Ceruloplazmino molekulinės funkcijos metabolinių ligų patologijoje 2 dalis

Fe yra labai svarbus įvairioms kūno funkcijoms, įskaitant DNR sintezę, genų ekspresiją ir hemoglobino bei įvairių fermentų sintezę. Vis daugiau tyrimų parodė, kad Fe metabolizmo sutrikimas sukelia atsparumą insulinui ir nutukimą.57,58

Tarp genų ekspresijos ir atminties yra neatsiejamas ryšys. Tyrimai parodė, kad mūsų genai gali paveikti mūsų intelektą ir atmintį. Be to, mūsų elgesys ir gyvenimo būdas taip pat gali turėti įtakos genų ekspresijai ir taip paveikti mūsų atminties gebėjimus.

Pirma, genai yra žmogaus intelekto ir atminties pagrindas. Tyrimai parodė, kad kai kurie genai veikia atminties formavimąsi, saugojimą ir atkūrimą. Pavyzdžiui, kai kurie genai koduoja baltymus, padedančius nervų ląstelėms susijungti ir kaupti informaciją. Kiti genai turi įtakos sinapsiniam plastiškumui, ty nervų grandinių gebėjimui keistis. Šių genų ekspresijos lygis ir kitimas tiesiogiai veikia mūsų intelektą ir atmintį.

Antra, mūsų elgesys ir gyvenimo būdas taip pat gali turėti įtakos genų ekspresijai ir mūsų intelektui bei atminčiai. Pavyzdžiui, gyvenimo būdo įpročiai, tokie kaip mankšta, mityba ir miegas, gali turėti įtakos genų ekspresijai. Pratimai gali ne tik pagerinti fizinę sveikatą, bet ir pagerinti pažinimo gebėjimus. Dietoje esantys ingredientai, tokie kaip antioksidantai, vitaminai ir mineralai, gali pagerinti smegenų sveikatą ir taip pagerinti atmintį. Tinkamas miegas gali padėti smegenims išvalyti šiukšles ir išlaikyti sveikatą.

Be to, psichinė būsena taip pat gali turėti įtakos atminčiai. Tyrimai parodė, kad neigiamos psichinės būsenos, tokios kaip stresas, depresija ir nerimas, gali pakenkti smegenų funkcijai ir taip paveikti atmintį. Todėl emocijų valdymas ir teigiamo požiūrio išlaikymas yra raktas į atmintį ir intelektą.

Apibendrinant galima pasakyti, kad mūsų genai, gyvenimo būdas ir psichinė būsena gali turėti įtakos mūsų intelektui ir atminčiai. Teigiamas gyvenimo būdas ir mentalitetas, taip pat mokslinis genų valdymas gali padėti mums pasiekti geresnę atmintį ir intelektą. Tai rodo, kad turime pagerinti savo atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidacinį ir uždegiminį atsaką smegenyse ir taip apsaugoti žmogaus sveikatą. nervų sistema. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindama neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šis poveikis gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimams ir neurodegeneracinėms ligoms.

Spustelėkite žinokite būdus, kaip pagerinti smegenų veiklą

Fe racione dominuoja Fe3+, kurį dvylikapirštės žarnos citochromas B (DcytB) sumažina iki Fe2+ viršutinėje žarnyno epitelio ląstelių membranoje, o vėliau jį perneša dvivalentis metalo pernešėjas-1 (DMT1) per žarnyno epitelio ląsteles ir TF į kepenis per portalo venų kraujotaką.59,60

Fe, patekęs į kepenis, naudojamas Fe turintiems baltymams sintetinti, o likusi dalis oksiduojasi.61 Kaip geležies oksidazė, CP vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant Fe balansą in vivo.

Fe transmembraniniam transportavimui in vivo reikalingas specifinis baltymo nešiklis, feroportinas (Fpn). CP-feroportino sistema yra pagrindinis tarpląstelinio Fe išvesties kelias.62 Nors Fe absorbcijoje dalyvauja daug baltymų, vienintelė patvirtinta Fe išvesties sistema ląstelėje yra CP-Fpn sistema.63 CP plazmoje oksiduoja Fe{{4 }} toFe3+, kuris galėtų susieti su Fpn ir tada perkelti jį į tikslines ląsteles.

Po endocitozės Fe metabolizuojamas arba kaupiamas.62 Kepenys yra pirmasis organas, kuris gauna Fe iš žarnyno, taip pat svarbus Fe toksiškumo organas. Fe dažymas pacientams, sergantiems kepenų vėžiu, rodo, kad per daug Fe nusėda ne navikiniuose audiniuose, o CP ekspresija nenavikiniuose audiniuose yra žymiai didesnė nei navikiniuose audiniuose.

Fe nusėdimas vyksta 60–95% kepenų epitelio parenchimo ląstelių. Histologija rodo, kad Fe nusėdimas mažėja nuo vartų venos iki skilties centro, o CP ekspresija taip pat palaipsniui mažėja.

