Neurodegeneracinių ligų patogenezės įžvalgos: dėmesys mitochondrijų disfunkcijai ir oksidaciniam stresui 4 dalis

Kitas dažnai aprašomas PD aspektas yra sutrikusi mitochondrijų dinamika ir pakitusi mitochondrijų morfologija su pailgėjusiomis arba fragmentuotomis mitochondrijomis [334,335].

Parkinsono liga yra neurologinė liga, kuri gali turėti įtakos kasdieniam pacientų gyvenimui. Liga paveikia žmogaus raumenų veiklą ir gebėjimą judėti, todėl pacientai jaučia raumenų sustingimą ir drebulį. Nors ligos padariniai daugeliui žmonių yra baisūs, naujausi tyrimai parodė, kad nėra reikšmingo ryšio tarp Parkinsono ligos ir atminties, o tai yra teigiama naujiena.

Kaip ir daugelis kitų neurologinių ligų, Parkinsono liga sergantys pacientai gali patirti pažinimo problemų. Šios problemos dažniausiai apsiriboja gebėjimu atlikti įvairias pažinimo užduotis. Tačiau tyrimai parodė, kad dauguma Parkinsono liga sergančių pacientų vis dar išsaugo savo ilgalaikius prisiminimus, ypač apie ankstesnius metus. Be to, vieno tyrimo metu Parkinsono liga sergančių pacientų reakcijos laikas ir našumas atliekant dėmesio ir vykdymo užduotis reikšmingų skirtumų neparodė.

Todėl, nors Parkinsono liga sergantys pacientai gali patirti tam tikrų atminties problemų, jie vis tiek gali gerai reaguoti, o tai būtina jų kasdieniame gyvenime. Tai rodo, kad Parkinsono liga sergantys pacientai gali sustiprinti savo atmintį naudodamiesi pažinimo stimuliavimu ir mokymu, kad padėtų jiems geriau prisitaikyti prie realaus gyvenimo.

Apskritai, nors Parkinsono liga yra baisi, ji nebūtinai sukelia ilgalaikį pažinimo gebėjimų nuosmukį. Tyrimai parodė, kad daugumos pacientų atmintis ir dėmesys išlieka normalaus lygio. Todėl Parkinsono liga sergantiems pacientams nereikia per daug jaudintis dėl atminties problemų ir jie gali toliau aktyviai bendrauti su žmonėmis ir aplinkiniais daiktais, kad galėtų kuo labiau prisitaikyti ir pagerinti savo gyvenimą. Matyti, kad mums reikia pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche yra tradicinė kinų medicina, turinti daug unikalių poveikių, iš kurių vienas yra pagerinti atmintį. Cistanche veiksmingumą lemia įvairios jame esančios veikliosios medžiagos, įskaitant tanino rūgštį, polisacharidus, flavonoidinius glikozidus ir kt. Šie ingredientai gali įvairiais būdais skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite žinoti 10 būdų, kaip pagerinti atmintį

Sutrikusi mitochondrijų susiliejimas, galbūt susijęs su sumažėjusiu trumposios Opa1 formos lygiu, aprašytu pacientų, sergančių idiopatine PD, smegenų mėginiuose [336], prisideda prie nigralių dopaminerginių neuronų degeneracijos, kaip ir mutanto LRRK2 sąveika su Drp1, kuri skatina mitochondrijų fis. 337].

-sinukleinas taip pat gali prisijungti prie OMM ir sumažinti mitochondrijų susiliejimo greitį [338], o tai kartu su Mfn1 ir Mfn2 lygių padidėjimu skatina mitochondrijų suskaidymą ir sutrumpėjimą [339].

Be to, mutantas LRRK2 veikia mitochondrijų prekybą, trukdydamas MIRO1 pašalinimui, todėl kaupiasi MIRO1, kuris sujungia dyneiną ir kineziną (mikrotubulomotorius) su mitochondrijomis [340].

Įdomus atradimas yra poreikis parūgštinti sinapsines pūsleles, kad į šias pūsleles būtų tinkamai įkeltas dopamino [341]. Ši užduotis atlieka vakuolinės ATPazės, kuriai reikalingas tinkamas ATP lygis [330].

Taigi, esant energijos trūkumui, dopaminas yra netinkamai supakuotas į sinaptines pūsleles, o jo citoplazmos lygis padidėja, todėl susidaro sąlygos jo autooksidacijai [342].

