Neurodegeneraciniai sutrikimai, susiję su mitochondrijų genais
Jun 28, 2024
Anotacija
Pagrindiniai faktai: Per pastarąjį dešimtmetį sukaupti įrodymai rodo, kad yra priežastinis ryšys tarp mutacijų genų, susijusių su mitochondrijų disfunkcija, ir kelių neurodegeneracinių sutrikimų išsivystymo.
Ryšys tarp mitochondrijų ir atminties sulaukė daug dėmesio. Mitochondrijos yra ląstelėse esančios energijos gamyklos, atsakingos už ląstelėms reikalingos energijos sintezę. Kiekvienoje žmogaus kūno ląstelėje yra mitochondrijų, įskaitant nervų ir smegenų ląsteles. Ryšys tarp mitochondrijų ir smegenų atminties buvo plačiai ištirtas, o tyrimai parodė, kad tarp jų yra glaudus ir svarbus ryšys.
Tyrimai parodė, kad mitochondrijų funkcijos pokyčiai gali turėti įtakos smegenų ląstelių ir neuronų ląstelių aprūpinimui energija. Todėl, sumažėjus mitochondrijų funkcijai, sumažės ir smegenų bei nervų ląstelių gebėjimas apdoroti informaciją. Tai sukels atminties praradimą ir kitus neurologinius sutrikimus.
Tačiau, atsižvelgiant į mitochondrijų svarbą žmogaus organizmui, daugelis mokslininkų pradėjo kurti metodus, kaip pagerinti mitochondrijų funkciją. Šie metodai yra pagrįsti gyvenimo būdo patobulinimais, tokiais kaip sveika mityba ir mankšta, kurie, kaip įrodyta, atlieka svarbų vaidmenį užkertant kelią mitochondrijų funkcijų pažeidimams arba juos panaikinant ankstyvoje stadijoje.
Be to, kai kurie citokinai ir antioksidantai taip pat gali sustiprinti mitochondrijų funkciją. Pavyzdžiui, citokinai, tokie kaip vitaminas C, vitaminas E, karotinoidai ir kt., gali atlikti tam tikrą apsauginį vaidmenį mitochondrijose ir padidinti antioksidantų kiekį mitochondrijose. Tai padeda išvengti mitochondrijų pažeidimo, padidina smegenų ląstelių energijos poreikį ir pagerina žmonių atmintį.
Apibendrinant galima pasakyti, kad tarp mitochondrijų ir žmogaus atminties iš tiesų yra glaudus ryšys. Todėl turėtume aktyviai imtis priemonių gerinti mitochondrijų funkciją ir palaikyti gerą gyvenimo būdą, kad pagerintume smegenų ląstelių aprūpinimą energija ir atmintį. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį, kurie yra labai svarbūs atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai mitybos ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.
Spustelėkite žinokite būdus, kaip pagerinti smegenų veiklą
Pagrindinis tekstas: Naujausi struktūriniai ir funkciniai tyrimai, susiję su mitochondrijų genais, parodė, kad mitochondrijų anomalijos gali sukelti mitochondrijų disfunkciją. Keletas neurodegeneracinių ligų ir mitochondrijų genų gyvūnų modelių tyrimų pateikė įtikinamų įrodymų, kad mitochondrijos yra susijusios su tokių ligų, kaip Parkinsono liga (PD), Alzheimerio liga (AD), Hantingtono liga (HD) ir Frydreicho ataksija, atsiradimu ir progresavimu. FA).
Išvada: Šioje mini apžvalgoje aptarėme skirtingą etiologiją ir patogenezę, susijusią su mitochondrijų disfunkcija ir atitinkamomis neurodegeneracinėmis ligomis, kurios yra dominuojančios mitochondrialgenų dalies ligos vystymosi ir jos progresavimo pagrindas.
Raktiniai žodžiai: mitochondrijų genai, Parkinsono liga, Alzheimerio liga, Hantingtono liga, mutacija, Friedreicho ataksija.
Fonas
Mitochondrijos yra susijusios su adenozino trifosfato (ATP) susidarymu oksidacinio fosforilinimo proceso metu. Tačiau mitochondrijos taip pat dalyvauja daugelyje būtinų ląstelių funkcijų, tokių kaip geležies ir kalcio homeostazė, steroidai, pirimidinai ir hemo biosintezė [1, 2]. Mitochondrijos turi ir vidinę, ir išorinę membranas, kurios yra nepralaidžios įkrautiems jonams, įskaitant visas kitas molekules.
