirtingai išreikštus genus kepenų kilmės žmogaus HepG2 ląstelėse, užkrėstose JUNV IV4454 24 arba 48 valandas.

Mes panaudojome „ThermoFisher Scientific“, Waltham, MA, JAV „Transcriptome Analysis Console“ programinę įrangą, kad įvertintume skirtingai išreikštus genus JUNV užkrėstose ląstelėse, palyginti su kontrole (1a, b pav.). Iš viso 266 ir 313 skirtingai išreikštų genų buvo aptikti atitinkamai 24 ir 48 h pi (1a, b pav.).

Affymetrix mikrogardelių tyrimas (n=3 nepriklausomų eksperimentų kiekvienai sąlygai). Tolesnei analizei buvo svarstomi šeimininkų genai, kurių ekspresijos pokytis yra bent 1{2}}kartas ir 95 procentų tikimybė, kad jie bus išreikšti skirtingai (p=0.05). Raudonai pavaizduoti genai buvo reguliuojami aukštyn, genai, pažymėti žalia spalva, buvo reguliuojami žemyn, o pilkos spalvos genai nepakito ekspresijos, palyginti su neužkrėstomis HepG2 ląstelėmis. b ) skirtingai išreikšti genai tarp apsimestinių ir JUNV užkrėstų HepG2 ląstelių 48 val. c ) Genų ontologijos analizė skirtingai išreikštų genų JUNV užkrėstose HepG2 ląstelėse 48 val. (d) JUNV užkrėstų HepG2 ląstelių, palyginti su netikromis užkrėstomis ląstelėmis, per didelio vaizdavimo kelio analizė, rodanti pagrindinius infekcijos metu paveiktus signalizacijos kelius. Raudona juosta pabrėžia AHR kelią. Brūkšninė mėlyna linija rodo p=0.05. p reikšmės buvo nustatytos WebGestalt programine įranga (http://www.webgestalt.org, pasiekta 2020 m. liepos 3 d.).

Tarp šeimininko genų ir imuniteto yra glaudus ryšys. Šeimininkų genai daugiausia lemia žmogaus imuninės sistemos vystymąsi ir funkcionavimą bei gali turėti įtakos žmogaus atsparumui įvairiems patogenams.

Keletas tyrimų parodė, kad tam tikros genų mutacijos gali sukelti imuninės sistemos disbalansą. Pavyzdžiui, kai kurie žmonės gali sirgti ligomis, kai imuninė sistema per daug reaguoja, todėl imuninė sistema atakuoja savo kūno audinius, pvz., reumatoidinė, sisteminė raudonoji vilkligė ir kitos ligos. Be to, atsparumas patogenams, tokiems kaip bakterijos, virusai ir parazitai, taip pat yra susijęs su genetiniais skirtumais. Kai kurie žmonės gimsta su veiksmingesne imunine sistema, kuri greičiau ir visapusiškiau pašalina patogenus.

Šeimininko genų ir imuniteto ryšio tyrimai leido mums geriau suprasti organizmo gynybos mechanizmus ir taip pat padėjo geriau suprasti organizmo reakciją į įvairias ligas. Tai labai svarbu ligų profilaktikai ir gydymui.

Todėl turėtume atkreipti dėmesį į genetinių tyrimų reikšmę, išmokti ir suprasti žmogaus genų skirtumus, kad geriau apsaugotume imuninę sistemą, sustiprintume kūno sudėjimą ir sukurtume stiprų kūną. Šiuo požiūriu turime stiprinti savo imunitetą. Cistanche gali žymiai pagerinti imunitetą, nes Cistanche gausu įvairių antioksidacinių medžiagų, tokių kaip vitaminas C, vitaminas C, karotenoidai ir kt. Šie ingredientai gali sunaikinti laisvuosius radikalus ir sumažinti oksidacinį stresą. Stimuliuoti ir gerinti imuninės sistemos atsparumą.

Click cistanche tubulosa privalumai

Norėdami toliau tirti JUNV poveikį ląstelių kraštovaizdžiui, panaudojome WebGestalt programinę įrangą (http://www.webgestalt.org, pasiekiama 2020 m. liepos 3 d.), kuri naudoja Wikipathways duomenų bazę kaip saugyklą genų ontologijos analizei atlikti ( 1c paveikslas) ir nustatyti, kurie signalizacijos keliai buvo skirtingai pakeisti, palyginti su kontrole (1d pav.).

