Neuroglijos senėjimas, -sinukleinopatija ir senolitikų terapinis potencialas sergant Parkinsono liga 2 dalis

Astrocitinė-sinukleinopatija sergant Parkinsono liga

Astrocitai yra gausiausias CNS ląstelių tipas, sudaro maždaug 20–40 % žinduolių smegenų ir yra maždaug penkis kartus daugiau paplitę nei neuronai (Khakh ir Sofroniew, 2015; Troncoso-Escudero ir kt., 2018; Giovannoniand Quintana, 2020). .

Astrocitai yra ląstelės, kurios vaidina svarbų vaidmenį smegenyse. Jie yra glaudžiai susiję su neuronais, kad sudarytų garsųjį „glialinį tinklą“ ir dalyvauja įvairiose smegenų funkcijose. Pastaraisiais metais daugelis tyrimų parodė, kad astrocitai yra glaudžiai susiję su atmintimi ir daro įtaką įvairiems elgesiams ir mąstymo būdams mūsų gyvenime.

Pirma, astrocitai palengvina ryšį tarp neuronų. Neuronai perduoda informaciją per sinapses, o astrocitų ir neuronų sinapsinės struktūros yra labai artimos. Dėl to jie pagerina ryšį tarp neuronų, padeda mums geriau apdoroti informaciją ir atmintį.

Antra, astrocitai gali pašalinti medžiagų apykaitos atliekas, susidarančias neuronų veiklos metu. Dėl neuronų veiklos susidaro daug atliekų, tokių kaip pieno rūgštis ir amoniakas. Jei šių atliekų nepavyks laiku pašalinti, jos kaupsis smegenyse, paveikdamos normalią neuronų veiklą ir sukeldamos atminties pablogėjimą. Astrocitai gali pašalinti atliekas ir padėti išlaikyti gerą atmintį.

Be to, astrocitai taip pat gali gaminti neurotrofinius veiksnius, tokius kaip BDNF. Šie veiksniai gali skatinti ryšius tarp neuronų ir pagerinti atmintį. Tyrimai parodė, kad astrocitų išskiriamas BDNF yra glaudžiai susijęs su atmintimi ir mokymusi, be to, jie gali skatinti neuronų dauginimąsi ir sinapsių susidarymą.

Apibendrinant galima pasakyti, kad astrocitai yra neatsiejamai susiję su atmintimi. Jie gali skatinti ryšį tarp neuronų, pašalinti medžiagų apykaitos atliekas ir gaminti neurotrofinius veiksnius, kurie padeda išlaikyti gerą atmintį ir mokymosi gebėjimus. Todėl turėtume sutelkti dėmesį į smegenų ląstelių sveikatos apsaugą ir teigiamą gyvenimo būdą, kad mūsų smegenys galėtų dirbti sveikai ir laimingai. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti nervų sistemos sveikata. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindama neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šis poveikis gali padėti pagerinti atmintį, mokymąsi ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimų ir neurodegeneracinių ligų vystymuisi.

Spustelėkite Žinoti, kad pagerintumėte trumpalaikę atmintį

Suaugusio žmogaus CNS yra daugiau nei dvidešimt skirtingų struktūrinių ir funkcinių astrocitų subpopuliacijų (Miller, 2018; Verkhratsky ir Nedergaard, 2018). Nepaisant jų nevienalytiškumo, visa apimanti astrocitų funkcija yra palaikyti neuronus ir padėti užtikrinti ahomeostatinę aplinką smegenyse. Šiuo tikslu astrocitai atlieka daugybę funkcijų.

Pavyzdžiui, jie prisideda prie BBB palaikymo, skatina normalią sinapsinę funkciją, sekreteneurotrofines molekules, būtinai moduliuoja jų mikroaplinką ir dalyvauja reguliuojant neurogenezę, lipoproteinų sekreciją ir smegenų kraujotaką (Ding ir kt., 2021). Be to, eksperimentiniuose pelių modeliuose su pašalinta arba disfunkcine mikroglija astrocitai suaktyvėjo ir fagocitavo, kad padėtų kompensuoti mikroglijos praradimą (Konishi ir kt., 2020). Net ir reaktyvioje būsenoje astrocitai pasižymi funkciniu kintamumu.