ATP generavimo procesas vyksta vidinėje mitochondrijų membranoje per elektronų donorystę nikotinamido adenino dinukleotido (NAD) arba flavino adenino dinukleotido (FAD) ekvivalentu, suformuotu trikarboksirūgšties (TCA) ciklo metu. Šis procesas vadinamas elektronų pernešimo sistema [3, 4]. Mitochondrijų DNR (mtDNR) sudaro 569, 16 bazinių porų žiedinė struktūra, kurios yra aktyvios baltymų ir mitochondrijų ribonukleino rūgščių (RNS) sintezėje. Ši mtDNR koduoja 13 polipeptidų, 22 ribosomų RNR ir 22 pernešimo RNR, kurios visos yra svarbios ATP formavimuisi ir elektronų pernešimui, taigi ir normaliai ląstelių fiziologijai.
Yra daug žmonių ligų, kurios yra stipriai susijusios su mutavusiais mitochondrijų genais [5–8]. Mitochondrijose, kurios, kaip žinoma, yra pagrindinė laisvųjų radikalų susidarymo ląstelėse, atsiranda oksidacinis pažeidimas ir vėlesnė disfunkcija [9]. Mitochondrijų genomas (mtDNR) yra jautresnis oksidaciniams pažeidimams, palyginti su branduoline DNR [10]. Dėl ląstelėje susilpnėjusių gynybinių mechanizmų atsiranda oksidacinis stresas ir pažeidžiamos nukleino rūgštys. Jei pažeista DNR nepataisoma, ji laikoma labai mutagenine DNR replikacija [11].
Pagrindinė mitochondrijų genetika
Gerai žinoma, kad mitochondrijos prisideda prie senėjimo ir neurodegeneracijos kaupdamos mtDNR mutaciją ir generuodamos reaktyviąsias deguonies rūšis (ROS)[12]. Pernelyg didelė ROS gamyba stimuliuoja kelias signalines molekules, reguliuojančias endogeninį mitochondrijų apoptotinį kelią. Panašiai mtDNR disfunkciją gali sukelti daugelis signalinių molekulių, kurias reguliuoja branduoliniai genai ir vidiniai veiksniai, susiję su inmitochondrijų metabolizmu. Taigi spėjama, kad mtDNR yra tiesiogiai susijusi su branduolio signalizacijos keliu, todėl gali turėti įtakos senėjimo procesui ir susijusiam neurodegeneracijai [13, 14]. Atsižvelgiant į tai, šioje apžvalgoje apibendrinama kai kurių galimų mitochondrijų disfunkcijos, susijusios su mutacijos atsiradimu, patofiziologija, kuri yra Parkinsono ligos (PD), Alzheimerio ligos (AD), Friedreicho ataksijos (FRDA) ir Hantingtono ligos (HD) priežastis.
Pagrindinis tekstas
Mitochondrijų genai esant dideliems neurodegeneraciniams sutrikimams
Parkinsono liga (PD)
Parkinsono liga yra viena iš progresuojančių ir dažniausiai pasitaikančių neurodegeneracinių ligų, kuriai būdingi kai kurie bendri klinikiniai požymiai, tokie kaip bradikinezija, rigidiškumas, tremoras ir kai kurie nemotoriniai simptomai, tokie kaip depresija, apatija ir miego sutrikimai [15]. Neseniai keli pranešimai parodė, kad mitochondrijų genai dalyvauja PD patogenezėje.
Sinukleinas alfa (SNCA)
SNCA koduoja -Synuclein (-Syn), mažą polipeptidą, susidedantį iš 140 aminorūgščių. Nors jo vaidmuo nėra atrastas, buvo pastebėta, kad jis tarpininkauja neurotransmiterių išsiskyrimui presinapsiniuose galuose ir sąveikauja su organelių membranomis, įskaitant mitochondrijas. Įdomu tai, kad -Syn parodė įtaką mitochondrijų struktūrai ir jos funkcijai[16]. Iš pradžių -Syn buvo siejamas su PD kaip svarbiu Lewy kūnų komponentu [17].