Kalbant apie genų ontologijos analizę iš skirtingai išreikštų genų, buvo padaryta išvada, kad JUNV infekcija turi įtakos genų, susijusių su RNR metabolizmu, šeimininko kinazėmis ir lipidų metabolizmu, ekspresijai (1c pav.). Verta paminėti, kad buvo pranešta, kad JUNV taikėsi į šiuos biologinius procesus ir molekulines funkcijas savo replikacijos ciklo metu [23].

Be to, kelio per didelio reprezentavimo analizė atskleidė, kad JUNV infekcija praturtina AHR signalizacijos kelią 48 h pi (1d pav.), be daugelio kitų būdų (p < 0.05). Visų pirma, mes nustatėme padidėjusią AHR tikslinio geno CYP1B1 ekspresiją, o tai rodo padidėjusį AHR kelio aktyvumą.

Per pastaruosius kelerius metus keli tyrimai atskleidė AHR, kaip terapinio taikinio, svarbą įvairių patologinių scenarijų metu; taigi, buvo sukurta daug įvairių mažų junginių, skirtų jo aktyvumui moduliuoti. Nusprendėme toliau tirti AHR moduliacijos poveikį in vitro JUNV infekcijos metu.

3.2. Farmakologinis AHR moduliavimas veikia viruso replikaciją

Norėdami išsiaiškinti, kokį vaidmenį AHR vaidina sergant JUNV infekcijomis, nusprendėme išbandyti žinomų AHR ligandų CH223191 (antagonisto) ir kinurenino (agonisto) poveikį in vitro infekcijoms su dviem skirtingais JUNV susilpnintomis padermėmis: IV4454 ir Candid#1. Gydymas ir infekcijos buvo atliekamos naudojant Huh-7 ir Vero ląsteles. Kadangi ši paskutinė ląstelių linija negali ekspresuoti ir išskirti I tipo interferono (IFN-I), jos naudojimas leidžia nustatyti IFN-I ekspresijos svarbą potencialiame AHR tarpininkaujamame šeimininko ir viruso sąveikoje.

Pirma, skirtingų CH223291 ir kinurenino koncentracijų citotoksiškumas buvo įvertintas naudojant MTT tyrimą (2a, b pav.) ir optinės mikroskopijos stebėjimus (2c, d pav.).

Kalbant apie CH223191, ląstelių gyvybingumo sumažėjimas ir morfologiniai pokyčiai, susiję su citotoksiniu poveikiu, buvo nustatyti tik esant 80 µM koncentracijai (2a, c pav.). Kita vertus, kinureninas nesukėlė citotoksinio poveikio jokia tirta koncentracija (2b, d pav.).

Norint ištirti AHR farmakologinio moduliavimo poveikį JUNV infekcijos metu, ląstelių kultūros buvo apdorotos nešikliu (DMSO), CH223191 arba kinureninu, o po to 48 valandas buvo užkrėstos JUNV, kad būtų nustatytas viruso kiekis. Trumpai tariant, Vero ir Huh-7 ląstelės buvo apdorotos nešikliu arba skirtingos koncentracijos mažos molekulės CH223191 (2,5, 5 µM, 10 µM ir 20 µM) arba kinurenino (5 µM, 10 µM) µM, 20 µM ir 40 µM) prieš ir po JUNV infekcijos IV4454 ir Candid#1, kai MOI yra 0,5. Po 48 valandų supernatantai buvo surinkti ir naudojami Vero ląstelėms užkrėsti PFU tyrimui (3 pav.).

AHR blokada reikšmingai sumažino viruso dalelių gamybą dozės ir atsako būdu, net ir esant mažiausiai tirtai CH223191 koncentracijai. Svarbu tai, kad šis rezultatas buvo pastebėtas ne tik naudojant abi JUNV susilpnintas padermes, bet ir abiejose užkrėstose ląstelių linijose (Vero ir Huh7). Gydymas CH223191 JUNV užkrėstomis Vero ir Huh-7 ląstelėmis sumažino virusinių apnašų skaičių atitinkamai 93 ir 97 procentais (3a, b pav.). Šie rezultatai tvirtai rodo, kad AHR signalizacijos kelias yra svarbus ląstelių veiksnys JUNV infekcijos metu (3a, b pav.). Kita vertus, kinurenino vartojimas prieš ir po JUNV inokuliacijos reikšmingai nepakeitė gauto viruso titro, palyginti su viruso kontrole (3c, d pav.).