Iš ramybės (A0) astrocitai gali patekti į vieną iš dviejų poliarizuotų aktyvacijos formų, pagrįstų jų genų ekspresijos profiliu, reaguodami į dirgiklius: A1 arba A2. Apskritai, A1 yra neurotoksiškas, o A2 – neuroprotekcinis (Zamanian ir kt., 2012; Liddelow ir Barres, 2017; Ding ir kt., 2021). Astrocitai ir mikroglijos yra glaudžiai susiję su reaktyvumu ir fagocitoze. Paprasčiau tariant, reaktyvios mikroglijos sukelia astrocitų reaktyvumą (Liddelow ir kt., 2017).

Iš tiesų, citokinai Il{0}}, TNF- ir C1q, kurie išsiskiria iš reaktyvių M1mikroglių lėtinėmis neurodegeneracinėmis sąlygomis, yra būtini ir pakankami A1 fenotipo inastrocitams gaminti (Liddelow ir kt., 2017). Mikrogliato gebėjimo aktyvuoti A1 astrocitus blokavimas padeda išsaugoti in vivo dopaminerginio neurono gyvybingumą (Hinkle ir kt., 2019).

A1 reaktyvūs astrocitai prisideda prie PD patologijos, išskirdami daugybę neurotoksinių ir priešuždegiminių veiksnių, kurie slopina sinaptogenezę ir skatina dopaminerginę neuronų mirtį (Liddelow ir Barres, 2017).

Ir atvirkščiai, reaguodama į trauminį ar išeminį CNS pažeidimą, M2 mikroglijos sukelia genetinį astrocitų reguliavimą ir sumažinimą, kad sukurtų neuroprotekcinį A2 fenotipą (Hernández ir kt., 2021). A2 astrocitai tampa reaktyvūs reaguodami į mikroglijos išskiriamą IL-1, IL-6 ir branduolinį faktorių IA (NFIA), taip pat į miR-21 nutildymą (Suet al., 2019; Tchieu ir kt. ., 2019).

A1 astrocitų fenotipas buvo pastebėtas kultivuotuose astrocituose, apdorotuose -sinukleino agregatais (Lee ir kt., 2010; Troncoso-Escudero ir kt., 2018). Be to, kultivuoti astrocitai lengvai paima išskiriamus -sinukleino agregatus tiesiai iš kaimyninių kartu auginamų neuronų, kad įgytų A1 fenotipą (Lee ir kt., 2010).

Neuroniškai išskiriamas -sinukleinas jungiasi prie astrocitų į tolį panašių receptorių (TLR) ir skatina padidėjusį neurouždegiminį atsaką per aktyvuotą TLR signalizaciją (Lee ir kt., 2010; Fellner ir kt., 2013; Rannikko ir kt., 2015; Booth ir kt. , 2017; Verkhratsky ir Nedergaard, 2018).

Tiesioginis ryšys tarp -sinukleino agregatų ir reaktyvių A1 astrocitų taip pat buvo pastebėtas in vivo, naudojant transgeninį pelės modelį, kuris išreiškė žmogaus -sinukleiną (Lee ir kt., 2010). Be to, pomirtinio PD pacientų smegenyse buvo rasta sinukleino agregatų inkliuzų. astrocituose, taip pat inneuronuose (Wakabayashi ir kt., 2000; Hishikawa ir kt., 2001; Braaket al., 2007; Booth ir kt., 2017).

Kai mutavęs -sinukleinas yra selektyviai ekspresuojamas pelių astrocituose, astrocitams išsivysto A1 fenotipas, padidėja neurouždegimas, suaktyvėja mikroglia ir pelėms išsivysto paralyžius (Gu ir kt., 2010).

Nepaisant žalingo reaktyviųjų astrocitų, kuriuos sukelia -sinukleinas, poveikio, astrocitai taip pat prisideda prie mutavusio -sinukleino skaidymo ir pašalinimo ir yra veiksmingesni nei neuronai (Tsunemi ir kt., 2020).

SMEGENŲ LĄSTELIŲ SENENCIJA INPARKINSONO LIGA

Įvadas į ląstelių senėjimą

Labai pasenusių ar pažeistų ląstelių galiausiai laukia trys likimai: senėjimas, apoptozė arba autofagija (Vicencio ir kt., 2008). Autofagija (savaime valgymas) daugiausia yra homeostatinis mechanizmas, vykstantis lizosominiu būdu sunaikinant senus ar pažeistus ląstelių komponentus, leidžiančius perdirbti ląsteles. Tačiau naujausi įrodymai taip pat patvirtina nuomonę, kad autofagija vaidina svarbų vaidmenį žinduolių ląstelių mirtyje (Jung ir kt., 2020).