Didesnis laukinio tipo (WT) -Syn lygis sukelia su PD susijusias mutacijas, tokias kaip E46K, H50Q ir A53T, kurios indukuoja in vivo ir in vitro mitochondrijų fragmentaciją ir reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) susidarymą. Be to, -Syn apsiriboja su mitochondrijomis susijusiomis membranomis (MAM), specialia struktūra, kuri sudaro sąsają tarp jų tonų ir endoplazminio tinklo (ER) ir yra svarbi apoptozės ir Ca 2+ signalų reguliavimui. Nustatyta, kad mutantas -Syn sumažina prisijungimą prie MAM ir padidina mitochondrijų fragmentaciją, o tai rodo -Syn vaidmenį reguliuojant mitochondrijų morfologiją [18, 19]. Buvo pranešta, kad mutantas -Syn yra priežastis, dėl kurios MAM atsiskiria mitochondrijos ir ER. sutrikdo Ca2+ mainus ir mažina ATP susidarymą mitochondrijose [20].
Be to, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad -Synalo taip pat veikia mitochondrijų biogenezę per peroksisomų proliferatorių aktyvuotą receptorių gama koaktyvatorių 1- (PGC1) [21]. Atitinkamai, dopaminerginių neuronų, kurių sudėtyje yra A53T, gydymas mitochondrijų toksinais, tokiais kaip transkripcijos faktoriaus miocitų specifiškumo stiprinimo faktoriaus 2C (MEF2C) S-nitrozilinimas, sumažina mitochondrijų biogenezę, nes sumažėja PGC1 reguliavimas [22]. -sinukleinų agregacija yra patologinė charakteristika, būdinga PD, taip pat kitoms neurodegeneracinėms ligoms, tokioms kaip demencija su Lewy kūnais (DLB) ir daugialypės sistemos atrofija (MSA), kurios bendrai vadinamos "sinukleinopatijomis" [22].
Leucino turtinga kartotinė kinazė 2 (LRRK2)
Žmonėms LRRK2 genas koduoja daug leucino turinčią kartotinę kinazę 2 (LRRK2), kuri dar vadinama mandarinu, o PARK8 yra kinazės fermentas [23, 24]. LRRK2 mutacija sukelia skvarbų autosominį dominuojantį PD tipą ir yra dažniausia šeimos PD priežastis. LRRK2 yra baltymų kinazės tipas, kuris yra daugiafunkcinis, o LRRK2 mutantai daro savo patogeninį poveikį didindami kinazės aktyvumą. Mutantas LRRK2 gali prisidėti prie mitochondrijų toksinų, ROS gamybos ir mitochondrijų dinamikos defektų padidėjimo, kaip parodyta 1 pav. [22, 25]. Be to, dažna heterozigotinė mutacija 2877510G→A sukelia idiopatinę PD. Dėl šios heterozigotinės mutacijos 2019 kodone (Gly2019Ser) susidaro aminorūgščių pakeitimas glicinu serinu [22].
Su vakuoliniu baltymų rūšiavimu susijęs baltymas 35 (VPS35)
Ryšys tarp VPS35 ir PD pirmiausia buvo pastebėtas Europos PD kohortose, turinčiose autosominį dominuojantį paveldėjimą [26–28]. Pagrindinis VPS35 vaidmuo mitochondrijose yra mitochondrijų dinamikos reguliavimas sąveikaujant su mitochondrijų sintezės / dalijimosi baltymais. Keli tyrimai parodė, kad VPS35 mutacija gali sukelti mitochondrijų susiskaidymą, o tai sukelia neurodegeneraciją [29, 30]. Be to, buvo pranešta, kad padidėjusi į dinaminą panašaus baltymo (DLP) 1 sąveika su VPS35 mutantu palaiko mitochondrijų DLP1 kompleksų pasikeitimą per nuo mitochondrijų gautų pūslelių priklausomą įvairių kompleksų gabenimą į lizosomas, kad jie suskaidytų. Įdomu tai, kad oksidacinis stresas padidina VPS35-DLP1 sąveiką, kuri taip pat padidėja sporadiniais PD sergantiems pacientams [30].