6.3. Oksidacinis stresas sergant amiotrofine lateraline skleroze

ALS yra trečia pagal dažnumą neurodegeneracinė liga po AD ir PD [16], pasireiškianti tiek sporadiškai (90–95% atvejų), tiek kaip paveldima liga, kurią sukelia genetinės mutacijos.

Aprašyta daug mutacijų, sukeliančių šeiminius ALS atvejus, iš kurių dažniausiai pasitaikančios yra SOD1, FUS (susiliejusios sarkomos atveju / perkeltas į liposarkomą arba heterogeninį branduolinį ribonukleoproteiną P2), C9orf72 (9 chromosomos atviras skaitymo rėmelis 72) ir TARDP (transaktyvaus atsako DNR) mutacijos. rišantis baltymas 43) [343,344], kurio tyrimas gali padėti nustatyti patofiziologinius ligos mechanizmus.

SOD1G93A pelių smegenų žievėje buvo pranešta apie sumažėjusį gliukozės metabolizmą ir sumažėjusį ATP susidarymą prieš pasirodant klinikiniam ALS vaizdui, o nugaros smegenyse šie sutrikimai pasireiškė tik vėlesniuose etapuose [345].

Panašūs anomalijos buvo pastebėti ir žmonėms [346], galbūt susiję su dviejų pagrindinių glikolizės fermentų – PGK (fosfoglicerato kinazės) ir PGM2L1 (fosfogliukomutazės -2-kaip 1) reguliavimu [347].

Atrodo, kad šis medžiagų apykaitos sutrikimas neturi įtakos kaimyniniams astrocitams [348]. Atsakydami į tai, neuronai padidina glikolizės reguliavimą [349] didėjančio oksidacinio streso sąskaita arba gali kreiptis į alternatyvius energijos šaltinius, tokius kaip ketoniniai kūnai [350].

Beta-hidroksibutiratas palengvina NADH oksidaciją ir padidina NAD+/NADH santykį, taip slopindamas mitochondrijų ROS gamybą [351] ir aktyvuodamas SIRT1 ir SIRT3 [31].

SIRT1, dezacetilinant, keičia PGC -1 (peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptoriaus gama koaktyvatoriaus 1-)/ERR- (su estrogenais susijusių receptorių) komplekso aktyvumą, atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant mitochondrijų biogenezę [350, 352]. Sutrikęs ląstelių kalcio tvarkymas yra dar viena savybė, aprašyta ALS sergančių pacientų motoriniuose neuronuose, taip pat in vitro ir in vivo modeliuose, ekspresuojančiuose mutantinį SOD1 [353].

Suaktyvinus AMPA, fiziologinės kalcio koncentracijos atsistatymas vėluoja ALS modelių motoriniuose neuronuose [354], todėl jie tampa jautrūs Ca2+- sukeltam eksitotoksiškumui [355]. Be to, pacientų, turinčių TDP-43 mutacijų, motorinių neuronų analizė parodė AMPA ir NMDA receptorių reguliavimą ir MICU1 bei MICU2 disbalansą, dėl kurio sumažėjo mitochondrijų kalcio pasisavinimas [356].

Taip pat buvo nustatyta, kad mitochondrijų kokybės kontrolė yra nepakankama, nes organelės yra nenormaliai išsipūtusios ir išsipūtusios daugiausia ląstelės kūne ir proksimaliniame motorinių neuronų aksone [357]. Paprastai mitochondrijų mitofaginiai receptoriai OPTN ir NDP52 nukreipiami į mitochondrijas per jų ubikvitiną surišantį domeną ir įdarbina autofagosomas [358].

OPTN ir TBK1, koduojančių OPTN turinčią kinazę, mutacijos buvo nustatytos pacientams, sergantiems ALS [359], dėl kurių pablogėjo mitofagija ir kaupiasi pažeistos mitochondrijos, kurios dar labiau sumažina gliukozės metabolizmą ir ATP susidarymą.

Pernelyg didelis ROS aktyvuoja Drp1, dėl to padidėja mitochondrijų dalijimasis, o sumažėjęs ATP lygis sukelia sutrikusią autofagiją ir sumažina proteasomų baltymų skaidymąsi, o vėliau kaupiasi baltymų agregatai, kurie gali sukelti ER stresą [360].

Nors oksidacinis stresas gali būti ne provokuojantis veiksnys, jis greičiausiai sustiprina ALS progresavimą ir vėlgi, mitochondrijos reikšmingai prisideda prie ROS susidarymo.