Apoptozė (savęs žudymas) yra morfologiškai unikali, genetiškai užprogramuota ląstelių mirtis. Jis atlieka svarbų vaidmenį vystantis, senstant ir atrofuodamas, kad išlaikytų tinkamą ląstelių lygį (Elmore, 2007). Ji taip pat turi daug svarbių imuninės sistemos funkcijų (Nagata ir Tanaka, 2017).

Ląstelių nuskaitymas taip pat patenka į senėjimo būseną (stabilų ląstelių ciklo sustabdymą), nes homeostatinis atsakas į įvairius stresorius sumažina pažeistų ląstelių dauginimąsi ir užkerta kelią neoplastinei transformacijai (Kritsilis ir kt., 2018).

Senstančios ląstelės yra metaboliškai aktyvios, stabilios ir gyvybingos, skirtingai nei ląstelės, skirtos mirti ir perdirbti. Klasikinis supratimas yra toks, kad tik mitotiškai aktyvios ląstelės periferijoje gali senėti, kai jos sulaikomos G1 fazėje, skirtingai nei ramios ląstelės, kurios sulaikomos G0 (Di Leonardo ir kt., 1994; Vicencio ir kt., 2008).

Tačiau po mitozinės centrinės nervų sistemos ląstelės yra pripažintos kaip galinčios senėti (Baker ir Petersen, 2018). Yra keletas įrodymų, kad tarp šių trijų ląstelių likimo būsenų yra susikirtimas ir bendrai reguliuojami keliai, tačiau šiuo metu daug kas nesuprantama apie jų tarpusavio santykius (Abate ir kt., 2020).

Be to, šiuo metu vyksta diskusijos dėl glia ir CNS neuronų postmitozinės būklės. Senstančios ląstelės kaupiasi senstant ir dėl padidėjusio gamybos greičio, ir dėl sumažėjusio klirenso greičio (Karin ir Alon, 2021).Nors senstančių ląstelių kaupimasis yra susijęs su didėjančiu amžiumi, tai nepriklauso nuo amžiaus. Senėjimas yra dinamiška ir kontekstui būdinga būsena, apimanti daugybę biocheminių takų, tokių kaip p53/p21WAF1/CIP1 irp16INK4A/pRB naviko slopinimo keliai (McConnell ir kt. ,1998; Kumari ir Jat, 2021).

Senstančios ląstelės, kurios susidaro reaguojant į stresą ankstesniais gyvenimo tarpsniais, pvz., dėl onkogeninės aktyvacijos, uždegimo ar DNR pažeidimo, prisideda prie apsauginių funkcijų, tokių kaip naviko slopinimas, žaizdų gijimas, užkertamas kelias audinių pažeidimams plisti ir embriogenezė (Storer ir Keyes, 2014); Ovadya ir Krizhanovskis, 2018).

Esant nepatologinėms būsenoms, senstančios ląstelės pritraukia imuninę sistemą ir yra išvalomos (Langhi Prata ir kt., 2018). Yra fiziologinis slenkstis, kai senstančios ląstelės trukdo jų klirensui, aprašyta neseniai pasiūlytoje „senėjančių ląstelių naštos imuninio slenksčio teorijoje“ (Tchkonia). ir kt., 2021).

Remiantis šia teorija, kai senstančių ląstelių prisotinimas viršija šią senstančių ląstelių gausos slenkstį, ląstelių senėjimo plitimas pranoksta imuninės sistemos gebėjimą jas išvalyti, o ląstelių senėjimas tampa „savaime stiprėjantis“ ir prisideda prie su amžiumi susijusių ligų (Tchkonia ir kt., 2021). .

Su amžiumi susijęs senstančių ląstelių kaupimosi pobūdis ir senstančių ląstelių naštos slenksčio teorija yra aiškus evoliucinės antagonistinės pleiotropijos pavyzdys (Mitteldorf, 2019).