Susuktos ritės spiralės 2 domenas (CHCHD2)
Neseniai buvo pranešta, kad CHCHD2 mutacija sukelia vėlyvą autosominę dominuojančią PD trijose japonų šeimose [31]. Mitochondrijų tarpmembraninis baltymas CHCHD2 rodo funkcijas branduolyje ir mitochondrijose. Normaliomis sąlygomis CHCHD2 yra prijungtas prie IV mitochondrijų komplekso, o dėl CHCHD2 mutacijos sumažėjo mitochondrijų komplekso IV aktyvumas, dėl kurio atsiranda mitochondrijų fragmentacija ir padidėja ROS gamyba [32, 33]. Įdomu tai, kad buvo nustatyta, kad CHCHD2 persikelia į branduolį ir veikia kaip transkripcijos faktorius streso sąlygomis. Be to, keli modeliai, ekspresuojantys su PDalo susijusius mutantus, parodė biocheminius ir struktūrinius mitochondrijų anomalijas, sukeliančius motorinę disfunkciją ir dopaminerginę neurodegeneraciją. Mutantas CHCHD2 sukelia mitochondrijų funkcijos sutrikimą, dėl kurio progresuoja PD [34].
Parkino baltymo genas (PARK2)
Parkino baltymą žmonėms koduoja PARK2 genas. PARK2 geno mutacijos sukelia Parkinsono ligą, ypač autosominę recesyvinę jaunatvinę Parkinsono ligą. Parkin yra citozolinė E3 ubikvitino ligazė. Proteasomų skaidymui skirtus tikslinius baltymus visur skleidžia Parkinas [35, 36]. Parkinas vaidina pagrindinį vaidmenį palaikant sveikas mitochondrijas, reguliuodamas jų biogenezę ir degradaciją per mitofagiją [36]. Pažeistų mitochondrijų pašalinimas iš sveikų mitochondrijų baseino leidžia joms suskaidyti per autofagijos lizosomų kelią mitofagijos proceso metu. Taip pat žinoma, kad Parkinas reguliuoja funkcinį mitochondrijų polby mitochondrijų biogenezės reguliavimą [37]. Įprastomis sąlygomis jis sukelia parkino sąveikos substrato (PARIS) skilimą, dėl kurio transkripcija suaktyvėja PGC1 ir su mitochondrijomis susijusių genų branduolinė translokacija [38]. Atitinkamai, Parkino funkcijos praradimas palengvina PARIS kaupimąsi ir slopina mitochondrijų biogenezę, dėl kurios atsiranda mitochondrijų funkciniai defektai.
PTEN sukelta kinazė 1 (PINK1)
PINK1 mutacijos yra labai žinomos dažnos autosominio recesyvinio ankstyvos PD priežastys. PINK1, kuris atlieka svarbų vaidmenį subalansuojant mitochondrijų homeostazę, pažeidžia keletą mitochondrijų biologijos aspektų, įskaitant morfologiją, degradaciją ir prekybą žmonėmis [39–41]. Plačiausiai žinomas PINK1 vaidmuo yra mitochondrijų mitofagijoje, skatinant pažeistų mitochondrijų pašalinimą aktyvuojant ir įdarbinant Parkiną [42]. PINK1 aktyvuoja Parkin dviem mechanizmais: (1) trans-aktyvacija fosforilinant ubikvitiną ties S65 ir toliau prisijungiant prie Parkin ir (2) tiesioginiu Parkinfosforilinimu S65. PINK1 praradimas sukelia daugybę mitochondrijų disfunkcijos pelėms, ląstelių modeliams ir Drosophila [41]. Tai daugiausia lemia PINK1 mitofagijos praradimą. Mutantinis PINK1 baltymas lemia netinkamai sulankstytų baltymų vystymąsi mitochondrijose. Parkinsono liga sergantiems pacientams buvo nustatytos PINK1 treonino / serino kinazės srities mutacijos [39, 43]. Yra keletas tyrimų, kuriuose teigiama, kad PINK1 yra mitochondrijų vieta ir tai gali turėti apsauginį poveikį ląstelėms, kurias paveikė mutacijos, o tai padidina jautrumą ląstelių stresui. Tai rodo tiesioginį ryšį tarp PD ir mitochondrijų patogenezės [39].