Tai rodo, kad didelė CP ekspresija Fe nusėdimo metu yra susijusi su CP dalyvavimu geležies oksidacijoje.64 Be to, asmenų, turinčių CP trūkumo genų ir turinčių aceruloplazminemiją, kuolio lygiai yra normalūs arba sumažėję, tačiau Fe metabolizmas yra labai sutrikęs ir Fe-chelatinių agentų kiekis gali atlikti terapinį vaidmenį.65 Šie rezultatai rodo nepakeičiamą CP vaidmenį Fe transportavimo procese.

Antioksidacinė veikla

Plazmos CP antioksidacinis mechanizmas yra geležies oksidazės, vario oksidazės ir glutationo peroksidazės aktyvumas ir gebėjimas pašalinti ROS. CP yra svarbus antioksidantas, kuris gali paversti dvivalentį Fe į mažiau toksišką trivalentį Fe, neišskirdamas ROS.

Tuo pačiu metu CP gali toliau panaudoti antioksidacinį poveikį, sumažinti metalų toksiškumą in vivo ir išvengti audinių pažeidimo bei disfunkcijos organizme.66,67 Jau 1982 m. Goldstein ir kt.68 nustatė, kad normalios CPin serumo koncentracijos gali slopinti sumažėjimą. n-feritino C, reguliuojamo ksantino oksidazės, kuri yra panaši į superoksido dismutazės (SOD) sugeriantį poveikį O2-.

Paprastai Fentono reakcija gali įvykti su Fe2+ H2O2 (Fe2++H2O2→Fe3++OH−+OH+), bet kai yra CP, Fe2+ gali oksiduojasi iki Fe3+ dėl savo Fe oksidazės aktyvumo, todėl Fentono reakcija gali būti pašalinta ir antioksidacinis poveikis gali būti įgyvendintas.69

Palyginti su laisvuosius radikalus mažinančiu SOD poveikiu, CP poveikis yra silpnas, tačiau santykinai pastovus; net ir denatūruojant baltymą, jis vis tiek išlaiko laisvųjų radikalų šalinimo poveikį.

Šis reiškinys gali būti tiesioginės cheminės reakcijos tarp CP ir O2- rezultatas. Tiek aktyvus CP, tiek denatūruotas CP gali prisijungti prie Cu2+ kraujyje ir audinių skystyje, žymiai slopinti lipidų peroksidą ir veiksmingai antagonizuoti Cu2+ sukeltą eritrocitų hidrolizę.70 Be to, CP gali skatinti s- nitrozo glutationas (GSO).

Dedamas į kultivuojamus monocitus, CP gali skatinti indukuojamos azoto oksido (NO) sintazės ekspresiją. Fiziologiškai NO gali reaguoti su hidroksilo radikalais (-OH), sudarydamas azoto rūgštį (HONO) ir sumažindamas hidroksilo radikalų žalą audiniams.71 Paradis ir kt.72 manė, kad šis netiesioginis poveikis gali užtikrinti ląstelių apsaugą, nes apsaugo merkaptaną nuo negrįžtamos oksidacijos.

CP genų variantai

CP geno variantai buvo rasti ir aptarti keliuose naujausiuose tyrimuose. Genų mutacijos CP gali sutrikdyti CP raišką.

Šis mutantinio geno ekspresijos sukurtas baltymas gali suirti iš karto po išsiskyrimo iš ER, taip pat gali likti ER viduje su nenormalia struktūra, tačiau jam trūksta normalių fiziologinių funkcijų, tokių kaip nesugebėjimas surišti vario atomų, oksidazės trūkumas ir kt.73–75 Iki šiol , visame pasaulyje buvo pranešta apie 172 CP geno variantų atvejus ir 56 buvo laikomi patogeniniais; dauguma atvejų įvyko Japonijoje, be tipiškų klinikinių simptomų, tokių kaip neurologinis pažeidimas ir geležies kiekis kepenyse.

Tuo pačiu metu heterozigotiniai pacientai, turintys tą pačią mutaciją, gali būti arba nesimptominiai, o tai rodo nepilną CP geno įsiskverbimą ir kad aplinkos ir kiti genetiniai veiksniai gali turėti įtakos CP funkcijoms.

Corradini ir kt.77 nustatė, kad CP genevariantai gali būti methemoglobinemijos ir geležies pertekliaus priežastis pacientams, sergantiems nealkoholine riebaline kepenų liga, tačiau Pelucchi ir kt.78 nustatė, kad variantai gali turėti skirtingą poveikį kitomis klinikinėmis sąlygomis.

CP sergant metabolinėmis ligomis

Ryšys su 2 tipo diabetu

Cukrinis diabetas yra dažna medžiagų apykaitos liga, kuriai būdingas padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje. Pacientai dažnai turi angliavandenių, riebalų ir baltymų apykaitos sutrikimų dėl insulino trūkumo arba (ir) atsparumo insulinui.79 Cukrinis diabetas taip pat yra pasaulinė pandemija. Remiantis 2017 Kinijos 2 tipo diabeto prevencijos ir gydymo gairių, diabeto paplitimas Kinijoje išaugo nuo 0,67 1980 m. iki 10,4 2013 m.80.

Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (T2DM), pastebimi nenormalūs CP pokyčiai, o rezultatai yra nenuoseklūs. Chacko ir kt. nustatė, kad CP lygis serume yra padidėjęs pacientams, sergantiems T2DM, o pacientų, kuriems yra komplikacijų, CP lygis yra didesnis nei pacientų be komplikacijų. Tuo pačiu metu panašioje populiacijoje Sarkar ir kt.82 parodė, kad plazmos CP ir baltymų tiolių kiekis gerokai sumažėja, tačiau Cu2+ lygis yra neįprastai padidėjęs.

Visi šie tyrimai rodo ryšį tarp CP ir diabeto: 83,84 diabetas yra susijęs su uždegimo, oksidacijos ir mikroelementų sutrikimais, o CP yra susijęs su šiais sutrikimais.

Dar XX amžiaus pabaigoje Pickupas ir Crookas pasiūlė, kad nors įgimta imuninė sistema greitai atsigauna po ūmaus dirgiklio, įgimtos imuninės sistemos suaktyvėjimas, skatinamas ilgalaikės hiperglikemijos gyvosios aplinkos, skatina atsparumą insulinui, nutukimą, diabetas ir jo komplikacijos vietoj to.85

Nuo tada daugelis klinikinių tyrimų parodė, kad diabetą dažnai lydi padidėjusi įvairių uždegiminių veiksnių koncentracija. Daugybė klinikinių epidemiologinių tyrimų taip pat patvirtino, kad įvairūs uždegiminiai veiksniai gali numatyti diabeto atsiradimą. Uždegimas daugiausia veikia endotelio ląstelių ir salelių B ląstelių struktūrą ir funkcijas bei insulino receptorių signalų perdavimą, o tai paveikia gliukozės metabolizmą ir galiausiai sukelia diabetą.{0}}–88 Nustatyta, kad priešuždegiminis gydymas slopina diabeto vystymąsi. 89–91

CP yra ūminės fazės reaktyvus baltymas; Infekcijos ar traumos metu jo koncentracija plazmoje padidėja 2–3 kartus. CP vaidina lemiamą vaidmenį reguliuojant įgimtus ir specifinius imuninius atsakus, kurie yra pagrindiniai aktyvios imuninės sistemos komponentai ir atspindi imuninę-uždegiminę žmogaus organizmo būklę.

Manoma, kad CP yra priešuždegiminis veiksnys, slopinantis kenksmingų medžiagų gamybą uždegimo metu.92 Todėl, kaip uždegiminis veiksnys, CP gali suteikti naujų diagnostinių ir gydomųjų diabeto poveikių, tačiau reikia atlikti daugiau tyrimų. Oksidacinis stresas yra svarbus veiksnys. atsirandant ir vystantis T2DM.93 Fiziologinėje būsenoje žmogaus organizmas turi antioksidacines apsaugos sistemas, kurios gali išvalyti oksidacijos gamybą, pvz., ROS ir reaktyviąsias azoto rūšis (RNS).

Naudojant šias sistemas, oksidacijos gamyba subalansuos gamybą ir klirensą. Oksidacinis stresas reiškia tos pusiausvyros sutrikimą, kuris pažeidžia audinius ir biologines makromolekules, tokias kaip baltymai ir nukleino rūgštys.94 Oksidacinis stresas gali pažeisti salelių B ląstelių funkciją ir periferinį atsparumą insulinui, sukelti diabetą ir netgi sukelti sunkių komplikacijų, tokių kaip diabetinė neuropatija, 95 diabetinė retinopatija,96 ir diabetinė širdies ir kraujagyslių liga.97 Eksperimentai in vitro parodė, kad neenziminė glikacijos reakcija hiperglikemijos fragmentuose deaktyvuoja CP, o Cu2+ išsiskyrimas dalyvauja Fentono reakcijoje, gamindamas ROS.

Tuo pačiu metu ROS gali vėl deaktyvuoti CP, kad susidarytų užburtas ratas.98 Shukla ir kt.99 teigė, kad nesurištas Cuindukuoja per didelę ROS gamybą per Haber-Weiss reakciją ir Fenton reakciją diabetu sergančių triušių modelių aortos audiniuose; šio reiškinio nerasta nediabetinių triušių modeliuose.