Senstančios ląstelės turi būdingus fenotipus, kuriems būdingas negrįžtamas ir nuolatinis ląstelių ciklo sustabdymas, SASP, normalios mitochondrijų formos ir funkcijos sutrikimas, medžiagų apykaitos pokyčiai, genomo DNR pažeidimas, telomerų dilimas, pakitusi epigenetika, sutrikę DNR atstatymo mechanizmai, pakitusi proteostazė, padidėjęs reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) kiekis. ) gamyba ir padidėjusi ROS sukelta žala (Martínez-Cué ir Rueda, 2020).

Fenotipiniai pokyčiai, kuriuos patiria senstančios ląstelės, leidžia ląstelei paveikti artimiausią aplinką per SASP, taip pat užtikrinti ląstelių ciklo sustabdymą (Birch ir Gil, 2020). Hipersekrecinis SASP fenotipas yra pagrindinis senstančių ląstelių požymis.

Į SASP sudėtį įeina priešuždegiminiai citokinai, tokie kaip IL-6 ir IL-8, taip pat į insuliną panašūs augimo faktoriai IGFBP3, IGFBP4 ir IGFB7, kurie turi senėjimą skatinančių ir naviką slopinančių savybių (Özcan ir kt. ., 2016; Soto-Gamez ir Demaria, 2017). Be citokinų ir augimo faktorių, SASP taip pat apima chemokinus, matricos metaloproteinazes ir daugelį kitų sudedamųjų dalių (Cuollo ir kt., 2020).

Tiksli SASP sudėtis yra dinamiška ir nevienalytė, priklausomai nuo senstančios ląstelės tipo, senėjimo veiksnio ir ląstelių konteksto (Coppé ir kt., 2011; Maciel-Barón ir kt., 2016; Birch ir Gil, 2020).

Su senėjimu susijęs sekrecijos fenotipas sustiprina jo šaltinio ląstelių senėjimą per autokrinescencijos procesą, taip pat per parakrininį senėjimą paskleis senėjimą į nesenusias kaimynines ląsteles (Hoare ir Narita, 2013; Borodkina ir kt., 2018). SASP galima aktyvuoti įvairiais būdais, tačiau buvo teigiama, kad DNR pažeidimas yra pagrindinis veiksnys (Kumari ir Jat, 2021).

NF-κBand JAK2/STAT1 keliai yra pagrindiniai SASP reguliatoriai (Gao ir kt., 2021).

Todėl SASP ekspresijai įtakos turi keliai, moduliuojantys NF-κB ir JAK2/STAT1 kelius, pavyzdžiui, žinduolių rapamicino (mTOR) kelio taikinys, mitogeno aktyvuotos proteinkinazės (MAPK) signalizacija, fosfoinozitido 3 kinazės (PI3K) kelias, DNR pažeidimo reakcija (DDR) ir GATA4/p62-tarpininkaujama autofagija (SotoGamez ir Demaria, 2017; Birch ir Gil, 2020).

Mikroglijos senėjimas sergant Parkinsono liga

Senstančios mikroglijos skiriasi nuo aktyvuotos mikroglijos. Mikroglia patiria nepatologinius pokyčius, susijusius su vyresniu amžiumi, dėl kurių jie tampa senstančios būsenos, kartais sinonimiškai vadinama distrofija, nors distrofija paprastai reiškia tik senstančios mikroglijos morfologinius pokyčius (Streit ir kt., 2004, 2009, 2014; Angelova ir Brown, 2019). Shahidehpouret al., 2021).

Dramatiška senstančios mikroglijos morfologinė distrofija nepastebima pelių smegenyse, bet stebima žmonių (Streit ir kt., 2014).

Senstančios mikroglijos patiria ryškius su amžiumi susijusius morfologinius, funkcinius ir pasiskirstymo pokyčius (Streit ir kt., 2014; Shaerzadeh ir kt., 2020; Braweket al., 2021). Pavyzdžiui, senstančios mikroglijos patiria išsipūtusias sferines somas, suskaidytą ir granuliuotą citoplazmą ir sumažintą išsišakojimą (labai sutrumpėja procesai, sumažėja procesų skaičius ir mažėja atšakų per procesą) (Shaerzadeh ir kt., 2020; Brawek ir kt. ., 2021).

Senstančių mikroglijų pasiskirstymas taip pat keičiasi, todėl padidėja vietos specifinis tankis (Sikora ir kt., 2021).

