Neurodegeneracijos metabolinės disfunkcijos pakartotinis įvertinimas: dėmesys mitochondrijų funkcijai ir kalcio signalizacijai 1 dalis

Anotacija

Ląsteliniai ir molekuliniai mechanizmai, skatinantys neurodegeneraciją, išlieka menkai apibrėžti. Naujausi klinikinių tyrimų nesėkmės, sunkios diagnozės, neaiški etiologija ir gydomųjų terapijų trūkumas paskatino mus iš naujo išnagrinėti kitas neurodegeneracinės patogenezės hipotezes.

Sunku išvengti neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzheimerio, Parkinsono ir Alzheimerio ligos. Šios ligos gali rimtai paveikti pacientų atmintį ir gyvenimo kokybę.

Nors šių ligų negalima išvengti, galime imtis priemonių, kad sulėtintume jų vystymąsi ir poveikį. Kai kurie tyrimai parodė, kad mūsų kūno ir smegenų sveikata gali padėti mums geriau kovoti su šiomis ligomis ir apsaugoti atmintį.

Atsipalaidavimo metodai, pabrėžiantys susikaupimą ir gilų mąstymą, pavyzdžiui, meditacija ir joga, gali padėti pagerinti atmintį ir pagerinti smegenų sveikatą. Be to, bendravimas, dalyvavimas grupės veikloje, skaitymas ir naujų žinių mokymasis taip pat gali padėti išlaikyti mūsų smegenis aktyvias ir stiprias.

Sveikos gyvensenos įpročių, tokių kaip subalansuota mityba, tinkamas miegas, tinkamas fizinis aktyvumas, narkotikų ir alkoholio vengimas, išlaikymas taip pat gali padėti mums išlaikyti sveiką kūną. Sveikas kūnas geriau aprūpins smegenis ir taip veiksmingai kovos su neurodegeneracinėmis ligomis.

Nors šios priemonės negali garantuoti, kad esame apsaugoti nuo neurodegeneracinių ligų, jos gali padėti pagerinti atmintį, apsaugoti smegenų sveikatą ir suteikti daugiau pasitikėjimo bei drąsos, kai susiduriame su šiais iššūkiais. Bet kokiu atveju turėtume turėti teigiamą požiūrį ir daryti viską, kad išlaikytume sveiką gyvenimo būdą ir apsaugotume savo smegenis.

Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti žmogaus sveikatą. nervų sistema. Be to, Cistanche taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindamas neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šis poveikis gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimams ir neurodegeneracinėms ligoms.

Spustelėkite Žinoti, kad pagerintumėte trumpalaikę atmintį

Naujausiose ataskaitose nustatyta, kad mitochondrijų ir kalcio disreguliacija pasireiškia daugeliu neurodegeneracinių ligų (NDD), įskaitant Alzheimerio ligą, Parkinsono ligą, Hantingtono ligą ir kitas. Tačiau priežastinių molekulinių įrodymų apie mitochondrijų ir metabolinį indėlį į patogenezę vis dar nepakanka.

Čia apibendriname duomenis, patvirtinančius hipotezę, kad mitochondrijų ir medžiagų apykaitos disfunkcija atsiranda dėl įvairių neuropatologijos etiologijų.

Pateikiame dabartinę ir išsamią literatūros apžvalgą ir interpretuojame, kad sugedęs mitochondrijų metabolizmas yra prieš baltymų agregaciją ir kitas dogmatines NDD hipotezes.

Galiausiai nustatome žinių spragas ir siūlome terapinį mCa{0}} mainų ir mitochondrijų funkcijos moduliavimą, kad sumažintume medžiagų apykaitos sutrikimus ir gydytume NDD.

Raktiniai žodžiai: Mitochondrijos, Metabolizmas, Kalcis, Neurodegeneracija, Alzheimerio liga, Parkinsono liga, Hantingtono liga.

Įvadas

Smegenys ramybės būsenoje suvartoja 20 % organizmo ATP, nors jos sudaro tik 2 % kūno masės [1]. Didelis energijos poreikis smegenims palaiko neurotransmisiją, veikimo potencialo sukūrimą, sinapsių vystymąsi, smegenų ląstelių palaikymą, neuronų plastiškumą ir ląstelių veiklą, reikalingą mokymuisi ir atminčiai [2,3]. Neuronuose didžioji dalis energijos sunaudojama sinapsiniam perdavimui.