Sarkar et al82 ir Jeppuet al100 nustatė, kad T2DM sergančių pacientų serumo CP lygis yra atvirkščiai proporcingas gliukozės kiekiui kraujyje nevalgius. Tai gali reikšti, kad hiperglikemijos atveju dėl padidėjusio oksidacinio streso padidėja pereinamųjų metalų, tokių kaip Cu, išsiskiriantis saugyklos, kurios greičiausiai dalyvauja Fenton ir Haber-Weiss reakcijose, kad sukurtų ROS.82 100 101

Pastaraisiais metais buvo nustatyta, kad mikroelementai (Cr, Zn, Fe, Se, Mg, Cu) yra susiję su gliukozės metabolizmu. Mikroelementai atlieka svarbų vaidmenį insulino sintezėje, išskyrime, kaupime, veikloje ir energijos metabolizme. .102 CP daugiausia dalyvauja Cu ir Fe metabolizme. Daugelis tyrimų rodo, kad žmonėms, sergantiems T2DM, yra padidėjęs Cu ir Fe kiekis.82 101 103 Cu ir Fe redoksinis poveikis yra susijęs su ROS gamyba, kuri yra viena iš diabeto priežasčių.93

Be redokso efekto, Cu taip pat gali paveikti cinko (Zn) veikimą. Kadangi Zn ir Cu yra antagonistinių mikroelementų pora, absorbcijos žarnyne metu jie konkuruoja dėl to paties baltymo nešiklio metalotionino. Kai padidės Cu lygis, tai turės įtakos Zn absorbcijai, o tai sukels didelį Zn praradimą organizme; Zn sumažinimas skatins diabeto atsiradimą.46,104Be to, Cu ir kai kurie Cu fermentai dalyvauja specifinio baltymo GIUT2, kuris skatina insulino gamybą, sintezėje kasos ląstelių B ląstelių paviršiuje.

Kai organizmui labai trūksta Cu, GIUT2 baltymo sintezė yra nepakankama, o tai turi įtakos insulino gamybai. Insulino sekreciją taip pat reguliuoja centrinė nervų sistema. Cu vaidina svarbų vaidmenį palaikant funkcinį centrinės sistemos stabilumą, o jo trūkumas gali paveikti nervų perdavimą ir sumažinti insulino sekreciją, taip sukeldamas arba pablogindamas diabetą.102

Lee et al ir kiti tyrimai taip pat nustatė, kad kai Cu2+ susijungia su žmogaus amilinu (HA), šis derinys gali stabilizuoti netoksišką HA konformaciją ir blokuoti ląstelių polimerizaciją bei apoptozę, o tai rodo, kad Cu{{1} kompleksas }} ir HA gali apsaugoti salelių ląsteles.105Vis daugiau tyrimų parodė, kad Fe perteklius gali padidinti diabeto riziką.

Fe nusėdimas kepenyse sukelia oksidacinį streso sutrikimą, padidina apoptozę, sumažina IRS2 ir GIUT2 ekspresiją kepenyse, sukelia atsparumą insulinui ir galiausiai sukelia nenormalų gliukozės metabolizmą.106 Be to, Fe dalyvauja hemoglobino sintezėje in vivo ir Fe trūkumas gali sukelti kasos audinių anoksiją, kuri gali turėti įtakos insulino sintezei ir išsiskyrimui.107

Fe transporte dalyvauja daug baltymų, ne tik CP. Kai CP yra disfunkcinis, organizmas stipriai kompensuoja Fe metabolizmą, tačiau CP dalyvauja pagrindiniame Fe išskyrimo procese.63,108Kai CP yra disfunkcinis, tai sukels Fe kaupimąsi audiniuose ir sukels diabetą. Tiriant arbatos polifenolių poveikį gliukozės metabolizmui CP geną išmušusiose pelėse, buvo nustatyta, kad CP geną išmušusios pelės dėl Fe pertekliaus lengviau kenčia nuo atsparumo insulinui ir nenormalaus gliukozės metabolizmo.106

CP taip pat vaidina svarbų vaidmenį sergant diabeto komplikacijomis. Nustatyta, kad serumo CP gali būti naudojamas kaip nepriklausomas 2 tipo diabetinės nefropatijos prognozuotojas.109 Taip gali būti todėl, kad oksidacinio streso padidėjimas ir mažo tankio lipoproteinų oksidacinis modifikavimas yra susiję su diabeto progresavimu110, o CP gali atspindėti. oksidacijos laipsnis.98

Taip pat nustatyta, kad selektyvus Cu2+-chelatinis agentas trientinas gali žymiai padidinti skilvelių išstūmimo frakciją ir sumažinti kairiojo skilvelio masės indeksą pacientams, sergantiems T2DM, kurį komplikavo kairiojo skilvelio hipertrofija. Tai rodo, kad CP taip pat gali pagerinti T2DM sergant kairiojo skilvelio hipertrofija, tačiau norint patvirtinti šią hipotezę, vis dar reikia atlikti klinikinį tyrimą.111

Apibendrinant straipsnius apie diabetinę retinopatiją, mes nustatėme, kad CP, kaip biologinis fermentas, atlieka pagrindinį vaidmenį diabetinės retinopatijos patogenezėje.112 Apibendrinant galima pasakyti, kad CP yra glaudžiai susijęs su diabeto atsiradimu ir vystymusi ir gali atlikti apsauginį vaidmenį nenormalus gliukozės metabolizmas, suteikiantis naują tyrimų kryptį diabeto diagnostikai ir gydymui.