Bendras skaičius taip pat didėja su amžiumi, nors tai atrodo ginčytina (Kodama ir Gan, 2019; Ritzel ir kt., 2019; Sikora ir kt., 2021). Funkciniu požiūriu senstančios mikroglijos primena lengvą aktyvacijos būseną (Lopes ir kt., 2008; Streit). ir kt., 2014; Rodriguez ir kt., 2015).

Pavyzdžiui, vyresnio amžiaus smegenyse, kurios patiria savaiminius Ca2+praeinamuosius procesus, yra didesnė senstančios mikroglijos dalis, palyginti su pelių vidutinio amžiaus ar jaunomis smegenimis (Del Moral ir kt., 2019).

Neurodegeneracinis įžeidimas vis dar sukelia senų mikroglijų bandymą padidinti jų padidėjusį pradinį aktyvacijos lygį. Pavyzdžiui, senų Alzheimerio ligos pelių modeliai senstančiose mikroglijose patiria didesnį tarpląstelinės Ca{0}} laipsnį nei vien dėl senėjimo (Brawek ir kt., 2014).

Be to, senstančios mikroglijos turi mažesnį migracijos į sužeistas vietas greitį ir mažesnį proceso judėjimo link sužalojimo greitį (Wong, 2013; Brawek ir kt., 2021). Be to, senų pelių mikroglijų fagocitinis gebėjimas susilpnėjo (Ritzel ir kt., 2019). Kadangi senstančių mikroglijų dalis kaupiasi su amžiumi ar su amžiumi susijusiomis ligomis, jų skaičius ilgainiui viršija sveikų mikroglijų skaičių ir sukelia stipresnį neurouždegiminį atsaką į sužalojimą, palyginti su jaunomis smegenimis (Sugama). ir kt., 2003; Wasserman ir Schlichter, 2008; Luo ir kt., 2010).

Kartu šie stebėjimai patvirtina, kad senstančiose smegenyse sutrinka senstančių mikroglijų funkcija. Smegenims senstant, jos patiria lėtinį žemo lygio oksidacinį stresą ir vėlesnį uždegimą (Streit ir kt., 2014).

Senėjimas skatina perėjimą nuo neuroprotekcinių mikroglijų prie senstančių mikroglijų, taip pat padidina senstančių mikroglijų koncentraciją SNpc (Angelova ir Brown, 2019). Būdamos su amžiumi susijusios uždegiminės CNS aplinkos dalis, senstančios mikroglijos nuolat išskiria priešuždegiminius citokinus, tokius kaip IL-6, IL-8, IL-1 ir TNF- (Sierra ir kt., 2007; Wong, 2013; Sikora ir kt., 2021).

Jie taip pat išskiria mažesnį priešuždegiminių citokinų kiekį ir padidina ROS kiekį, kurie priklauso nuo Nox-2 (Angelova ir Brown, 2019; Genget al., 2020).

Priešuždegiminės senstančios mikroglijos sekrecijos yra panašios į aktyvintos mikroglijos priešuždegiminius sekretus. Tačiau, atsižvelgiant į senstančią būseną, senstančios mikroglijos taip pat turi genomo ir mitochondrijų DNR pažeidimus bei telomerų sutrumpėjimą (Costa ir kt., 2021; Hsiao ir kt., 2021).

Senstančios mikroglijos taip pat turi padidintą senėjimo žymenų, tokių kaip Bcl-2, su senėjimu susijusios galaktozidazės (SA- -gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, lipofuscino ir H2AX[pS139], ekspresiją (Ritzel ir kt., 2019 m. ).Senstantis mikroglijos atsakas į sužalojimą vėluoja ir pailgėja, o tai padeda formuoti lėtinį ir lėtai progresuojantį PD (Luo ir kt., 2010; Damani ir kt., 2011).

Pagyvenusios CNS, turinčios senstančios mikroglijos, reikšmė PD patologijai aiškiai parodyta pelių modeliuose. Pavyzdžiui, maža pesticido rotenono dozė sumažino SNpc dopaminerginių neuronų skaičių senose žiurkėse iki 30%, tačiau buvo gerybinė, kai buvo skiriama jaunoms žiurkėms (Phinney ir kt., 2006).