ATPazės katijonas, pernešantis 13A2 (ATP13A2)
Žmogaus organizme randamas fermentas, tikėtinas katijonas, pernešantis ATPazę 13A2, daugiausia dalyvauja dvivalenčių pereinamųjų metalų katijonų pernešime [44]. MutantATP13A2 sukelia Kufor-Rakeb sindromą (KRS). Tai anautosominis recesyvinis nepilnamečių PD [45]. ATP13A2 mitochondrijų funkcija pirmą kartą buvo pripažinta mitochondrijų disfunkcija KRS pacientų kilmės odos fibroblastuose [46]. Keli tyrimai taip pat pranešė, kad ATP13A2-trūkumo modeliai rodo mitochondrijų disfunkciją, sumažėjusią ATP gamybą, padidėjusią ROS gamybą ir padidėjusį mitochondrijų susiskaidymą, kaip parodyta 1 pav. Be to, Zn2+ metabolizmo reguliavimo panaikinimas sukelia lizosomų disfunkciją, toliau sukelia defektinę mitofagiją. Tai rodo, kad susiję keliai yra susiję su PD patogeneze [47, 48].
Alzheimerio liga (AD)
Alzheimerio liga (AD) yra labai dažnas ir negalią sukeliantis neurodegeneracinis sutrikimas, kuris yra senyvo amžiaus žmonių demencijos forma [49]. Jo dažnis didėja kartu su amžiumi, todėl tai kelia didelį susirūpinimą visuomenės sveikatai. Vėlyvose AD stadijose pastebimas sunkus atminties praradimas ir akivaizdi rimta neurodegeneracija [50].
Amiloido baltymo pirmtakas (APP)
Labai konservuotas ir senovinis baltymas APP yra pirmtakas, gaminantis amiloidą beta (A ), polipeptidą, kuriame yra 37–49 aminorūgščių liekanos. Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenyse buvo pastebėta amiloidinė fibrilinė A forma, kuri yra amiloidinės plokštelės [51]. APPgeno mutacijos sukelia šeimos jautrumą Alzheimerio ligai. Buvo pranešta, kad APP dubliavimas arba APP mutacijos, esančios aplink skilimo vietą, lemia bendrą A rūšies gamybos padidėjimą, kuris sukelia ankstyvą Alzheimerio ligą (EOAD) [51].
Presenilinas
Presenilinas, sekretazės subkomponentas, yra atsakingas už APP pjovimą. A-sekretazė gali perimti APP keliuose baltymo taškuose, todėl susidaro skirtingo ilgio A apie Alzheimerio ligą; 40 ir 42 aminorūgščių ilgio [52, 53]. Buvo pranešta, kad A 42 turi daugiau galimybių susidaryti apnašas smegenyse nei A 40. Mutantinis presenilinas padidina A 42 gamybos santykį, palyginti su A 40. Dėl šios mutacijos taip pat sumažėja amiloido pirmtako baltymo kilmės amiloido kiekis. -peptidų generavimas [54]. Inpresenilino funkcijos praradimas sukelia nepilną amiloido peptido skilimą, kuris prisideda prie padidėjusio smegenų pažeidžiamumo ir todėl tampa EOAD priežastimi [55].
AvaII16390
Žmogaus mitochondrijų genome yra AvaII nekoduojančiame regione. Buvo ištirtas AvaII16390 dažnis Alzheimerio smegenyse [50]. AvaII16390 DNR sekos analizė parodė, kad pagrindinis sekos pokytis buvo C į T perėjimo mutacija AvaII vietos 5 padėtyje [56]. Padidėjęs AvaII16390 dažnis Alzheimerio smegenyse gali prisidėti prie oksidacinių radikalų susidarymo. Kai kurie tyrimai nerado reikšmingo ryšio tarp asmens amžiaus ir AvaII16390 dažnio [57].
