Neuroglobinas ir neuroprotekcija: natūralių ir sintetinių junginių vaidmuo neuroglobino farmakologinėje indukcijoje

Abstraktus

Neuroglobinas (Ngb) yra 17 kDa monomerinis heksakoordinuotas hemo baltymas, priklausantis globinų šeimai. Ngb daugiausia ekspresuojamas centrinės ir periferinės nervų sistemos neuronuose, nors vidutinis Ngb kiekis buvo aptiktas ne nerviniuose audiniuose. Per pastarąjį dešimtmetį Ngb buvo tiriamas dėl savo neuroprotekcinio vaidmens gydant daugybę neurologinių sutrikimų, tokių kaip Alzheimerio liga, Hantingtono liga, smegenų išemija ir hipoksija. Šioje apžvalgoje aptariami ir apibendrinami natūralūs junginiai ir mažos sintetinės molekulės, galinčios moduliuoti Ngb ekspresiją, kurios turi apsauginį vaidmenį nuo įvairių neurodegeneracinių ligų.

Neuronai yra pagrindiniai vienetai, sudarantys nervų sistemą, ir jie atlieka labai svarbų vaidmenį žmogaus smegenyse, ypač atmintyje ir mokymesi. Visi norime turėti gerą atmintį, tai labai svarbu kasdieniame gyvenime ar darbe. Neuronų ir atminties ryšys buvo nuolat tyrinėjamas ir aptariamas mokslo bendruomenės, o daugelis tyrimų įrodė pagrindinį neuronų vaidmenį atmintyje.

Pirma, neuronai yra mūsų smegenų ląstelės, atsakingos už minties veiklą. Greitas informacijos perdavimas tarp jų ir kitų neuronų yra būtinas mokymosi ir atminties metu. Mokydamiesi naujų žinių, neuronai koreguoja prisijungimo būdą, kad informaciją būtų galima geriau saugoti ir gauti. Taigi neuronai gali atlikti pagrindinį vaidmenį mokymosi ir atminties procesuose.

Antra, nuolatinis neuronų augimas gali padidinti mūsų atmintį. Naujų neuronų augimas gali pagerinti mokymąsi ir pagerinti atmintį bei mąstymo įgūdžius. Neuronų augimas ir prisitaikymas taip pat gali sustiprinti ryšius tarp smegenų regionų, taip skatinant atminties ir mąstymo efektyvumą.

Galiausiai, daugelis mokslinių tyrimų parodė, kad mūsų mityba ir gyvenimo būdas turi tiesioginės įtakos neuronų augimui ir atminčiai. Pavyzdžiui, valgant sveikus riebalus, baltymus ir kitas maistines medžiagas, gali padidėti neuronų aktyvumas ir augimas. Tuo pačiu metu nuoseklus pratimas ir miegas taip pat gali apsaugoti neuronus ir pagerinti atmintį.

Kartu paėmus, neuronai vaidina pagrindinį vaidmenį mokantis ir atsimenant. Laikydamiesi geros mitybos, mankštindamiesi ir miegodami, galime apsaugoti neuronus ir pagerinti atmintį. Atmintis yra esminė mūsų pažangos ir sėkmės dalis. Taigi labiau branginkime savo neuronus ir suteikime jiems geriausią įmanomą apsaugą. Matyti, kad reikia pagerinti atmintį. Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes mėsos pasta yra tradicinė kinų vaistinė medžiaga, turinti daug unikalių poveikių, iš kurių vienas yra pagerinti atmintį. Maltos mėsos veiksmingumą lemia įvairios joje esančios veikliosios medžiagos, įskaitant karboksirūgštį, polisacharidus, flavonoidus ir kt. Šie ingredientai įvairiais kanalais gali skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite žinoti 10 būdų, kaip pagerinti atmintį

Pagrindiniai žodžiai:
Neuroglobinas; neuroglobino farmakologinė indukcija; neuroprotekcija; neurodegeneracinės ligos; natūralūs junginiai; sintetinės mažos molekulės; Alzheimerio liga; Huntingtono liga.