Veiksmo potencialo signalizacija yra antras pagal dydį metabolinis poreikis, ir manoma, kad 400–800 milijonų ATP molekulių sunaudojama elektrocheminiam gradientui (Na+ out, K+ in, plazmos membranoje) atkurti po vienkartinio veikimo potencialo [4].

Energinis neuronų poreikis lemia didelę priklausomybę nuo mitochondrijų ATP gamybos per oksidacinį fosforilinimą (OxPhos) [4]. Bet koks mitochondrijų funkcijos sutrikimas sumažina OxPhos energetinį pajėgumą ir gali sukelti ametabolinį perėjimą nuo OxPhos prie glikolizės (panašus į Warburg efektą), kaip kompensacinį bandymą išlaikyti ląstelių ATP neurodegeneracinio streso kontekste [5, 6].

Tačiau ilgalaikis OxPhos poslinkis į glikolizę gali sukelti bioenergetinę krizę ir padaryti neuronus labiau pažeidžiamus oksidacinio streso ir neuronų ląstelių mirties [7, 8].

Neurodegeneracinėms ligoms (NDD) būdinga daugybė ląstelių ypatybių, įskaitant neuronų praradimą, neuronų disfunkciją tam tikruose smegenų regionuose, atskirų baltymų agregaciją, sutrikusią baltymų klirensą, mitochondrijų disfunkciją, oksidacinį stresą, neurouždegimą, aksonų transportavimo defektus ir ląstelių mirtį. .

Daugybė ląstelių patologijų rodo, kad yra bendri / centriniai molekuliniai mechanizmai, skatinantys NDD [9, 10]. Be ATP gamybos, tomitochondrija yra daugelio medžiagų apykaitos takų ir svarbių ląstelių funkcijų, įskaitant intracelulinio kalcio (iCa2+) signalizacijos koregavimą, ląstelių mirties reguliavimą, lipidų sintezę, ROS signalizaciją ir ląstelių kokybę, epicentras. kontrolė [11].

Atrodo, kad mitochondrijų funkcijos ir metabolizmo sutrikimai yra daugelio NDD, tokių kaip Alzheimerio liga (AD), Parkinsono liga (PD), Hantingtono liga (HD) ir kt., pagrindas [12, 13].

Šiuo metu dauguma NDD gydymo būdų suteikia tik simptominį palengvėjimą, be to, lieka mazginių vaistų, slopinančių neurodegeneraciją [14–16]. Manoma, kad mitochondrijų pakitimai / sutrikusi smegenų energetika pasireiškia besimptomėje ligos stadijoje iki klinikinių simptomų atsiradimo [14, 17, 18]. Tai patvirtina mintį, kad mitochondrijų medžiagų apykaitos defektai gali būti neurodegeneracinio proceso varikliai ar net iniciatoriai.

Be to, buvo pranešta, kad keletas terapinių priemonių, gerinančių mitochondrijų funkciją, yra veiksmingos NDD modeliuose [19–21].

Mitochondrijų kalcis (mCa{0}}) yra svarbus mitochondrijų funkcijos reguliatorius. Matricoje mCa{1}} griežtai reguliuoja TCA ciklo aktyvumą ir padidina metabolizmą. Tačiau mCa2+ perteklius gali sutrikdyti mitochondrijų kvėpavimą, sustiprinti reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybą ir suaktyvinti ląstelių mirtį [22].

Čia mes hipotezuojame, kad mCa{0}} disfunkcija yra ankstyvas dažnas ląstelių įvykis, kuris sutrikdo mitochondrijų metabolizmą ir skatina bei pablogina neuropatologiją.

NDD mitochondrijų funkcijos ir metabolizmo molekulinio pagrindo apibrėžimas padės apibrėžti naujus ląstelių įvykius ir kelius bei jų laikiną atsiradimą NDD progresavimo metu, siekiant nustatyti naujus terapinius taikinius įvairioms neurologinėms ligoms.

Čia apžvelgėme naujausius mūsų supratimo apie esminį mitochondrijų metabolizmo vaidmenį pažangą ir aptarėme, kaip sutrikęs mCa{0}} signalas gali būti neurodegeneracijos priežastinis ir pagrindinis veiksnys.

Įrodymai dėl sutrikusio mitochondrijų metabolizmo NDD

Kovos su NDD strategijos paprastai buvo nesėkmingos ir yra skirtos simptomų mažinimui ir ligos modifikavimui. Tiek klinikiniai, tiek eksperimentiniai tyrimai rodo, kad sutrikusi energijos apykaita koreliuoja su įvairiais neurologiniais defektais, išryškindama naujas gydymo galimybes [14]. Čia pateikiame įvairius mitochondrijų metabolinius defektus, kurie yra glaudžiai susiję su neurodegeneracijos progresavimu.