Ryšys su hiperlipidemija

Hiperlipidemija yra patologinė lipidų apykaitos sutrikimo būklė. Klinikinės apraiškos yra padidėjusi bendrojo cholesterolio (TC), trigliceridų (TG), mažo tankio lipoproteinų (MTL) koncentracija serume ir sumažėjusi didelio tankio lipoproteinų (DTL) koncentracija serume.

Remiantis tyrimu, bendras hiperlipidemijos paplitimas vyresniems nei 18 metų pacientams Kinijoje yra 40,40 %; MTL-C paplitimas buvo didžiausias (33,9 %), o po to aukštas TG (13,1 %).113 Tyrimai rodo, kad 2010–2030 m. pacientų, sergančių širdies ir kraujagyslių ligomis (ŠKL), skaičius Kinijoje padidės 9,2 mln.114 Hiperlipidemija skirstomi į pirmines ir antrines kategorijas.

Pirminė hiperlipidemija turi šeimyninį polinkį.115 Antrinė hiperlipidemija yra dislipidemija, kurią sukelia kitos ligos, pvz., diabetas ir hipertenzija. Be to, amžius, svoris ir gyvenimo būdo veiksniai, tokie kaip dieta, pratimai ir psichinė įtampa, taip pat gali turėti įtakos lipidų kiekiui kraujyje.

Šiuo metu manoma, kad patologinis hiperlipidemijos mechanizmas yra susijęs su endoplazminio tinklo (ER) stresu, genopolimorfizmu, uždegimine būkle, oksidaciniu stresu, žarnyno flora ir mikroelementais.116 Tyrimai parodė, kad CP yra susijęs su dislipidemija ir gali dalyvauti daugelyje etapų. hiperlipidemija.ER stresas vaidina svarbų vaidmenį lipidų metabolizme ir baltymų sintezėje.117

Įvairūs fiziologiniai ir patologiniai sutrikimai gali paveikti pirminių sintetinių baltymų susilankstymą ER ertmėje, todėl gali padidėti ir kauptis nesusilankstę ir netinkamai susilankstę baltymai, o tai yra ER stresas.118 SR-BI yra pagrindinis DTL receptorius, o ER stresas sukelia SR sumažėjimą. -BI geno ekspresija, sukelianti lipidų apykaitos sutrikimus.119 120 GRP78 yra ER streso molekulinis žymuo.

Zhou ir kt.121 nustatė, kad GRP78 mRNR ir baltymų ekspresija hiperlipidemikratuose buvo žymiai sumažinta, o po gydymo žymiai sumažėjo TC, TG ir MTL-C, o GRP78 geno ekspresija ir baltymų kiekis žymiai padidėjo. Visi šie tyrimai parodė, kad ER stresas vaidina svarbų vaidmenį hiperlipidemijos patogenezėje.121

In vitro kultivuotų Cu pakrautų hepatocitų tyrimai parodė reikšmingą ER stresą hepatocituose, todėl Cu pakrautų hepatocitų pažeidimas yra glaudžiai susijęs su per dideliu ER stresu.122Be to, Kono ir kt.123 pastebėjo, kad asmenys, sergantys aceruloplazminemija, patiria ER stresą, dėl kurio miršta ląstelės.

Todėl spėliojome, kad CP galėtų išvengti ER streso, kurį sukelia padidėjęs Cu kiekis, reguliuodamas Cu metabolizmą, taip sumažindamas hiperlipidemijos atsiradimą. Tačiau prevencinis CP poveikis hiperlipidemijai vis dar turi būti patvirtintas atitinkamais tyrimais.

Dabar manoma, kad uždegiminį atsaką lydi hiperlipidemijos atsiradimas ir vystymasis, kuris gali pagreitinti riebalų kaupimąsi kepenų ląstelėse.

Riebalų kaupimasis ir toliau apsunkina uždegiminį atsaką užburtame rate, dėl kurio atsiranda lipidų sutrikimų. Tyrimai parodė, kad susijusių uždegiminių veiksnių, tokių kaip C reaktyvusis baltymas, lygis pacientams, sergantiems hiperlipidemija, yra žymiai padidėjęs ir teigiamai koreliuoja su TC, TG ir MTL-C.124 CP, kaip ūmus reaktyvus baltymas, gali atlikti tam tikrą vaidmenį prognozuoti hiperlipidemijos atsiradimą ir prognozę. Tikslų CP vaidmenį uždegime reikia toliau tirti.