SOD1 mutacija sumažina Cu/ZnSOD afinitetą Zn, pakeičia jo antioksidacines savybes [361] ir padidina DNR pažeidimo apkrovą, galbūt dėl ​​branduolinės apsaugos praradimo [350]. Oksidatorių ir antioksidantų santykį papildomai keičia sumažėjęs GSH kiekis motorinėje ALS pacientų žievėje, palyginti su sveikais savanoriais [362].

Pakitusi kalcio homeostazė sukelia mitochondrijų disfunkciją ir suaktyvina vidinį (dėl mitochondrijų išskiriant mirties signalus) arba išorinius (dėl specifinių ligandų, jungiančių mirties receptorius, pvz., Fas arba DR6-mirties receptorių 6) apoptozės kelius [363] ].

Motoriniai neuronai paveiktuose ALS sergančių pacientų regionuose rodo padidėjusį p53 kiekį [364], galbūt dėl ​​to sumažėjęs p53 proteasominis skaidymas [365], dėl kurio sumažėja Bcl-2 ir padidėja Bax, Fas ir kaspazės. 8 ir 3 [366].

Be to, aktyvuojami astrocitai ir mikroglijos, dėl kurių atsiranda lėtinis uždegimas ir papildoma ROS generacija. Žiurkių astroglijų kultūros, paveiktos CSF iš ALS pacientų, padidino uždegiminių citokinų IL-6 ir TNF išsiskyrimą, sumažino priešuždegiminį citokiną IL10, padidino ciklooksigenazės-2 ir prostaglandinoE2 gamybą bei sumažino trofinių faktorių, tokių kaip GDNF, reguliavimą. glijos ląstelių kilmės neurotrofinis faktorius) arba VEGF (kraujagyslių endotelio augimo faktorius) [367].

Be to, ALS pacientų astrocitai išskiria neurotoksinius veiksnius, galinčius pažeisti motorinius neuronus per nuo Bax priklausomą mechanizmą [368] ir daugintis, kad apsuptų degeneruojančius motorinius neuronus ir gamintų molekules, kurios slopina aksonų ataugimą [369].

Aktyvuotos mikroglijos taip pat yra toksiškos motoriniams neuronams. Tiriant TDP43 mutacijos poveikį, mikroglijos aktyvacija lėmė NF-κBand NLRP3 (NLR šeimos pirino domeną, kuriame yra 3) nuo uždegimo priklausomą kaskadą, kuri pažeidė motorinius neuronus, o nesant mikroglijos, motoriniai neuronai galėjo išgyventi [370].

Be to, NF-κB signalizacijos kelio blokavimas mikroglijose išgelbėjo motorinius neuronus ALS gyvūnų modelyje [362]. 2 lentelėje apibendrinami nenormalūs baltymai, susiję su trimis aptartomis neurodegeneracinėmis ligomis, ir žalingas jų poveikis mitochondrijų funkcijai.

7. Teorinių žinių perkėlimas į terapiją

7.1. Taikymas oksidaciniam stresui ir mitochondrijų disfunkcijai sergant Alzheimerio liga

Klinikiniai ligą modifikuojančios terapijos tyrimai dažniausiai buvo nesėkmingi, o AD gydymas pasirodė esąs viena sudėtingiausių šiuolaikinės medicinos sričių, nepaisant didėjančio ligos dažnio ir paplitimo [387].

Šiuo metu AD gydyti naudojami šeši FDA patvirtinti vaistai, iš kurių keturi (takrinas, donepezilas, rivastigminas ir galantaminas) yra acetilcholinesterazės inhibitoriai, memantinas yra NMDA antagonistas, o neseniai labai prieštaringai patvirtintas aducanumabas yra beta amiloidas. monokloninis kūnas [388].

Išskyrus paskutinę molekulę, nė viena iš jų nemodifikuoja ligos. Ilgame bandymų, pažymėtų neįtikinamais rezultatais arba nesėkmėmis, sąraše buvo pakartotinai įvertintos kelios antioksidantų molekulės.

Kurkuminas gali sunaikinti laisvuosius radikalus (ROS arba reaktyviąsias azoto rūšis) [389], slopinti fermentų, dalyvaujančių laisvųjų radikalų susidaryme, pvz., ciklooksigenazės ir ksantino oksidazės [390], aktyvumą, moduliuoti endogeninių antioksidantų, tokių kaip glutationo peroksidazė, katalazė ir superoksidazė, aktyvumą. [391], siekiant sumažinti lipidų peroksidaciją ir sumažinti NF-κB, ERK, indukuojamos azoto oksido sintazės ir uždegiminių citokinų IL-1 ir IL-6 ekspresiją [392].