Alzheimerio liga (AD) AD yra dažniausia demencijos forma, kuriai būdingas negrįžtamas atminties praradimas dėl neuronų funkcijos sutrikimo, ryšio sutrikimo ir ląstelių mirties.

Šeimos AD (FAD) sukelia patogeninės amiloido pirmtako baltymo (APP) arba presenilino (PS1 ir PS2) mutacijos, kurios sukelia perprodukciją, netinkamą skilimą ir amiloido beta (A ) kaupimąsi.

Prognoziniai ligos fenotipai yra susiję su A plokštelių susidarymu, neurofibriliniais raizginiais (NFT, susidedančiais iš mikrotubulinio baltymo tau), sinapsės nepakankamumu, sumažėjusia neurotransmiterio acetilcholino sinteze ir lėtiniu uždegimu [9].

Dauguma terapinių strategijų buvo orientuotos į A metabolizmą ir klirensą dėl daugybės ikiklinikinių ir klinikinių duomenų, patvirtinančių priežastinį ryšį su AD progresavimu [23, 24].

Remiantis „amiloido kaskados hipoteze“, agregacija gali inicijuoti įvykių seriją, įskaitant tau patologiją, oksidacinį stresą, uždegimą, neuronų kalcio (Ca2+) disreguliaciją ir metabolinius pokyčius, kurie baigiasi neuronų ląstelių praradimu ir AD patogeneze. [25]. Tačiau ši hipotezė nevisiškai paaiškina sporadinių AD (SAD) formų, kurios sudaro 90–95% su AD susijusios demencijos, etiologijos.

Alternatyvi hipotezė yra ta, kad su mikrovamzdeliais susijęs baltymas tau tampa hiperfosforilinamas, dėl to atsiranda organelių (įskaitant mitochondrijas) aksoninio transportavimo defektų, sinapsinės funkcijos sutrikimo ir ląstelių žūties [26]. Pranešama, kad AD pacientų ir pelių modelių žievės smegenų audinyje tau sąveikauja. su mitochondrijų transporteriais ir kompleksais, dėl kurių atsiranda mitochondrijų disfunkcija ir AD patologija [27, 28].

Tačiau panašu, kad yra ribota koreliacija tarp kognityvinio susilpnėjimo sunkumo ir amiloido ar tau apnašų susidarymo [29, 30], o tai rodo, kad A /tau metabolizmas ir apdorojimas gali būti ne ligos priežastis arba bent jau vienintelė priežastis. Remiantis ankstesniais tyrimais, AD pacientų RNR sekos nustatymo duomenys taip pat rodo, kad A ir taukaupimas gali nebūti ligos tarpininkai [31, 32].

Be to, klinikiniai terapijos, nukreiptos į A/tauprodukciją, metabolizmą ir klirensą, tyrimai visuotinai parodė mažą veiksmingumą, todėl tikėtina, kad egzistuoja kiti proksimalūs AD patogenezės mechanizmai [33, 34]. Atrodo, kad mitochondrijų disfunkcija yra pirminis AL pasireiškimas prieš A nusėdimą, sinapsinį. degeneracija ir NFT susidarymas.

Remiantis šia koncepcija, buvo pranešta, kad citoplazminės hibridinės ląstelės (kibridai), sukurtos iš SAD pacientų trombocitų mitochondrijų, turi elektronų transportavimo grandinės (ETC) I ir IV komplekso trūkumą, sumažino mitochondrijų membranos potencialą (Δψm), pakitusią mitochondrijų morfologiją, padidėjusį. Kartos irtau oligomerizacija (apžvelgta [35]).

Transmisijos elektronų mikroskopija (TEM) parodė mažesnes mitochondrijas su pakitusia kristų struktūra ir sumažėjusį mitochondrijų kiekį tiek AD pelėms, tiek pacientams [36–38].

Be to, fibroblastai, gauti iš SAD sergančių pacientų, taip pat parodė sutrikusią mitochondrijų dinamiką, bioenergetiką ir Ca2+ reguliavimo sutrikimus [17, 39]. Šis mitochondrijų morfologijos pokytis sergant AD gali atsirasti dėl jų skilimo/susiliejimo pusiausvyros pasikeitimo ir sumažėjusios inbiogenezės [40]. Svarbu tai, kad eksperimentiniai įrodymai rodo, kad bioenergetiniai AD pokyčiai atsiranda prieš A plokštelių susidarymą [41].