Pacientams, sergantiems hiperlipidemija, oksidacinio streso lygis in vivo padidėja, o bendras antioksidacinis pajėgumas mažėja. Todėl tikėtina, kad oksidacinio streso mechanizmas yra susijęs su nenormalia lipidų apykaita. Hidroksilo radikalai, oksidaciniai produktai, gali tiesiogiai reaguoti su lipidais, sukeldami lipidų peroksidaciją ir sukeldami struktūrinius bei funkcinius įvairių biomolekulinių membranų pažeidimus, 125 126 o tai galiausiai pagreitina aterosklerozės procesą ir padidina koronarinės širdies ligos riziką.127

Kaip svarbus antioksidantas, CP turi gydomąjį poveikį oksidaciniam stresui organizme. Tyrimai parodė, kad CP gali žymiai pašalinti hidroksilo radikalus ir pagerinti lipidų peroksidacijos būseną.128 Tačiau tyrimai vis dar rodo, kad oksidacinis stresas gali pakeisti CP iš apsauginio faktoriaus į kraujagyslių patologinį faktorių.129

Šie duomenys parodė, kad CP, remiantis jo struktūra ir vientisumo derinimu su Cu, gali atlikti veiksmingą oksidacinį vaidmenį MTL, o ne turėti antioksidacinį poveikį. Tai taip pat įrodo, kad šio derinio sunaikinimas gali pakeisti CP antioksidacinę funkciją.130 Todėl CP gali turėti prevencinį ir nuspėjamą poveikį hiperlipidemijai, tačiau atitinkamas patofiziologinis mechanizmas nebuvo ištirtas.

Ryšys su nutukimu

Nutukimas yra lėtinė medžiagų apykaitos liga, kurią dažniausiai sukelia paveldimumo, aplinkos ir kitų veiksnių sąveika, pavyzdžiui, svorio padidėjimas dėl nenormalaus riebalų pasiskirstymo ar per didelio riebalų kaupimosi organizme. Nutukimas gali sukelti įvairių komplikacijų ir yra glaudžiai susijęs su įvairių ūminių ir lėtinių ligų bei simptomų, tokių kaip dislipidemija, metabolinis sindromas, T2DM, aterosklerozė ir ŠKL, dažnis.

Remiantis 2015 m. apklausa, 6–17 metų amžiaus vaikų nutukimo ir antsvorio rodikliai Kinijoje siekė atitinkamai 6,4 % ir 9,6 %, o tai buvo 5,1 ir 4,3 procentinio punkto daugiau nei 2002 m. Tadžikas ir kt. pastebėjo, kad nutukusių moterų plazmoje sumažėjo CP lygis po svorio dietos.133

CP gali dalyvauti uždegiminiame atsake ir oksidaciniame strese, atsirandant ir vystantis nutukimui, taip pat gali turėti įtakos nutukimui, reguliuodamas žarnyno florą ir komplikacijas. Dabartiniai tyrimai rodo, kad nutukimas yra lėtinis žemo laipsnio sisteminis uždegimas, atsirandantis dėl sąveikos tarp adipocitų, makrofagų. ir kitos imuninės ląstelės, prasiskverbiančios ir plečiančios riebalinį audinį.

Uždegiminis nutukimo vystymasis sukelia adipocitų hipertrofiją, kuri yra tipiškiausias riebalinio audinio disfunkcijos požymis, ir šis požymis padidina priešuždegiminių citokinų gamybą.134 CP, kaip uždegiminis veiksnys, gali būti naudojamas uždegimo laipsniui matuoti ir uždegiminėms ligoms atskirti. . Kim ir kt., 8, naudojant baltymų diferencialinio rodymo metodą, nustatė, kad CP padidėjimas yra reikšmingai susijęs su nutukimu, o tai rodo, kad CP gali būti naudojamas kaip nutukimo biomarkeris.

Be to, lyginant su fibrinogenu, C reaktyviuoju baltymu (CRP) ir IL-6, CP geriau prognozuoja ilgalaikę nutukimo uždegimo prognozę.135 Tačiau, ar CP vaidina svarbų tarpininkaujantį arba skatinantį vaidmenį nutukimo uždegime, ar jo padidėjimas gali turėti įtakos nutukimo uždegimo būklei, ar tai tik paprastas žymeklis, kurį vis dar reikia ištirti.

Daugelis tyrimų parodė, kad nutukusių pacientų oksidacinio streso lygis padidėja dėl daugelio priežasčių, dėl kurių mitochondrijų funkcijos pokyčiai atlieka lemiamą vaidmenį. Nutukusių pacientų riebalinio audinio mitochondrijų disfunkcijai būdinga sumažėjusi mitochondrijų biosintezė ir aktyvumas, per didelė ROS gamyba ir padidėjusi autofagija.136–138

Visi šie veiksniai gali neigiamai paveikti riebalinio audinio funkciją. CP gali skatinti medžiagų apykaitą reguliuodama Cu ir Fe metabolizmą, skatindama mitochondrijų biosintezę ir aktyvumą, gerindama oksidacinį stresą riebaliniame audinyje ir slopindama autofagiją.139 Tyrimais nustatyta, kad žarnyno flora dalyvauja žmogaus mitybos ir energijos apykaitos procese.

Žarnyno flora gali tarpininkauti nutukimo atsiradimui ir vystymuisi ne tik paveikdama energijos apykaitos absorbciją ir žarnyno sienelių pralaidumą, bet ir dalyvaudama organizmo medžiagų apykaitos procese bei sąveikaudama su žmogaus audiniais ir organais.140 Mikroelementų, tokių kaip Cu ir Fe taip pat gali paveikti žarnyno floros sudėtį ir funkciją, įskaitant lipidų apykaitos funkciją.141 142 Tačiau CP žarnyno floros vaidmuo vis dar nėra visiškai suprantamas.