Įvadas

Globinai yra hemo baltymai, kurie suriša deguonį ir yra visuose gyvuose organizmuose. Jie atlieka esminį vaidmenį bakterijų, augalų, grybelių ir gyvūnų kvėpavime bei oksidacinės energijos gamyboje. Keletą metų hemoglobinas (Hb) ir mioglobinas (Mb) buvo vieninteliai du globinai, nustatyti stuburiniuose gyvūnuose (Pesce ir kt., 2002). Hb randamas raudonuosiuose kraujo kūneliuose, jis perneša deguonies (O2) molekulę iš plaučių į visus audinius ir padeda kontroliuoti kūno skysčių pH. Mb yra lokalizuotas skeleto ir širdies raumeniniame audinyje ir dalyvauja kaupiant bei didinant O2 perdavimą į mitochondrijas. Be to, Mb yra susijęs su azoto deguonies ir reaktyviųjų deguonies rūšių detoksikacija (Rassaf ir kt., 2014).

2000 m. buvo atrastas neuroglobinas (Ngb), trečiasis globino tipas (Burmester ir kt., 2000). Ngb yra hemo baltymas, kuris yra labai konservuotas evoliucijos metu, o žmogaus ir pelės Ngb sekos tapatumas yra didesnis nei 90% (Ascenzi ir kt., 2016). Ngb yra plačiai išreikštas centrinėje ir periferinėje nervų sistemose, ir keli tyrimai rodo, kad jis atlieka svarbų vaidmenį neuroprotekcijoje. Šioje apžvalgoje pateikiami natūralūs ir sintetiniai junginiai, galintys moduliuoti Ngb ekspresiją, todėl jie gali turėti apsauginį vaidmenį nuo įvairių neurodegeneracinių ligų.

Paieškos strategija

Šioje apžvalgoje mes ieškojome literatūros naudodami tokius raktinius žodžius kaip neuroglobino reguliavimas, neuroglobino farmakologiniai induktoriai ir natūralūs bei sintetiniai junginiai neurodegeneracijoje PubMed, Google Scholar ir SciFinder. Be to, mes taip pat naudojome pirmiau minėtų pagrindinių raktinių žodžių modifikacijas, kad galėtume kruopščiai ieškoti literatūros.

Neuroglobino struktūra ir funkcijos

Ngb, monomerinis 151 aminorūgšties baltymas, yra nervų globino šeimos narys, plačiai paplitęs stuburiniuose gyvūnuose ir daugiausia ekspresuojamas centrinės ir periferinės nervų sistemos ir endokrininio audinio neuronuose (Burmester ir kt., 2000). Globinai yra rutuliniai metaloproteinai, turintys standartinę tretinę struktūrą, kuriai būdingos šešios arba keturios spiralės (atitinkamai 3/3 arba 2/2- kartų simetrija), kurios sudaro sumuštinį aplink hemo grupę. Jie grįžtamai suriša O2 per porfirino žiedą, kuriame yra geležies.

Žmogaus Ngb yra plačiai paplitęs žmogaus kūne, įskaitant hipokampą, talamą, pagumburį, smegenų žievę, smegenis, endokrininę funkciją atliekančius organus ir tinklainės ląsteles. Nustatyta, kad esant smegenų hipoksijai ir išemijos sužalojimui, Ngb yra sureguliuotas, o tai rodo neuroprotekcinį vaidmenį smegenų sutrikimuose (Li ir kt., 2010). Ngb koncentracija įvairiose žmogaus smegenų dalyse skiriasi (Van Acker ir kt., 2019). Buvo pranešta, kad Ngb per didelė ekspresija yra susijusi su citoprotekciniu poveikiu neuronams, anti-apoptotinėmis nervų audinio savybėmis ir apsauga nuo oksidacinio streso (Ascenzi ir kt., 2016; Luyckx ir kt., 2019). Nepaisant daugybės atliktų tyrimų, tikslias Ngb funkcijas sunku apibrėžti.