Apskritai, rezultatai pirmą kartą parodė, kad AHR yra svarbus ląstelių veiksnys JUNV in vitro infekcijos metu, o tai reiškia provirusinį vaidmenį palengvinant viruso replikacijos ciklą.

3.3. AHR moduliavimas turi įtakos JUNV baltymų ekspresijai

Norėdami toliau tirti AHR moduliacijos poveikį JUNV infekcijai, atlikome netiesioginį imunofluorescencinį tyrimą. JUNV NP baltymas yra gausiausias struktūrinis ir funkcinis baltymas Arenaviridae šeimoje. Taigi, NP buvo pasirinktas kaip įdomus dažymo tikslas, atsižvelgiant į tai, kad tik keli tyrimai pranešė apie skirtingų JUNV susilpnintų padermių NP ekspresijos modelį. Pirmasis mūsų žingsnis buvo nustatyti abiejų JUNV padermių NP pasiskirstymą mūsų ląstelių modeliuose, kad būtų galima palyginti skirtingų ląstelių linijų leistinumą ir abiejų susilpnintų padermių virusų plitimą šiose ląstelių kultūrose (4 pav.).

NP lokalizacija buvo išskirtinai citoplazminė ir pasižymėjo vienalyčiu dideliu taškiniu kaupimosi modeliu, panašiu tiek Vero, tiek Huh{0}} ląstelių linijose (4 pav.).

Toliau imunofluorescencija įvertinome AHR farmakologinio moduliavimo poveikį NP ekspresijai JUNV užkrėstose ląstelių kultūrose.

Trumpai tariant, ląstelės buvo pasėtos ant stiklinių dengiamųjų stiklelių, iš anksto apdorotos nešikliu (DMSOCH223191 (10 uM) arba kinureninu (40 uM), o po to 48 valandas buvo užkrėstos imitacijomis arba JUNV. Vėliau ląstelės buvo fiksuotos ir apdorotos imunofluorescencijos būdu. tyrimas (5 pav.).

CH223191 vartojimas labai sumažino NP teigiamų ląstelių skaičių abiejose ląstelių kultūrose ir abiejose JUNV padermėse (5 pav.). Šie stebėjimai koreliuoja su ankstesniais rezultatais, parodytais 3a, b paveiksluose. AHR blokada sumažino ne tik JUNV užkrėstų ląstelių procentą, bet ir viruso židinių dydį. Vero ląstelių kultūros, iš anksto apdorotos CH223191 ir užkrėstos IV4454 arba Candid#1, židinių dydis sumažėjo atitinkamai 57,14 proc. (SD ± 7,98) ir 41,17 proc. (SD ± 9,05). Be to, Huh-7 ląstelių kultūrų, iš anksto apdorotų antagonistu ir užkrėstų IV4454 arba Candid#1, židinio dydis sumažėjo atitinkamai 28,57 proc. (SD ± 8,70) ir 12,50 proc. (SD ± 9,30). Kita vertus, buvo pastebėta, kad gydymas kinureninu nepakeitė NP teigiamų ląstelių procento (5 pav.) arba židinio dydžio (neparodyta), palyginti su neapdorotomis užkrėstomis ląstelėmis.

Be to, išsamesnis mikroskopinis patikrinimas parodė, kad viruso židiniai buvo didesni užkrėstose Vero ląstelių kultūrose, palyginti su Huh{0}}užkrėstomis ląstelių kultūromis. Pastebėjome, kad JUNV užkrėstų Vero ląstelių vidurkį židinyje sudarė 35 ląstelės, o JUNV užkrėstų Huh-7 ląstelių vidurkį židinyje sudarė 6 ląstelės. Šis laukiamas stebėjimas atitinka ribotą virusinę aplinką, kurią IFN kompetentingos ląstelės primetė JUNV dauginimuisi [24].

3.4. AHR slopinimas sumažina JUNV virusų lygį

Galiausiai, siekiant įvertinti, ar AHR blokada veikia JUNV RNR lygius, Vero ir Huh{0}} ląstelės buvo apdorotos nešikliu, CH223191 (10 µM) arba kinureninu (40 µM), o po to buvo imituojamos arba užkrėstos JUNV. 48 val. Vėliau ląstelių monosluoksniai buvo surinkti ir apdoroti RT-qPCR, kad būtų galima stebėti ahr, cyp1a1 ir np RNR lygius (6 pav.).