Citochromo c oksidazė CO1 ir CO2
Citochromo c oksidazę (CO) koduoja tik du mitochondrijų genai – CO1 (I subvienetai) ir CO2 (II subvienetai). Nustatyta, kad citochromo c oksidazės aktyvumas sumažėjo periferiniuose audiniuose ir smegenyse, ypač pacientams, kuriems AD pasireiškė vėlai [58]. Didesnis specifinių missense mutacijų dažnis mitochondrijų CO1 ir CO2genuose AD parodė stiprų ryšį tarp genų ir AD. Mutantinė mitochondrijų DNR molekulė atskleidė CO aktyvumo sumažėjimą ir padidėjusią ROS gamybą [59]. Buvo pranešta, kad CO defektas gali tiesiogiai dalyvauti įvykių, dėl kurių atsiranda AD, pakopoje. Jie dar kartą nustatė, kad AD motinų besimptomiai vaikai turėjo daugiau šių mutacijų nei AD tėvų vaikai. Šios mutacijos yra paveldimos iš motinos [60].
16S rRNR
Mitochondrijų 16S rRNR pokyčiai daugumoje AD pacientų svarsto galimą jo dalyvavimo AD priežastį, tačiau reikalingi papildomi tyrimai, siekiant išsiaiškinti galimą rRNR mutacijų vaidmenį patogenezėje. Vienas iš galimų genetinės mutacijos vaidmenų yra trukdyti normaliai tRNR apsaugos veiklai [61].
Apolipoproteinas E (APO E)
APO E susideda iš trijų skirtingų izoformų, tokių kaip apoe2, e3 ir e4, kurios skiriasi 299 aminorūgščių grandinėmis [62]. APO E e4 alelio buvimas sukelia didelę vėlyvo AD atsiradimo riziką, kuri gali būti sporadinė arba šeiminė [63]. Smegenys APO E yra pagrindinis cholesterolio nešiklis, susijęs su cholesterolio dishomeostazės liga [64]. Esami tyrimai rodo, kad padidėjęs cholesterolio kiekis padidina AD išsivystymo riziką [65].
Hantingtono liga (HD)
Hantingtono liga (HD) yra negydoma, vėlai prasidedanti, lėtai progresuojanti neurodegeneracinė liga, kurią sukelia genetinė mutacija, kuri sukelia išplėstą poliglutaminą (poliQ), kuriam šiuo metu nėra tinkamo gydymo [66, 67]. HD nustatoma pagal ataksiją, chorėją ir demenciją [68]. Kitas peptidų tipas, turintis 23 aminorūgštis, žinomas kaip P42, pasižymi apsauginiu poveikiu, užkertant kelią poliQ-hHtt agregacijai [69]. Tada neuropatologinė HD ligos klasifikacija apima 5 klases (0–IV). Tarp visų klasių IV klasė laikoma sunkesnė, dėl to padidėja neuronų praradimas [70].
Huntingtono (Htt) genas
Htt yra 3144 aminorūgščių turintis baltymas, kurio molekulinė masė yra apie 350 kDa, kuris visada yra smegenyse ir periferiniuose audiniuose [71]. Htt dažniausiai randamas ląstelių organelėse, pavyzdžiui, citoplazmoje, kartu su mitochondrijomis [72]. Htt baltymo vaidmuo nėra gerai žinomas, tačiau įvairūs tyrimai rodo, kad jis gali atlikti gyvybiškai svarbų vaidmenį vystantis neuronams [66, 73]. Huntingtono baltymas yra būtinas reguliuojant pūslelių, įskaitant smegenų kilmės neurotrofinį faktorių (BDNF) aksoninį transportavimą [74].
Mitochondrijų struktūriniai genai (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2 ir Opa1)
Skirtingos jėgos, tokios kaip dalijimasis ir sintezė, yra atsakingos už mitochondrijų morfologijos pasikeitimą [75]. Įvairūs mitochondrijų struktūriniai genai taip pat žinomi kaip formuojantys baltymai, nes jie yra atsakingi už tinkamos mitochondrijų morfologijos palaikymą [76]. Laisvųjų radikalų mitochondrijos aktyvina su dinaminu susijusį baltymą 1 (Drp1) ir mitochondrijų dalijimosi 1 (Fis1) baltymą, kurie yra atsakingi už mitochondrijų dalijimąsi.
Mitochondrijų sulieti baltymai yra Mfn1 (mitofusinas 1), Mfn2 (mitofusinas 2) ir Opa1 (optinė atrofija 1), kurie yra GTPazės baltymai [77]. Padidėjusi dalijimosi baltymų ekspresija ir sumažėjusi sulietų baltymų ekspresija gali būti priežastis, dėl kurios pasikeitė mitochondrijų dinamika, dėl kurios HD smegenyse pažeidžiami neuronai[78].