24-Savaitės kurkumino papildymo veiksmingumas AD progresavimui buvo įvertintas 2 fazės atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu tyrimu (NCT 00099710) [393], po kurio buvo atliktas antras bandomasis kurkumino ir Gingko ekstraktų tyrimas. buvo skiriamas ilgiau nei 6 mėnesius (NCT00164749), kurių rezultatai iki šiol nebuvo paskelbti [394].

Kitu aktyviu tyrimu, NCT01811381, siekiama įvertinti kurkumino veiksmingumą kartu su jogos stacionariniais pacientais, kuriems yra lengvas pažinimo sutrikimas [394]. Įrodyta, kad resveratrolis sustiprina PI3K/Akt kelią ir Nrf2 [395] branduolinę translokaciją, kad slopintų NF. -κB ir MAPK kelio aktyvinimas ir TNF bei priešuždegiminio IL -1 mikroglijinio išsiskyrimo slopinimas [396].

2 fazės dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas (NCT01504854) apie resveratrolio papildų poveikį pacientams, sergantiems tikėtina AD, dar nepaskelbė rezultatų [394]. NCT00678431 yra dar vienas baigtas tyrimas, kuriame vertinama, ar maisto papildai su resveratroliu, gliukoze ir malatu gali sulėtinti AD progresavimą.

Remiantis paskelbtais rezultatais, skirtumai tarp aktyviųjų ir placebo grupių nebuvo statistiškai reikšmingi [397]. Šiuo metu įdarbinamas 1 fazės tyrimas (NCT02502253) įvertins vynuogių sėklų ekstrakto BBB įsiskverbimą ir biologinį prieinamumą, taip pat jo veiksmingumą esant lengvam pažinimo sutrikimui. prediabetas ir 2 tipo cukrinis diabetas [394].

Kaip antioksidantas kvercetinas sulaiko laisvuosius radikalus [398], padidina antioksidantų fermentų, tokių kaip glutationo transferazės, glutationo peroksidazės, SOD, katalazės ir tioredoksino [398], veiklą ir skatina Nrf{2}}ARE kelią [399].

SToMP-AD tyrimas (Senolytic Therapy to Modulate Progression of Alzheimer's Disease, NCT04063124) yra vykstantis I/II fazės tyrimas, kurio metu vertinamas dasatinibo ir kvercetino biologinis prieinamumas ir saugumas seniems suaugusiems žmonėms, sergantiems ankstyvos stadijos AD, o ALSENLITE, NCT047853 ir NCT047. I/II bandymas, skirtas įvertinti derinio saugumą ir toleranciją [394].

Sulforafanas sugebėjo AD gyvūnų modeliuose moduliuoti Nrf2/ARE kelią, slopinti NFkB ir reguliuoti neurotrofino ekspresiją [400]. Vykdomas atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas (NCT04213391), kurio tikslas – įvertinti sulforafano saugumą ir veiksmingumą pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo Alzheimerio liga [394].

Nedidelis kognityvinis teigiamas poveikis AD sergantiems pacientams buvo pasiektas naudojant kitą dietinį antioksidantų priedą, sojų izoflavoną, placebu kontroliuojamame dvigubai aklame bandomajame tyrime (NCT00205179), kurio metu atsitiktinai atrinkti 73 pacientai [401].

8-hidroksidaidzeinas, fermentuotos sojos junginys, pasižymi antioksidacinėmis savybėmis, nes slopina ROS, slopina mikroglialinės TNF- ir IL-6 išsiskyrimą ir padidina Nrf2 antioksidantų ir Akt/NF-κB priešuždegiminių takų reguliavimą [402].

Chlorogeninė rūgštis, pagrindinis kavos junginys, sugebėjo in vitro sumažinti ROS kaupimąsi ląstelėse, sustabdyti -sekretazių, BACE-1 arba MAPK aktyvavimą ir susilpninti GSH išeikvojimą [403]. AD gyvūnų modeliuose kavos polifenoliai sumažino hipokampo amiloidinių apnašų naštą, taip sumažindami atminties sutrikimus ir pažinimo sutrikimus [404].