Pagrindinės Ngb, kaip globino, fiziologinės funkcijos yra O2 surišimas ir pernešimas, reaktyvių junginių (įskaitant azoto deguonį, anglies monoksidą ar vandenilio sulfidą) pašalinimas ir detoksikacija, taip pat O2 jutimas (Burmester ir Hankeln, 2014; Ascenzi ir kt. al., 2016; Anna Bilska-Wilkosz ir kt., 2017). Ngb turi bendrą globino struktūrą, kurią sudaro aštuonios spiralės, pažymėtos A – H, o hemo protezų grupė yra tarp E ir F spiralių.

Nors Hb ir Mb baltymuose hemo geležis (hemo-Fe) yra pentakoordinatė, o Ngb hemo-Fe heksakoordinuoja keturi pirolio N atomai hemo plokštumoje, distalinė His(E7)64 šoninė grandinė ir proksimalinė His( F8)96 likutis (1 pav.). Didelės skiriamosios gebos Ngb kristalų struktūros PBP kodo: 4MPM (1,74 Å) palyginimas su kitomis anksčiau deponuotomis struktūromis (žmogaus ir pelių, laukinio tipo (wt) ir mutantų) rodo, kad kilpos tarp spiralių C ir D lankstumas. yra labai svarbus Ngb gebėjimui surišti ir stabilizuoti egzogeninius dujinius ligandus (Guimarães ir kt., 2014).

Neseniai buvo pranešta, kad Ngb, taip pat cistatinas C, apolipoproteinas A1 ir transtiretinas turi potencialų apsauginį vaidmenį sergant Alzheimerio liga (AD; Ciccone ir kt., 2018, 2020a; Van Acker ir kt., 2019). Anksčiau in vitro tyrimai parodė, kad Ngb sumažino amiloido (A) baltymų toksiškumą pelių neuronuose ir feochromocitomos ląstelių linijose, o tai rodo, kad jo antioksidacinės savybės gali apsaugoti nuo AD (Khan ir kt., 2007; Li ir kt., 2008). Be to, in vivo tyrimai parodė, kad Ngb ekspresija didėja sergant AD (Chen ir kt., 2012), net jei tikslūs Ngb apsaugos nuo AD mechanizmai iš esmės nežinomi. Pomirtinių AD pacientų žmogaus smegenyse atlikti eksperimentai parodė, kad ankstyvosiose ir vidutinėse AD stadijose Ngb ekspresija hipokampo audinyje sustiprėjo, o pažengusiame AD Ngb koncentracija sumažėjo iki kontrolinio lygio (Sun ir kt., 2013). Kitame tyrime buvo iškelta hipotezė, kad Ngb, aktyvuodamas PI3K/Akt keliu, slopina kaspazės aktyvumą, palaikantį ląstelių išlikimą, o tai yra alternatyvi strategija siekiant užkirsti kelią AD progresavimui (Li ir kt., 2016).

Galima neuroprotekcinė Ngb funkcija taip pat buvo ištirta sergant Huntingtono liga (HD), paveldima reta liga, susijusia su progresuojančia neuronų degeneracija smegenyse (McColgan ir Tabrizi, 2018). Buvo pranešta, kad huntingtinas (Htt) ir Ngb dalyvauja neuroprotekcinėje ašyje, kurią sukelia hormonas 17 -estradiolis (E2), saugančios nervų ląsteles nuo apoptozės (Nuzzo ir kt., 2017). Šis sinerginis kelias sugenda, kai huntingtinas. yra mutavęs. Pradedant nuo idėjos, kad neuronų Ngb ekspresija ir HD yra glaudžiai susijusios, kolokalizacija ir Ngb ir Htt sąveika buvo tiriama Wt- ir R6/2 pelių HD modeliuose. Rezultatas parodė kolokalizaciją tarp Ngb ir Htt wt-pelėse, bet ne R6/2 HD modeliuose, todėl buvo iškelta hipotezė, kad Ngb ir Htt sąveiką tarpininkauja kiti partneriai (Cardinale ir kt., 2018).

Ngb neuroprotekcinis vaidmuo tikriausiai yra susijęs su sinerginiu mechanizmu, kuris apima mitochondrijų funkcijos gerinimą, reaktyviųjų deguonies rūšių ir azoto deguonies sekrecijos mažinimą ir vidinio ląstelių mirties kelio slopinimą (Khan ir kt., 2007; Li ir kt., 2008). Jin ir kt., 2009; Raychaudhuri ir kt., 2010).