Pastebėta, kad CH223191-gydytose ir JUNV infekuotose ląstelėse ahr mRNR lygis buvo mažesnis, palyginti su nešikliu apdorotais JUNV infekuotais mėginiais (6a, b pav.). Ir atvirkščiai, kinurenino vartojimas parodė tendenciją, kad JUNV užkrėstose ląstelėse padidėjo ahr mRNR lygis, palyginti su nešikliu apdorotais – JUNV užkrėstais mėginiais (6a, b pav.). Remiantis šiais rezultatais, gydymas CH223191 parodė cyp1a1 mRNR kiekio Huh-7 ląstelėse mažėjimo tendenciją, o gydymas kinureninu parodė priešingą poveikį (6c pav.). Kalbant apie JUNV RNR lygį, buvo pastebėta, kad gydymas AHR antagonistu CH223191 sumažino viruso RNR kiekį užkrėstose ląstelėse, palyginti su nešikliu apdorotais – JUNV infekuotais mėginiais, o kinureninu apdorotos ir JUNV infekuotos ląstelės padidino viruso kiekį. RNR lygiai (6d, e pav.).

Šiame darbe pirmą kartą parodėme, kad in vitro JUNV infekcija sukelia AHR signalizacijos kelio aktyvavimą kepenų ląstelių kultūrose. „Microarray“ analizės duomenys parodė, kad AHR signalizacijos kelias yra per daug išreikštas JUNV užkrėstose ląstelių kultūrose 48 h pi.

Keletas tyrimų pranešė, kad AHR aktyvinimas gali turėti įvairų poveikį ląstelių fiziologijai, paveikti proliferaciją ir įgimtus imuninius atsakus [6, 25]. Tiesą sakant, per pastarąjį dešimtmetį buvo aprašyta, kad AHR aktyvinimas turi IFN moduliacinį poveikį citokinų sekrecijai [26, 27]. Svarbu tai, kad AHR padidinto reguliavimo signalizacija gali sumažinti IFN-I antivirusinį imuninį atsaką [28]. Atsižvelgdami į tai, įvertinome AHR signalizacijos kelio moduliavimo poveikį nekompetentingoms ir kompetentingoms IFN ląstelių kultūroms, tokioms kaip Vero ir Huh-7 ląstelių modeliai, naudojant AHR antagonistus ir mažas komercines molekules JUNV in vitro infekcijos metu. dvi skirtingos susilpnintos deformacijos.

Taikant skirtingus metodus buvo patvirtinta, kad AHR neigiamas moduliavimas farmakologiniu slopinimu CH223191 turėjo antivirusinį aktyvumą prieš JUNV. Po AHR blokados JUNV in vitro infekcija buvo slopinama. Svarbus viruso baltymų ekspresijos sumažėjimas buvo pastebėtas JUNV užkrėstose ląstelių kultūrose, gydomose AHR antagonistu. Be to, AHR blokada sumažino šiame darbe tirtų susilpnintų IV4454 ir Candid#1 JUNV padermių ekstraląstelinių infekcinių virusinių dalelių gamybą. Be to, buvo pastebėta virusinės RNR lygio mažėjimo tendencija CH223191- apdorotose ląstelėse. Įdomu tai, kad šie radiniai buvo pastebėti tiek Huh-7, tiek Vero ląstelių linijose ir parodė lygiavertį mastą, o tai rodo, kad AHR provirusinis vaidmuo JUNV infekcijos metu gali būti nepriklausomas nuo IFN-I signalizacijos kelio. Šie rezultatai atitinka mūsų ankstesnius stebėjimus kituose virusų modeliuose [13]. Reikės daugiau tyrimų, siekiant išsiaiškinti, kurį JUNV replikacijos ciklo etapą paveikė AHR blokada.

Tyrimai, rodantys, kad antropogeniniai ligandai suaktyvina AHR, sulaukė ypatingo susidomėjimo dėl augančio supratimo apie netinkamą aplinkos išnaudojimą ir jos sąveiką su virusinės infekcijos sunkumu [2]. Atkreipkite dėmesį, kad JUNV pernešėjų graužikų apimtas buveinių plotas apima didelę teritoriją; tačiau šiuo metu BAF veikia tik ribotą ir uždarą regioną, kuriame daugiausia vykdoma veikla kaime [29]. Be to, žemės ūkio darbuotojai yra pagrindinė gyventojų grupė, kuriai gresia sunkios AHF ligos apraiškos. Mūsų dabartinis darbas rodo, kad graužikų / žmonių AHR agonistų poveikis gali turėti įtakos JUNV infekcijos baigčiai.