Duomenys, patvirtinantys AD medžiagų apykaitos trūkumą, pirmą kartą buvo paskelbti devintojo dešimtmečio pradžioje iš 2-[18F] fuoro2-deoksi-D-gliukozės (FDG) pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimų, kurie parodė sumažėjusį gliukozės metabolizmą kraujyje. AD pacientų parietalinė, laikinė ir priekinė žievė [42–44].

Pomirtinis smegenų audinys, išskirtas iš AD sergančių pacientų, rodo sumažėjusį mitochondrijų metabolizmo aktyvumą piruvato dehidrogenazei (PDH) [45,46], alfa-ketoglutarato dehidrogenazei (-KGDH) [46], izocitrato dehidrogenazei (ICDH) [47] ir kompleksiniam IV arba citochromo-c. -oksidazė (COX) [48–50]. Be to, AD sergančio paciento smegenyse padidėja sukcinato dehidrogenazės (SDH) ir malato dehidrogenazės (MDH) aktyvumas[51].

Mikrogardelių duomenys [52] ir bioinformatinė transkripto duomenų rinkinių [53] analizė rodo reikšmingą branduoliniu koduotų OxPhos genų reguliavimą AD pacientų hipokampe.

Naujausi duomenys patvirtina sumažėjusį ATP sintazės aktyvumą dėl oligomicinui jautraus suteikiančio baltymo subvieneto praradimo FAD ir SAD sergančių pacientų smegenyse [54]. Sumažėjusi PDH funkcija, kaip nurodyta AD, riboja piruvato perkėlimą į TCA ciklą, todėl piruvatas kaupiasi. ir skatina anaerobinį metabolizmą.

Anaerobinis metabolizmas skatina pieno rūgšties gamybą ir dar labiau sumažina acetil-CoA prieinamumą, o tai vėliau sumažina OxPhos. Šie stebėjimai rodo, kad progresuojant AD gali atsirasti metabolinis poslinkis nuo OxPhos prie glikolizės.

Šis pokytis galbūt yra kompensacinis atsakas, siekiant padidinti energijos gamybą glikolizės būdu, o tai verta dėmesio mitochondrijų disfunkcijos kontekste [5, 6]. Įdomu tai, kad pranešama, kad PDH, -KGDH ir ICDH aktyvumas yra kontroliuojamas kalcio, o tai rodo aiškų ryšį tarp mCa2+ lygių ir AD patogenezės, kuri bus aptarta būsimame skyriuje.

Neseniai atliktas tyrimas taip pat rodo, kad sumažėjęs mitochondrijų piruvato įsisavinimas FAD-PS{1}} ekspresuojančiose ląstelėse gali sukelti bioenergetikos ir mitochondrijų ATP sintezės sutrikimus [13].

Defektinio mitochondrijų piruvato fukso mechanizmas yra susijęs su glikogeno sintazės kinazės -3 (GSK3) hiperaktyvacija, kuri sumažina heksokinazės 1 ryšį su mitochondrijomis ir destabilizuoja mitochondrijų piruvato nešiklio kompleksus [13].

Panašiai -KGDH yra jautrus oksidaciniam stresui ir jo sumažėjęs aktyvumas PS1 mutantų (M146L) fibroblastuose rodo galimą nuo ROS priklausomų metabolinių trūkumų mechanizmą [18, 55]. Pranešama, kad oksidacinis stresas, kaip matyti AD smegenyse [56], padidina SDHA (vieno iš keturių II komplekso subvienetų, koduotų branduolyje, SDH) ekspresiją [57,58] ir MDH aktyvumą [59].

Apibendrinant galima pasakyti, kad pagrindinių medžiagų apykaitos fermentų pokyčiai gali pakenkti neuronų gebėjimui generuoti ATP per OxPhos ir beveik sukelti ląstelių stresą sergant AD.

Be energetinio kompromiso, sumažėjęs acetil-CoA tiekimas dėl sumažėjusio gliukozės metabolizmo arba sumažėjusio PDH aktyvumo sutrikdo neurotransmiterio acetilcholino (ACh) sintezę.

AChis susidaro iš cholino ir acetil-CoA, naudojant cholineacetiltransferazę. Po sintezės ACh transportuojamas per ATP sunaudojantį procesą ir saugomas sinaptinėse pūslelėse [60].

ACh sintezės praradimas sergant AD sukelia neefektyvią cholinerginę neurotransmisiją [61, 62]. Tai suteikia dar vieną apčiuopiamą ryšį tarp energetinio kompromiso ir neuronų disfunkcijos sergant AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com