Panašiai senos pelės, turinčios su amžiumi susijusią senstančią mikrogliją, patyrė žymiai didesnį dopaminerginio neurono koncentracijos sumažėjimą, reaguojant į MPTP injekcijas, nei pelėms naujagimiams (Sawada ir kt., 2007). Nepaisant toksinų graužikų modelių reikšmės tiriant PD, pastebima, kad yra tam tikrų jų taikymo apribojimų (Harms ir kt., 2021).

Parkinsono liga buvo epidemiologiškai susijusi su geležies poveikiu (Angelova ir Brown, 2019). Pomirtiniu PD sergančių pacientų SNpc audinių analizė taip pat atskleidė padidėjusią geležies koncentraciją, palyginti su kontroline medžiaga (Angelova ir Brown, 2019).

Nors senstančios mikroglijos nėra pagrindinės ląstelės, kaupiančios geležį smegenyse, jos turi padidėjusį feritino kiekį, o tai padidina jų vidinį su geležimi susijusio oksidacinio streso poveikį (Lopes ir kt., 2008; Angelova ir Brown, 2019; Galaris ir kt., 2019).

Oksidacinis stresas mikroglijose, tiek dėl padidėjusio geležies kiekio, tiek dėl katabolizuojančių degeneracinių neuronų, kuriuose yra daug geležies turinčio neuromelanino, skatina senstančius mikroglijus išskirti priešuždegiminius veiksnius. Todėl, be senėjimo ir -sinukleinopatijos, tarpląstelinė geležis prisideda prie senstančios sekrecijos. Yra morfologinių ir fiziologinių skirtumų tarp vyriškos ir moteriškos mikroglijos.

Su lytimi susiję mikroglijų skirtumai atitinka PD rizikos lyties skirtumus. Vyrams rizika susirgti PD yra 1,5–2 kartus didesnė nei patelėms (Wooten ir kt., 2004; Cerri ir kt., 2019). Be to, estrogenai yra neuroprotekciniai nuo PD (Lee ir kt., 2019).

Manoma, kad lyčių skirtumai mikroglijoje yra estrogenų pradėjimo rezultatas (Cerri ir kt., 2019). Pavyzdžiui, yra įrodymų, kad PD patelių 6-OHDA pelių modelis turi didesnį estrogenų kiekį nei patinai, todėl jų aktyvuotos mikroglijos poliarizuojasi link neuroprotekcinio M2 fenotipo, o ne dominuojančio priešuždegiminio M1 fenotipo (Siani ir kt.). ., 2017).

Lyčių skirtumai tarp smegenų uždegimo atsako, PD rizikos ir mikroglijos fiziologijos dėl estrogeninio aktyvumo taip pat patvirtinti žmonėms (Hanamsagar ir kt., 2017; Villa ir kt., 2018; Acosta-Martínez, 2020).

Astrocitinis senėjimas sergant Parkinsono liga

Senėjimas ir reaktyvumas yra skirtingi astrocitinių ląstelių likimai, tačiau jie turi tam tikrų bendrų bruožų. Neseniai atliktas transkriptominis tyrimas atskleidė daugybę su senėjimu susijusių žymenų, reguliuojamų senstančiose astrocituose, tokiuose kaip SA- -gal, IL6, IL8, IL1A, IL1B, CDKN1A, p53/p21WAF1 ir p16INK4A/pRB, ICND6, CCND6, CCN1 ir IGFBP2 (Simmnacher ir kt., 2020).

Senstantys astrocitai taip pat padidina didelio mobilumo B grupės (HMGB) baltymų reguliavimą, padidina vimentino ir glijos fibrilinio rūgštinio baltymo (GFAP) gamybą, be to, sumažina neurotrofinių faktorių ir branduolinio laminato baltymo laminB1 ekspresiją (Han ir kt., 2020). Kai kurie reguliuojami uždegiminių žymenų genai yra dalijami tarp reaktyvių ir senstančių astrocitų.

Pavyzdžiui, abiejų valstybių astrocitai patiria padidintą priešuždegiminių citokinų, chemokinų, proteazių ir augimo faktorių reguliavimą (Maciel-Barón ir kt., 2016; Cohen ir Torres, 2019; Simmnacher ir kt., 2020). Senstančių astrocitų morfologija keičiasi, tampa suplokštėjusi ir padidėjusi, o lizosomos yra vakuolizuotos (Bitto ir kt., 2010; Cohenand Torres, 2019).