Be to, buvo pasiūlyta, kad natūralių ir cheminių molekulių naudojimas Ngb ekspresijai sukelti esant įvairioms patologijoms, tokioms kaip išemija, hipoksija, AD ir HD, galėtų būti naujas terapinis metodas prieš neurodegeneracines ligas (Yu ir kt., 2009; Jin). ir kt., 2011). Čia apibendriname natūralias ir mažas sintetines molekules, kurios buvo ištirtos dėl jų gebėjimo moduliuoti Ngb ekspresiją.

Farmakologinė Ngb indukcija: natūralūs ir sintetiniai junginiai

Įvairias ligas ir sužalojimus, turinčius įtakos centrinei nervų sistemai, gali susilpninti per didelė Ngb ekspresija (Greenberg ir kt., 2008). Deja, tiesioginis rekombinantinio Ngb skyrimas terapijoje netinka, nes šis baltymas yra tarpląstelinis ir neprasiskverbia pro ląstelių membranas, išskyrus zebrafish (Watanabe ir Wakasugi, 2008). Tačiau buvo įrodyta, kad tam tikrų mažų molekulių (natūralių ir sintetinių), kurios gali prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą (BBB), naudojimas gali paskatinti Ngb reguliavimą, todėl pagerėja smegenų traumų ir neurodegeneracinių sutrikimų baigtis. tiek in vitro, tiek in vivo eksperimentuose (Yu ir kt., 2012).

1 papildomoje lentelėje pateikiame natūralių ir sintetinių molekulių, galinčių moduliuoti Ngb, sąrašą, apie kurias mūsų žiniomis pranešama literatūroje. Junginiai buvo suskirstyti pagal jų cheminę struktūrą arba funkciją į šešias klases: geležies chelatoriai, natūralūs hormonai ir dariniai, augaliniai dariniai, trumposios riebalų rūgštys, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir vaistai nuo diabeto. Kiekvienoje klasėje nurodome nurodytų junginių kilmę – natūralią ar sintetinę.

Be to, aptartų junginių struktūra, eksperimentiniai modeliai ir pagrindiniai klinikiniai naudojimo būdai pateikti 1 papildomoje lentelėje.

Geležies chelatoriai

Pirmoji molekulė, identifikuota kaip Ngb induktorius, buvo deferoksaminas (Dfx; 1 papildoma lentelė), natūrali kompleksoninė BBB kertanti molekulė, kurią sintezuoja Streptomyces pilosus geležies kiekį ribojančiomis sąlygomis (Ellenberg ir kt., 1990; Sun ir kt., 2001). ). Dfx yra vaistas, tinkamas geležies pertekliaus, susijusio su talasemija, gydymui arba prevencijai, ir yra kompleksonų sudarytojas, galintis sudaryti geležies kompleksą ir skatinti jos išsiskyrimą (Olivieri ir Brittenham, 1997). Buvo įrodyta, kad Dfx padidina hipoksijos sukeliamo geno faktoriaus 1, vieno iš pagrindinių hipoksijos signalizacijos transkripcijos veiksnių, susijusio su Ngb ekspresija, ekspresiją (Sun ir kt., 2001).

Literatūroje teigiama, kad heminas (1 papildoma lentelė), porfirinas, turintis geležies geležies jonų su chlorido ligandu, gali sukelti Hb ir Mb ekspresiją (Rutherford ir kt., 1979; Graber ir Woodworth, 1986). Pradedant nuo struktūrinio ir funkcinio Ngb panašumo su Hb ir Mb, buvo pasiūlyta, kad heminas taip pat gali sukelti Ngb ekspresiją. Ši hipotezė buvo patvirtinta in vitro eksperimentu, kuriame HN33 ląstelės (pelės hipokampo neurono ir N18TG2 neuroblastomos somatinės ląstelės), gydomos heminu, parodė Ngb reguliavimą. Buvo užhipnotizuota, kad per didelės ekspresijos mechanizmą gali reguliuoti tirpus guanilato ciklazės – baltymų kinazės G kelias (Zhu ir kt., 2002). Be to, neseniai atliktame tyrime buvo įrodyta, kad pigmentinio retinito gyvūnų modeliuose intraveninis hemino vartojimas žymiai padidina Ngb ekspresiją tinklainėje, sumažindamas jos degeneraciją (Tao ir kt., 2018).