Pasaulio vėžio tyrimų fondas 2007 m. padarė išvadą, kad nutukimas yra susijęs su padidėjusia kasos (po menopauzės) krūties, endometriumo ir inkstų vėžio rizika.143 Tyrimas parodė, kad CP yra naujas adipokinas, kurio daugiau ekspresija nutukusių asmenų riebaliniame audinyje ir ląstelėse. su nutukimu susijusių vėžio formų.144

Vis dar reikia toliau tirti, ar yra priežastinis ryšys tarp pernelyg didelės CP raiškos ir vėžio išsivystymo nutukusiems pacientams. Kai Safavi ir kt.145 stebėjo ryšį tarp CP lygio serume ir nutukimo, jie nustatė, kad nėra jokios koreliacijos, tačiau KP lygis serume buvo teigiamai koreliuojamas. su trigliceridų kiekiu serume. Ryšys tarp CP ir nutukimo vis dar reikalauja daug tyrimų.

Ryšys su kitomis medžiagų apykaitos ligomis

Be diabeto ir nutukimo, CP taip pat yra susijęs su kitomis medžiagų apykaitos ligomis, tokiomis kaip koronarinė širdies liga (CHD). Göçmen ir kt.146 nustatė, kad CP lygis padidėja pacientams, sergantiems ŠKL. Savo tyrime jie nustatė, kad CP lygis yra nepriklausomas ŠKL rizikos veiksnys.146 Mori ir kt.147 CP sukeliamą riziką atskyrė nuo uždegimo rizikos (1-antitripsinas, 1-rūgštus glikoproteinas, {{5} }makroglobulinas, haptoglobinas, fibrinogenas, C4b jungiantis baltymas, lipoproteinas ir CRP) ir pasiūlė, kad CP galėtų būti nepriklausomas vainikinių arterijų aterosklerozės rizikos veiksnys ir šios ligos sunkumo žymeklis.147

Daugelis tyrimų nustatė ryšį tarp CP ir ŠKL, tačiau nepadarė vieningos išvados apie CP vaidmens sergant ŠKL mechanizmus. Kai kurie tyrimai rodo, kad MTL oksidacija sukelia aterosklerozės proceso pradžią arba pagreitį, o CP yra veiksmingas MTL oksidacijos katalizatorius. CP, darydamas įtaką NO lygiui, gali sumažinti NO biologinį prieinamumą plazmoje, slopindamas jo apsauginį poveikį širdies išemijai ir nepakankamumui.

Tačiau taip pat yra tyrimų, rodančių, kad CP yra antioksidantas, kuris vaidina apsauginį vaidmenį vystant ŠKL. Kad būtų galima geriau stebėti klinikinių tyrimų metu gautus pasiekimus dėl CP vaidmens ŠKL, trumpai pateikiame pagrindinius pastarųjų metų atitinkamų tyrimų aspektus, kaip parodyta 1 lentelėje. Norint ištirti naujausias tyrimų tendencijas, buvo naudojamas Web of Science. CP tyrimai, paskelbti 2016–2020 m. Atlikus paiešką buvo atlikti 2098 originalūs tyrimai ir apžvalgos, kurios buvo eksportuotos į „CiteSpace“ serijos analizei, kaip parodyta 5 paveiksle. Kaip parodyta, pastarųjų penkerių metų CP tyrimai buvo skirti eksperimentams in vitro, antioksidacijai , imuninis atsakas ir medžiagų apykaitos ligos. Be to, nuo 2018 m. imuniteto ir diabeto tyrimai tapo karšta CP tema ir tendencija.

Šiuo metu buvo nustatytas ryšys tarp CP ir medžiagų apykaitos ligų, tokių kaip diabetas, ir manoma, kad CP daugiausia vaidina ligas, nes reguliuoja vario ir geležies apykaitą, oksidacinį stresą ir uždegimą. Nors CP mechanizmas metabolizuoja varis ir geležis buvo nuodugniai ištirti, lieka klausimų. Ar CP daugiausia veikia kaip antioksidantas ar oksidantas esant oksidaciniam stresui? Ar jis atlieka priešuždegiminį vaidmenį uždegiminiame atsake?

Kodėl CP tyrimai, naudojant skirtingus panašių populiacijų tyrimo metodus, randa skirtingus ar net priešingus tyrimų rezultatus? Be to, nenustatytas CP fiziologinių funkcijų stabilumas. Todėl būsimi tyrimai galėtų ištirti CP mechanizmą sergant medžiagų apykaitos ligomis, ypač jo įtraukimu į inoksidacinį stresą ir imuninį atsaką, siekiant atskleisti specifinį ryšį tarp CP ir medžiagų apykaitos ligų bei rasti tikslų tikslą. už savo funkciją.