Dėl normalaus senėjimo atsiranda astrocitų senėjimą skatinantys veiksniai, tokie kaip pažeista DNR ir sutrumpėję telomerai (Bhatet al., 2012; Kang ir kt., 2015). Senstantis astrocitų kaupimasis taip pat atsiranda sergant neurodegeneracinėmis ligomis (Limbad ir kt., 2020). Palyginti su kontroliniu audiniu, penkių pomirtinių PD pacientų SNpc audinyje labai padidėjo p16INK4a ir SASP komponentų MMP-3, IL-6, IL1 ir IL-8 lygis, taip pat sumažėjęs lamino B1 branduolio lygis (Freund ir kt., 2012; Chinta ir kt., 2018).

Įdomu tai, kad branduolinio laminato B1 lygio sumažėjimas buvo pastebėtas tik astrocituose, o branduolinio laminato B1 lygis išliko nepakitęs gretimuose astrocitų audiniuose tarp PD SNpc ir kontrolinių audinių (Chinta ir kt., 2018).

Šie rezultatai rodo, kad astrocitai turi išskirtinai padidintą jautrumą senstant sergant PD. Be to, keli tyrimai parodė, kad kultivuoti žmonių ir graužikų astrocitai yra jautresni toksinų sukeltam senėjimui nei fibroblastai (Bitto ir kt., 2010; Chinta ir kt., 2018). .

Tačiau vienas tyrimas parodė, kad neuronai ilgalaikėse pirminių žiurkių žievės ląstelių kultūrose sensta anksčiau nei neuroglija (Moreno-blas ir kt., 2019). Manoma, kad šis nenormalus rezultatas atsirado dėl disfunkcinės su amžiumi susijusios autofagijos (Morenoblas ir kt., 2019).

Senstantys astrocitai taip pat sumažina glutamato pernešėjų ekspresiją, todėl skatina glutamato toksiškumą ir vėlesnę aplinkinių neuronų mirtį (Limbad ir kt., 2020). Paraquat buvo plačiai naudojamas toksiškas herbicidas ir jo cheminė struktūra panaši į dopaminerginį neurotoksinąMPTP (Wang ir kt.). al., 2017).

Diskutuojama, ar lėtinis profesinis parakvato poveikis žmonėms sukelia PD. Nors praeityje ryšys tarp parakvato ir PD žmonėms atrodė stiprus, dabartinė perspektyva mano, kad koreliacija yra silpna (Weed, 2021). Nepaisant to, parakvatas buvo sėkmingai naudojamas PD gyvūnų modeliams, atkartojant svarbius ligos požymius, tokius kaip padidėjęs -sinukleino kiekis ir -sinukleino agregacijos SNpc neuronuose, dėl kurių atsiranda dopaminerginių neuronų praradimas ir judėjimo sutrikimas (Cristóvão ir kt., 2020).

hiPSC, kurie buvo diferencijuoti į astrocitus ir veikiami parakvato, nustoja daugintis ir turi padidėjusį SA- -gal, p16INK4a ir IL6 kiekį, o tai rodo senėjimo būseną (Chinta ir kt., 2018). HiPSC gauti astrocitai taip pat turėjo padidėjusį 53BP1 židinių skaičių dėl padidėjusio DNR pažeidimo signalizacijos reguliavimo, kuris stimuliuoja SASP ekspresiją (Chinta ir kt., 2018).

Įrodyta, kad kitos aplinkai toksiškos cheminės medžiagos, susijusios su PD, pvz., pesticidas rotenonas ir 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-pdioksinas (TCDD), taip pat sukelia ankstyvą žmogaus astrocitų senėjimą, priklausomai nuo dozės. Wan ir kt., 2014; González-Barbosa ir kt., 2017; Simmnacheret al., 2020).

Oksidacinis stresas ir vėlesnis uždegimas, susijęs su neurodegeneracinėmis ligomis, nepatologiniu progresavimu ir aplinkos toksinų poveikiu, sukelia padidėjusį senstančių astrocitų kiekį (Bitto ir kt., 2010; Si ir kt., 2021).