Hormonai ir dariniai

Keletas tyrimų parodė, kad estrogenų hormonai atlieka svarbų fiziologinį vaidmenį smegenyse ir apsaugo jas nuo neurodegeneracinių sutrikimų (Vasudevan ir Pfaff, 2008). Buvo pabrėžta, kad moterys prieš arba menopauzę yra jautresnės besivystančiam AD (Uddin ir kt., 2020). Ypač E2 sumažino A ir glutamato toksiškumą (Xu ir kt., 1998). Koncepcija, kad endogeniniai moduliatoriai, tokie kaip hormonai, taip pat gali turėti įtakos Ngb reguliavimo lygiams, paskatino mokslininkus įvertinti estrogenus keliais įžeidimais, hipoteze, kad Ngb gali dalyvauti E2 signalizacijos indukcijos kelyje.

Pirmuosius eksperimentinius Ngb ir E2 sąveikos įrodymus pranešė De Marinis ir kt. (2010), kaip parodyta 1 papildomoje lentelėje. Jie parodė, kad E2 padidino Ngb kiekį iki 300% tiek SK-N-BE žmogaus neuroblastomos ląstelių linijoje, tiek pelės hipokampo neuronuose, o tai rodo, kad E2 gali veikti kaip endogeninis Ngb išraiška (De Marinis ir kt., 2010, 2013b). SK-N-BE ląstelės, turinčios didelį estrogenų receptorių (ER) ir mažą ER kiekį, buvo stimuliuojamos specifiniu ER agonistu 4,4′,4′′-(4-propil-[1H]-pirazolu). -1,3,5-bandomasis)trisfenolis arba atitinkamas ER agonistas 2,3-bis(4-hidroksifenil)propionitrilas (DPN), siekiant įvertinti kiekvieno ER potipio vaidmenį E2- sukeltas Ngb kelias. Tik DPN modeliavo E2 poveikį Ngb lygiui, patvirtindamas ER vaidmenį Ngb indukcijoje (De Marinis ir kt., 2010; 1 papildoma lentelė).

Be to, E2 sukeltas Ngb ekspresijos reguliavimas astrocituose gali būti susijęs su mechanizmu, apimančiu estrogenų receptorių ER (De Marinis ir kt., 2013a).

Tačiau E2 taip pat gali prisijungti prie ER receptorių potipio, sukeldamas vėžio išgyvenamumo efektą ir Ngb ekspresiją. Eksperimentiniai duomenys rodo, kad ER / ER santykis yra didesnis sergant ne neuroniniu vėžiu (tokiu kaip krūties ir kepenų) nei normaliuose audiniuose (Acconcia ir kt., 2005). Tolesni tyrimai parodė, kad E2 sukėlė Ngb padidėjimą tiek hepatomos, tiek krūties adenokarcinomos (MCF-7) ląstelėse, kurios ekspresuoja ER receptorių potipį (Fiocchetti ir kt., 2014).

Literatūroje buvo pranešta apie prieštaringus rezultatus, susijusius su testosteronu, lytinių liaukų hormonu. Vien testosteronas nepadidina Ngb ekspresijos nei SK-NBE ląstelėse, nei pelių hipokampo neuronuose (De Marinis ir kt., 2010), tačiau kitame tyrime buvo nustatyta, kad kai T98G ląstelės (žmogaus astrocitų ląstelių modelis) yra veikiamas gliukozės trūkumo, testosteronas skatina Ngb gamybą. Pastarasis rezultatas rodo, kad testosteronas gali reguliuoti neuroprotekcinių baltymų kiekį ląstelėms pažeidžiančiomis sąlygomis (Toro-Urrego ir kt., 2016; 1 papildoma lentelė).