Friedreicho ataksija (FA)
Neurodegeneracinis sutrikimas Friedreicho ataksija (FRDA) yra paauglių autosominis recesyvinis sutrikimas, kurį sukelia frataksino, mitochondrijų baltymo, kurio funkcija tebėra prieštaringa, mutacijos [79]. Jo paplitimas yra maždaug 1 iš 50,000. Dizartrija, progresuojanti ataksija, skeleto deformacijos, piramidės požymiai, hipertrofinė kardiomiopatija ir hiporefleksija yra pagrindiniai klinikiniai FA požymiai [80]. Kai kurios nustatytos ataskaitos rodo, kad FA ląstelėse sumažėja mitochondrijų fermentų, tokių kaip piruvato glutamato dehidrogenazė, -ketoglutarato dehidrogenazė ir dehidrogenazės aktyvumas [81–83].
Frataksinas
Friedreicho ataksiją sukelia 210 aminorūgščių baltymo, vadinamo frataksinu, mutacija [84]. Nors tikslus vaidmuo nėra visiškai suprantamas, jis gali būti gyvybiškai svarbus tinkamam mitochondrijų veikimui. Pagrindinė priežastis yra trijų nukleotidų GAA pakartotinis išsiplėtimas frataksino geno introne [85]. Buvo pranešta apie padidėjusį geležies kiekį mitochondrijose, o tai rodo, kad frataksinas vaidina svarbų vaidmenį pernešant jųoną [86]. Mutavęs frataksinas sukelia akonitazės ir mitochondrijų Fe-S (geležies ir sieros) kvėpavimo fermentų trūkumą FA [87].
Išvada
Yra pranešta apie keletą veiksnių, sukeliančių neurodegeneracinius sutrikimus, tokius kaip PD, AD, HD ir FRDA. Tarp visų šių sutrikimų mitochondrijų disfunkcija vaidina svarbų vaidmenį šių sutrikimų etiologijoje ir patogenezėje. Taigi šiame straipsnyje daugiausia dėmesio skiriama priežastiniam ryšiui tarp su genais susijusios mitochondrijų disfunkcijos, dėl kurios išsivysto neurodegeneraciniai sutrikimai, kaip parodyta 1 lentelėje. Norint išsiaiškinti galimą patogeninį mtDNR mutacijų vaidmenį, reikia atlikti papildomus tyrimus. Sparti šių žinių pažanga sukūrė neprilygstamą ir puikią galimybę tirti mitochondrijų disfunkciją sergant neurodegeneraciniais sutrikimais. Tai taip pat sukuria galimybę tirti ir plėtoti vaistus ar gydymo būdus, nukreiptus į mitochondrialgenus, kurių mutacija sukelia neurodegeneracinių sutrikimų atsiradimą.
Santrumpos
ATP: adenozino trifosfatas; NAD: Nikotinamido adenino dinukleotidas; FAD: Flavino adenino dinukleotidas; TCA: trikarboksirūgštis; RNR: ribonukleorūgštys; PD: Parkinsono liga; AD: Alzheimerio liga; HD: Hantingtono liga; FRDA: Friedreicho ataksija; -Syn: -sinukleinas; WT: laukinis tipas;ROS: reaktyviosios deguonies rūšys; MAM: su mitochondrijomis susijusios membranos; ER: endoplazminis tinklas; MSA: kelių sistemų atrofija; DLB: demencija su Lewy kūnais; DLP: į dinaminą panašus baltymas; PGC1: gama koaktyvatorius, aktyvuojamas plitimo receptoriais 1-; MEF2C: specifinio miocitų stipriklio faktorius2C; LRRK2: Leucino turtinga kartotinė kinazė 2; VPS35: su vakuoliniu baltymų rūšiavimu susijęs baltymas 35; CHCHD2: ritės-spiralės-spiralės-spiralės domenas 2;PARK2: Parkin 2; PARIS: Parkin sąveikos substratas; PINK1: PTEN sukelta kinazė 1; ATP13A2: ATPazė 13A2; APP: Amiloido baltymo pirmtakas;A: Amiloidas beta; CO: citochromo c oksidazė; rRNR: Ribosominė ribonukleorūgštis; APOE: apolipoproteinas E; PolyO: poliglutaminas; Htt: Huntington;Drp1: su dinaminu susijęs baltymas 1; Fis1: 1 dalijimasis; Mfn1: mitofuzinas 1; Opa1: regos atrofija 1; Tomm40: išorinės membranos translokazė 40; CypD: ciklofilinas D; GAA: guaninas-adeninas-adeninas.