Nors pastaraisiais dešimtmečiais buvo dedama daug pastangų antivirusiniams tyrimams prieš arenavirusus [30], šiuo metu nėra jokios specifinės antivirusinės chemoterapijos, skirtos AHF ir žmonių ligoms, kurias sukelia kiti patogeniniai Arenaviridae nariai, gydyti. Visų pirma Lassa virusas (LASV) yra Lasos karštinės (LF) sukėlėjas, kuris kelia rimtą grėsmę žmonėms Vakarų Afrikos regionuose, kuriuose mirtingumas yra labai didelis [31]. Šiuo metu vienintelis alternatyvus gydymas nuo LF yra guanozino analogo ribavirino vartojimas ne pagal paskirtį, kuris, kaip įrodyta, iš dalies veiksmingas LF sergantiems pacientams tik tuo atveju, jei jo vartojimas pradedamas per 6 dienas nuo simptomų atsiradimo [32, 33]. Be to, ribavirinas gali sukelti nepageidaujamą šalutinį poveikį, todėl rekomenduojama jį skirti tik didelės rizikos pacientams. Tada atsiranda tikras naujų veiksmingų antivirusinių vaistų, skirtų arenavirusinės hemoraginės karštligės gydymui, poreikis. AHR yra naujas priimančiojo tikslas, į kurį reikia atsižvelgti. Iš tiesų, vyksta keli klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvauja AHR inhibitoriai (BAY2416964, IK-175 ir HP163), gydant įvairias vėžio formas. Nepaisant to, šie tyrimai yra ankstyvosiose stadijose ir nė vienas iš jų nėra sutelktas į antivirusinį AHR farmakologinio taikymo potencialą. Pastebėtina, kad vaistai, nukreipti į ląstelių faktorius, reikalingus viruso dauginimosi cikle, atgavo susidomėjimą antivirusiniu vystymusi, nes atsirado galimybė gauti plataus spektro inhibitorių, veikiančią šeimininko taikinį, būdingą keliems žmogaus patogenams [34, 35], o tai yra ypatybė, susijusi su AHR.

Apibendrinant galima pasakyti, kad bendri šio tyrimo rezultatai pabrėžia AHR signalizacijos kelio moduliavimo, kaip galimo terapinio taikinio prieš JUNV, svarbą. Būsimi tyrimai bus reikalingi, kad būtų galima įgyvendinti AHR tikslinę terapiją, kad būtų galima įveikti svarbius iššūkius, pvz., AHR ligandų pristatymą į norimus audinius ir ląsteles, kad būtų sumažintas galimas netikslinis AHR moduliavimo poveikis.

Autoriaus indėlis:

Konceptualizavimas, CCG; metodika, MAP, AEADL ir ABM; programinė įranga, FG; patvirtinimas, MAP ir FG; formali analizė, MAP ir MFT; tyrimas, MAP ir MFT; ištekliai, EBD ir CCG; duomenų tvarkymas, FG; rašymas – originalaus juodraščio rengimas, MAP ir MFT; rašymas – peržiūra ir redagavimas, EBD ir CCG; priežiūra, CCG; projektų administravimas, CCG; finansavimo įsigijimas, EBD ir CCG Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas:

Šį darbą finansavo Universidad de Buenos Aires (UBA) (dotacijos numeris 20020170100363BA) ir Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET) (subsidijos numeris PIP11220170100171CO). EBD ir CCG yra CONICET mokslinių tyrimų karjeros nariai; MFT, AEADL ir ABM yra CONICET bendradarbiai. MAP yra UBA bendradarbis.

Institucinės peržiūros tarybos pareiškimas:

Netaikoma.

Informuoto sutikimo pareiškimas:

Netaikoma.

Duomenų prieinamumo pareiškimas:

Duomenis, pagrindžiančius šio tyrimo išvadas, pagrįstu prašymu gali gauti atitinkamas autorius.

Padėkos:

Dėkojame visiems laboratorijų nariams už naudingus patarimus ir diskusijas.

Interesų konfliktai:

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto. Finansuotojai neturėjo jokio vaidmens kuriant tyrimą; renkant, analizuojant ar interpretuojant duomenis; rašant rankraštį; arba sprendime skelbti rezultatus.