Fukosterolis (Fuc) yra fitosterolis, kurio daugiausia yra ruduosiuose jūriniuose dumbliuose ir turintis keletą biologinių poveikių (priešvėžinis, antidiabetinis, antioksidacinis, priešgrybelinis, antihistamininis, anticholinerginis, antiadipogeninis ir kt.) (Abdul ir kt., 2016). Be anksčiau minėtų endogeninių hormonų, Fuc buvo tiriamas kaip galimas Ngb reguliatorius (1 papildoma lentelė). Žmogaus neuroblastomos ląstelių linija (SH-SY5Y ląstelės), apdorota Fuc, žymiai padidino Ngb pasiuntinio RNR (mRNR) lygį. Be to, jei SH-SY5Y ląstelės buvo iš anksto apdorotos Fuc prieš gydymą A sukeltu toksiškumu, Ngb mRNR lygis labai padidėjo, o tai rodo, kad Fuc neuroprotekcinis poveikis yra susijęs su Ngb reguliavimu (Gan ir kt., 2019).

Tibolonas (Tib) yra sintetinis BBB kertantis steroidinis hormonas, naudojamas menopauzės hormonų terapijai (Kuhl, 2005) ir osteoporozės profilaktikai (Ettinger, 2007; Biglia ir kt., 2010).

Keli eksperimentinių ir klinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad Tib turi neuroprotekcinį poveikį CNS (Pinto-Almazán ir kt., 2017). Tib, pvz., E2, turi apsauginį poveikį astrocitams dėl sąveikos su ER ir gebėjimo reguliuoti Ngb mRNR (Avila-Rodriguez ir kt., 2016; 1 papildoma lentelė). Be to, buvo įrodyta, kad Tib teigiamai veikia BV-2 ląsteles (naudojamas kaip mikroglijos ląstelių modelis) nuo palmitino rūgšties sukelto uždegimo ir oksidacinio streso. Mechanizmai, kuriais Tib veikia savo biologinėje veikloje, apima estrogeninio kelio aktyvavimą per ER ir Ngb lygio moduliavimą, taip pat mitochondrijų pažeidimo ir uždegimo mažinimą (Hidalgo-Lanussa ir kt., 2018).

Skydliaukės hormonai vaidina svarbų vaidmenį smegenų vystymuisi, nes jie yra esminiai augimui ir diferenciacijai. In vivo atliktas tyrimas įvertino dviejų globinų, esančių smegenyse: Ngb ir citoglobino, lygio kitimą. Nustatyta, kad, kai žiurkės buvo gydomos didelėmis trijodtironino (T3) dozėmis, abu baltymai buvo per daug ekspresuojami (Oliveira ir kt., 2015; 1 papildoma lentelė). Net jei šis tyrimas parodė, kad smegenyse padidėja dviejų globinų genų ir baltymų ekspresija, reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant išsiaiškinti tikslų T3 hormono sukeltą mechanizmą. Kalbant apie Ngb, viena hipotezė yra ta, kad T3 gali reguliuoti Ngb ekspresiją netiesiogiai veikdamas hipoksijos sukeltą geno faktorių 1 (Oliveira ir kt., 2015).

Be minėtų hormonų, eritropoetinas taip pat atlieka neuroprotekcinį vaidmenį skatinant Ngb reguliavimą (Milano ir Collomp, 2005). Neseniai in vivo atliktas tyrimas parodė, kad eritropoetinas gali stimuliuoti Ngb baltymų ekspresiją Mongolijos smilčių smegenyse (Gao ir kt., 2011).

Kaip gerai žinoma, neuronų atsakas į hipoksinį ar išeminį pažeidimą sukelia neuroprotekcinių baltymų, tokių kaip kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF), ekspresiją. Tyrimas, atliktas su neuronais praturtintomis pelių smegenų žievės kultūromis, parodė, kad yra teigiama koreliacija tarp VEGF ir Ngb. VEGF padidino Ngb ekspresiją ir Ngb sumažino VEGF ekspresiją (Jin ir kt., 2012).