APadėkosNetaikoma
Autorių indėlis
VM prisidėjo prie pirminio turinio rengimo. Jis atliko platų literatūros tyrimą ir sudarė turinį. NW prisidėjo prie figūrų ir lentelių rengimo. PT prisidėjo prie rankraščio tikrinimo ir gramatinių klaidų taisymo. MU prisidėjo prie figūros paruošimo. AU prisidėjo prie rankraščio užbaigimo ir jo taisymo. MK prisidėjo prie turinio užbaigimo, konkretaus rankraščio parengimo, schematiško turinio pateikimo. BT prisidėjo prie rankraščio tikrinimo ir gramatinių klaidų taisymo. Visi autoriai perskaitė ir patvirtino galutinį rankraštį.
Finansavimas
Netaikoma
Duomenų ir medžiagų prieinamumas
Netaikoma
Deklaracijos
Etikos patvirtinimas ir sutikimas dalyvauti
Netaikoma
Sutikimas publikuoti
Netaikoma
Konkuruojantys interesai
Autoriai pareiškia, kad neturi konkuruojančių interesų.
Išsami informacija apie autorių
Nacionalinis farmacijos švietimo ir tyrimų institutas, Hyderabad, Telangana 500037, Indija. 2Springer Nature Technology and PublishingSolutions (SNTPS), Puna, Indija. 3Smt. Kishoritai Bhoyar farmacijos koledžas, Kamptee, Nagpuras, Maharashtra 441002, Indija. 4SNJB Shriman SureshdadaJain Farmacijos koledžas, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, Indija.5Smt. Kishoritai Bhoyar farmacijos koledžas, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, Indija.
Nuorodos
1. Lin MT, Beal MF (2006) Mitochondrijų disfunkcija ir oksidacinio streso neurodegeneracinės ligos. Gamta 443(7113):787–795
2. Beal MF (1995) Senėjimas, energija ir oksidacinis stresas sergant neurodegeneracinėmis ligomis. Ann Neurol 38(3):357–366
3. DiMauro S, Schon EA (2003) Mitochondrijų kvėpavimo grandinės ligos. N EnglJ Med 348(26):2656–2668
4. Mao P, Reddy PH (2010) Ar išsėtinė sklerozė yra mitochondrijų liga? Biochim Biophys Acta 1802(1):66–79
5. Chomyn AA (2003) G MtDNR mutacijos senstant ir apoptozėje. BiochemBiophys Res Commun 304(3):519–529
6. Wallace DC, Ruiz-Pesini E, Mishmar D (2003) mtDNR kitimas, prisitaikymas prie klimato, degeneracinės ligos ir ilgaamžiškumas. Cold Spring Harb SympQuant Biol 68:471–478
7. McKenzie M, Liolitsa D, Hanna MG (2004) Mitochondrijų liga: mutacijos ir mechanizmai. Neurochem Res 29(3):589–600
8. Aruoma OI, Kaur H, Halliwell B (1997) Deguonies laisvieji radikalai ir žmonių ligos. JR Soc Health 111:172–177
9. Sullivan PG, Brown MR (2005) Mitochondrijų senėjimas ir disfunkcija sergant Alzheimerio liga. Prog Neuropsychopharmacol 29(3):407–410
10. Gražina M, Pratas J, Silva F, Oliveira S, Santana I, Oliveira C (2006) Geneticbasis of Alzheimer's demenia: role of mtDNA mutations. Genų smegenų elgesys 5:92–107
11. Zhu X, Smith MA, Perry G, Aliev G (2004) Mitochondrijų nepakankamumas sergant Alzheimerio liga. Am J Alzheimers Dis Other Demen 19(6):345–352
12. Cha MY, Kim DK, Mook-Jung I (2015) Mitochondrijų DNR mutacijos vaidmuo neurodegeneracinėms ligoms. Exp Mol Med 47(3):e150–e150
For more information:1950477648nn@gmail.com