Išvada

Vis daugiau tyrimų nustatė ryšį tarp CP ir medžiagų apykaitos ligų, tokių kaip diabetas ir hiperlipidemija, ir pastebėjo, kad CP gali būti susijęs su šių ligų fiziologiniais ir patologiniais procesais.

Daugybė tyrimų parodė, kad CP vaidina svarbų vaidmenį Cu ir Fe pusiausvyroje dėl savo oksidazės aktyvumo. CP pasižymi antioksidaciniu aktyvumu ir gali apsaugoti audinius nuo oksidacinės pažaidos. Tyrimas parodė, kad CP lygis padidėjo esant uždegiminei būsenai ir susilpnino neutrofilų aktyvavimą, o tai rodo, kad CP gali būti naudojamas kaip uždegimo prognozuotojas ir antagonistas.66

Šiuo metu manoma, kad CP vaidina apsauginį vaidmenį sergant medžiagų apykaitos ligomis, daugiausia dalyvaujant oksidaciniam stresui ir Cu bei Fe metabolizmui, ir veikia kaip uždegiminis faktorius, numatantis šias ligas. Tačiau kai kurie tyrimai taip pat parodė, kad CP atlieka antioksidanto vaidmenį. Priežastinis ryšys tarp CP ir medžiagų apykaitos ligų žmogaus organizme nėra aiškus. Nors daugelis tyrimų nustatė ryšį tarp CP ir medžiagų apykaitos ligų, būsimi tyrimai turėtų būti sutelkti į CP molekulinį mechanizmą medžiagų apykaitos ligose ir kitų jo vaidmenų tyrimą.

Etikos pareiškimas

Šiame straipsnyje nėra jokių tyrimų su žmonėmis ar gyvūnais, kuriuos atliko nė vienas iš autorių.

Padėkos

Norėtume padėkoti tyrėjams už jų indėlį. Šis dokumentas buvo paremtas SHDC klinikinių tyrimų planu (Nr. SHDC2020CR3028A ir Nr. SHDC12019X16).

Autoriaus indėlis

Visi autoriai reikšmingai prisidėjo prie pateikto darbo, nesvarbu, ar tai koncepcija, tyrimo planavimas, vykdymas, duomenų gavimas, analizė ir interpretavimas, ar visos šios sritys; dalyvavo rengiant, taisant ar kritiškai recenzuojant straipsnį; galutinai patvirtino skelbtiną versiją; susitarė dėl žurnalo, kuriam buvo pateiktas straipsnis; ir sutinka būti atsakingas už visus darbo aspektus.

Atskleidimas

Autoriai nenurodo interesų konfliktų šiame darbe.

Nuorodos

1. Brown MA, Stenberg LM, Mauk AG. Kataliziškai svarbių aminorūgščių identifikavimas žmogaus ceruloplazmine vietinės mutagenezės būdu.FEBS Lett. 2002;520(1–3):8–12. doi:10.1016/S0014-5793(02)02652-2

2. Linder MC. Ceruloplazminas ir kiti varį surišantys kraujo plazmos komponentai ir jų funkcijos: atnaujinimas. Metalomika. 2016;8(9):887–905.doi:10.1039/C6MT00103C

3. Rouault TA, Cooperman S. Smegenų geležies apykaita. Semin Pediatr Neurol. 2006;13(3):142–148. doi:10.1016/j.spen.2006.08.002

4. Hellman NE, Gitlin JD. Ceruloplazmino metabolizmas ir funkcija. Annu Rev Nutr. 2002;22:439–458. doi:10.1146/annurev.nutr.22.012502.114457

5. Kirsipuu T, Zadorožnaja A, Smirnova J ir kt. Vario (II) surišimo pusiausvyra žmogaus kraujyje. Sci Rep. 2020;10(1):5686. doi:10.1038/s41598-020-62560-4

6. Chapman AL, Mocatta TJ, Shiva S ir kt. Ceruloplazminas yra endogeninis mieloperoksidazės inhibitorius. J Biol Chem. 2013;288(9):6465–6477.doi:10.1074/jbc.M112.418970

7. Golizeh M, Lee K, Ilchenko S ir kt. Padidėjusi serotransferino ir ceruloplazmino apykaita dieta kontroliuojamiems pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. FreeRadic Biol Med. 2017;113:461–469. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.373

8. Kim OY, Shin MJ, Moon J, Chung JH. Plazmos ceruloplazminas kaip nutukimo biomarkeris: proteominis metodas. Clin Biochem. 2011;44(5–6):351–356. doi:10.1016/j.clinbiochem.2011.01.014

9. Daimon M, Yamatani K, Igarashi M ir kt. Puiki žmogaus ceruloplazmino geno struktūra. Biochem Biophys Res Commun. 1995;208(3):1028–1035. doi:10.1006/bbrc.1995.1437

10. Yang F, Naylor SL, Lum JB ir kt. Žmogaus ceruloplazmino geno apibūdinimas, kartografavimas ir ekspresija. Proc Natl Acad Sci US A.1986;83(10):3257–3261. doi:10.1073/pnas.83.10.3257

For more information:1950477648nn@gamil.com