Pavyzdžiui, hormonas angiotenzinas II yra susijęs su ląstelėje esančių laisvųjų radikalų gamyba, padidina oksidacinį stresą, skatina mitochondrijų disfunkciją ir pagreitina su senėjimu susijusį uždegimą (Benigni ir kt., 2010).

Taip pat buvo įrodyta, kad angiotenzinas II sukelia senėjimą iš kultivuotų žmogaus astrocitų priklausomai nuo koncentracijos, sukeldamas superoksido oksidacinį stresą (Liu ir kt., 2011). Buvo apibūdintas vaisiaus žmogaus astrocitų, kurie buvo senstantys dėl trumpalaikio oksidacinio streso, transkriptas.

Nenuostabu, kad genai, susiję su nervų vystymusi ir diferenciacija, buvo sumažinti, taip pat kai kurie genai, susiję su atsaku į žalą, o uždegimą skatinantys genai buvo reguliuojami (Crowe ir kt., 2016).

SINUKLEINOPATIJOS IR NEUROGLIALINĖS SENSENCIJOS INPARKINSONO LIGOS SĄVEIKA

Savaime stiprėjantis ir užburtas ciklas

Fiziologiniai ryšiai tarp senstančios neuroglijos ir neuroninės-sinukleinopatijos išsivystymo yra oksidacinio streso ir uždegimo kaskados.

Smegenys yra labai metaboliškai aktyvus organas ir suvartoja apie 20 % bazinio deguonies, esančio žmogaus organizme (Cobley ir kt., 2018). Laisvųjų radikalų yra smegenyse gausu ir jie yra būtini subtiliam redokso signalizavimui, kuris yra labai svarbus daugeliui CNS funkcijų (Cobley ir kt., 2018; Franco ir Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020). Tačiau kai oksidacinė pusiausvyra skatina ląstelių stresą, atsiranda ląstelių pažeidimas.

Remiantis laisvųjų radikalų senėjimo teorija, aerobinio metabolizmo pasekmė per visą gyvenimą yra oksidacinė žala, dėl kurios atsiranda senėjimo procesas (Harman, 1956). Nustatyta, kad centrinės nervų sistemos oksidacinis stresas sukelia neuroglijos senėjimą.

Specifinis oksidacinio streso poveikis neuroglijai, sukeliantis senėjimo būseną, yra morfologiniai pokyčiai, sutrikusi mitochondrijų funkcija, pakitęs ląstelių signalizavimas, pakitęs ląstelių metabolizmas, pažeista DNR, sutrumpėję telomerai, pakitusi chromatino struktūra, pakitusi proteostazė ir sutrikusi DDR (Correia-Melo ir Vasile20155; al., 2019; Martínez-Cué ir Rueda, 2020).

Senstančių astrocitų ir mikroglijų priešuždegiminis SASP prisideda prie žemo laipsnio lėtinio uždegimo, susijusio su CNS formavimu (Norden ir Godbout, 2013; Streit ir kt., 2014; vonBernhardi ir kt., 2015; Martínez-Cué ir Rueda, 2020). . CNS uždegimas prisideda prie toksinio poveikio -sinukleinui, kuris skatina -sinukleinopatiją sergant PD.

Neurouždegimas vis dažniau pripažįstamas kaip vienas iš pagrindinių PD patologijos veiksnių, o ne tik paties ligos proceso šalutinis produktas (Harms ir kt., 2021; Hirsch ir Standaert, 2021). PD neurouždegimas apima ir įgimtą imuninę sistemą, ir adaptacinę imuninę sistemą. sistema, nes su PD susijęs BBB kompromisas palengvina periferinių imuninių ląstelių patekimą į CNS (de Vries ir kt., 2012; Cardinale ir kt., 2021).

Du mazgelių tipo receptorių (NLR) baltymai, NLRP3 ir NLRC4, yra įgimtos imuninės sistemos dalis, yra uždegiminiai aktyvatoriai, mikroglija ir astrocitai, ir aktyvina kaspazę -1 (Freeman ir kt., 2017).

NLRP3 aktyvinimas mikroglijose ROS sukelia priešuždegiminių citokinų IL-1 ir IL-18 išsiskyrimą (Kam ir kt., 2020). ROS taip pat gali suaktyvinti NLRC4 astrocituose, todėl taip pat išsiskiria IL-1 ir IL-18 (Lim ir kt., 2019).

For more information:1950477648nn@gamil.com