Nuorodos

1. Vadovas, JL; Lawrence, BP Arilo angliavandenilių receptorius yra antivirusinio imuniteto moduliatorius. Biochem. Pharmacol. 2009, 77, 642–653. [PubMed]

2. Torti, MF; Giovannoni, F.; Quintana, FJ; García, CC Arilo angliavandenilių receptorius kaip antivirusinio imuniteto moduliatorius. Priekyje. Immunol. 2021, 12, 624293. [PubMed]

3. Šindė, R.; McGaha, TL Arilo angliavandenilių receptorius: imuniteto prijungimas prie mikroaplinkos. Trends Immunol. 2018, 39, 1005–1020. [PubMed]

4. Stockinger, B.; Hirota, K.; Duarte, J.; Veldhoen, M. Išorinė įtaka imuninei sistemai aktyvinant arilo angliavandenilio receptorių. Semin. Immunol. 2011, 23, 99–105.

5. Rothhammer, V.; Boruckis, DM; Tjonas, EK; Takenaka, MC; Chao, CC; Ardura-Fabregat, A.; de Lima, KA; Gutiérrez-Vázquez, C.; Hewsonas, P.; Staševskis, O.; ir kt. Mikroglialinė astrocitų kontrolė reaguojant į mikrobų metabolitus. Gamta 2018, 557, 724–728. [CrossRef]

6. Quintana, FJ; Basso, AS; Iglesias, AH; Kornas, T.; Farez, MF; Bettelli, E.; Caccamo, M.; Oukka, M.; Weiner, HL Treg ir TH17 ląstelių diferenciacijos kontrolė naudojant arilo angliavandenilio receptorių. Gamta 2008, 453, 65–71. [CrossRef]

7. Marshall, NB; Kerkvliet, NI Dioksinas ir imuninis reguliavimas: atsirandantis arilo angliavandenilių receptorių vaidmuo kuriant reguliuojančias T ląsteles. Ann. NY Akad. Sci. 2010, 1183, 25–37.

8. Vogelis, CFA; Chanas, EM; Leung, PSC; Gershwin, ME; Chang, WLW; Wu, D.; Haarmann-Stemmann, T.; Hoffmannas, A.; Denison, MS Kryžminis pokalbis tarp arilo angliavandenilių receptorių ir uždegiminio atsako: branduolinio faktoriaus-KB vaidmuo. J. Biol. Chem. 2014, 289, 1866–1875. [CrossRef]

9. Bankoti, J.; Rase, B.; Simonesas, T.; Shepherd, DM Funkcinis ir fenotipinis AhR aktyvacijos poveikis uždegiminėse dendritinėse ląstelėse. Toksikolis. Appl. Pharmacol. 2010, 246, 18–28. [CrossRef]

10. Vogelis, CFA; Gotas, SR; Dongas, B.; Pessah, IN; Matsumura, F. Arilo angliavandenilių receptorių signalizacija tarpininkauja Indoleamino 2, 3-dioksigenazės ekspresijai. Biochem. Biofizė. Res. Komun. 2008, 375, 331–335. [CrossRef]

11. Jin, GB; Moore, AJ; Vadovas, JL; Neumileris, JJ; Lawrence, BP Arylo angliavandenilių receptorių aktyvinimas sumažina dendritinių ląstelių funkciją gripo viruso infekcijos metu. Toksikolis. Sci. 2010, 116, 514–522. [CrossRef]

12. Giovannoni, F.; Bosch, I.; Polonis, CM; Torti, MF; Wheeleris, MA; Li, Z.; Romorini, L.; Rodriguezas Varela, MS; Rothhammer, V.; Barroso, A.; ir kt. AHR yra Zikos viruso šeimininko veiksnys ir kandidatas į antivirusinę terapiją. Nat. Neurosci. 2020, 23, 939–951. [CrossRef]

13. Giovannoni, F.; Li, Z.; Remesas-Lenicovas, F.; Dávola, ME; Elizalde, M.; Paletta, A.; Aškaras, AA; Mossman, KL; Dugour, AV; Figueroa, JM; ir kt. AHR signalizaciją sukelia koronaviruso infekcija. Nat. Komun. 2021, 12, 5148. [CrossRef]

14. Buchmeier, MJ; de La Torre, JC; Peters, CJ Arenaviridae: Virusai ir jų replikacija. In Fields Virology, 4th ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfija, PA, JAV, 2013 m. 1283–1303 p.

15. Enria, DA; Briggiler, AM; Sánchez, Z. Argentinos hemoraginės karštinės gydymas. Antivirus. Res. 2008, 78, 132–139. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com