CAFCA (NCT04570085) yra daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kurį suplanavo Lilio universitetas, kurio tikslas – įvertinti 30-savaitės gydymo kofeinu poveikį pažinimo funkcijai ankstyvose ir vidutinėse Alzheimerio ligos stadijose [ 394].

Lipoinė rūgštis yra priešuždegiminių funkcijų molekulė, galinti sumažinti NF-κB aktyvumą in vitro ląstelėse, stimuliuojamose TNF- [405], ir galinti perdirbti vitaminus C, E ir glutationą [406].

Nedidelis I/II fazės tyrimas atsitiktiniu būdu atrinko 39 AD sergančius pacientus, vartojusiems lipoiccidą, žuvų taukus arba placebą, ir įvertino pažinimo sutrikimų dažnį per 12 mėnesių, o rezultatai davė daug žadančių [407], o po to buvo atliktas kitas I/II fazės tyrimas, NCT01058941. , kuriame dalyvavo 67 dalyviai per 18 mėnesių, kurių rezultatai dar nepaskelbti.

Kiti bandymai su antioksidantais taip pat buvo atlikti arba šiuo metu vyksta. Pavyzdžiui, NCT00117403 buvo 1 fazės tyrimas, kurio metu aktyvioji grupė 4 mėnesius vartojo vitaminų E ir C, lipoinės rūgšties ir kofermento Q10 derinį. Nors CSF analizė parodė oksidacinio streso žymenų sumažėjimą, tyrėjai perspėjo dėl greitesnio pažinimo nuosmukio [408].

Perspektyvus kohortinis tyrimas, kuriame dalyvavo 4246 dalyviai (PREADVISE, NCT00040378), trukęs 7–12 metų, padarė išvadą, kad nei vitaminas E, nei selenas negali turėti įtakos pažinimo silpnėjimo greičiui [409].

Be to, 3 fazės tyrimas, kuriame buvo lyginamas papildomas tokoferolio poveikis (TEAM-AD, NCT00235716), atskleidė, kad vitaminas E, palyginti su placebu, turėjo nedidelę naudą sulėtindamas pažinimo silpnėjimą, bet nepadidėjo memantino poveikio [410].

Šiuo metu įdarbinamas 1 fazės tyrimas, NCT04430517, įvertins 12 savaičių geriamojo 1000 mg nikotinamido ribosido vartojimo poveikį redokso būklei, GSH lygiui ir mitochondrijų funkcijai, taip pat dalyvių, kuriems yra nežymus AD pažinimo sutrikimas, pažinimui [394]. užregistruotas 24 savaičių trukmės glicino, alanino ir N-acetilcisteino (glutationo sergant Alzheimerio liga, NCT04430517) papildymo 1 fazės tyrimas, bet dar neįtrauktas [394].

Ikiklinikiniais tyrimais įrodyta, kad latrepirdinas užkerta kelią lipidų peroksidacijai ir slopina MPTP, taip pat nuo įtampos priklausomų kalcio jonų (Ca2+) kanalų atsidarymą neuronuose, apsaugodamas nuo A sukelto neurotoksiškumo [411], tuo tarpu turi labai mažai acetilcholinesterazės slopinamojo poveikio, priešingai nei kiti antihistamininiai vaistai.

Atliekant{0}}savaitę vykusį atvirą bandomąjį tyrimą, kuriame dalyvavo 14 AD pacientų, latrepirdinas parodė klinikinę naudą [411], todėl buvo atliktas 2 fazės atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas 60 mg latrepirdino geriamojo 26 savaites. 183 AD pacientai (NCT00377715), kurie patvirtino teigiamą poveikį pažinimui, elgesiui ir pasaulinei funkcijai [412].

Tačiau CONNECTION tyrimas (NCT00675623), 3 fazės klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 60 mg latrepirdino 6 mėnesius, kuriuose dalyvavo 598 pacientai, negalėjo įrodyti jokio reikšmingo vaisto poveikio, palyginti su placebu [413], ir CONCERT (NCT00829374), 3 fazės. klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 1003 pacientai, lyginamos dvi latrepirdino dozės su placebu.

Kelių tyrimų su latrepirdinu su lengvu ar vidutinio sunkumo AD sergančiais pacientais metaanalizė padarė išvadą, kad nepaisant nedidelio teigiamo poveikio elgesiui, pažinimui ir funkcinei būklei tai neturi įtakos [414].

For more information:1950477648nn@gmail.com