Augaliniai dariniai

Polifenoliai yra natūralūs junginiai, turintys fenolio grupių. Jie sudaro didelę degeneracinių ligų, įskaitant neurodegeneraciją ir vėžį, gydymo tyrimų sritį (Ortore ir kt., 2016; Renaud ir Martinoli, 2019; Di Meo ir kt., 2020). Biologinis poveikis buvo siejamas su jų antioksidacinėmis savybėmis, apsauginėmis mikrocirkuliacijos galimybėmis ir į estrogenus panašiu priešuždegiminiu poveikiu (Poschner ir kt., 2019).

Naringeninas (Nar) yra flavonoidas, plačiai ištirtas dėl jo neuroprotekcinio potencialo sergant keliomis degeneracinėmis patologijomis (Chen ir kt., 2019a; Ciccone ir kt., 2020b). Ir atvirkščiai, buvo nustatyta, kad Nar sukėlė Ngb reguliavimą SK-NBE ląstelėse, sąveikaujančiose su ER potipiu (De Marinis ir kt., 2010; 1 papildoma lentelė). Įdomu tai, kad kitame tyrime Nar efektas buvo tiriamas MCF-7 ląstelių linijoje ir rezultatas parodė, kad jis nepakeitė Ngb baltymo lygio (1 papildoma lentelė). Be to, jei E2 buvo skiriamas kartu su Nar, pastarasis priešinosi E2, sukeldamas Ngb reguliavimą (Cipolletti ir kt., 2019).

35 natūralių junginių grupė buvo išbandyta naudojant ląstelių reporterių sistemas (pelės ir žmogaus), siekiant nustatyti naujas Ngb reguliuojančias molekules. Nustatyta, kad daidzeinas (Dzn), genisteinas, polidatinas, biochaninas A ir ypač formononetinas padidina Ngb mRNR ekspresiją tiek pelės, tiek žmogaus pirminiuose neuronuose (Sun ir kt., 2001; 1 papildoma lentelė). Pažymėtina, kad tarp penkių natūralių induktorių biochaninas A, formononetino genisteinas ir Dzn laikomi fitoestrogenais. Jie yra struktūriškai ir funkciškai panašūs į estrogenų hormonus, tokius kaip E2, kuris anksčiau buvo paminėtas kaip endogeninis Ngb geno ekspresijos neuronuose reguliatorius (De Marinis ir kt., 2010, 2013b). Tarp penkių naujų Ngb aktyvatorių formononetinas pasižymi didžiausiu gebėjimu sukelti Ngb per didelę ekspresiją. Tolesnis tyrimas parodė, kad formononetinas gali paskatinti Ngb reguliavimą aktyvuodamas cAMP atsako elementą surišantį baltymą (Liu ir kt., 2016).

Neseniai Dzn ir jo metabolitai buvo tiriami ER teigiamose krūties vėžio ląstelėse (MCF{0}} ir T47D), siekiant įvertinti galimą ryšį tarp ER aktyvacijos ir Ngb lygių (Montalesi ir kt., 2020; 1 papildoma lentelė). ). Priešingai nei E2, kuris skatina Ngb reguliavimą, MCF7 ir T47D ląstelių gydymas Dzn (1–10 μM) sumažino Ngb žemiau pradinio lygio, todėl krūties vėžio ląstelės tapo jautresnės gydymui paklitakseliu. Tas pats poveikis pastebimas vartojant Dzn4′-sulfato metabolitą, vartojamą mažesnėmis koncentracijomis nei daidzeino (0,1–1 μM) (Montalesi ir kt., 2020). Kiti tirti metabolitai, Equol (Eq), Dzn-7-sulfatas (D7S), D-4′,7- disulfatas ir O-desmetilangolezinas turėjo E2-panašų poveikį , didinant Ngb lygį proporcingai naudojamai koncentracijai. Tiksliai, D-4′, 7-disulfatas (DDS) ir O-desmetilangolezinas sukėlė Ngb padidėjimą esant mažoms koncentracijoms, o esant didelėms koncentracijoms jie neturėjo jokio poveikio. Gautų rezultatų sudėtingumas rodo, kad Dzn ir jo metabolitai tikriausiai sukelia skirtingus signalo perdavimo kelius (Montalesi ir kt., 2020).

Tarp natūralių polifenolių resveratrolis (Res) buvo ištirtas dėl daugybės galimų biologinių veiklų, įskaitant antioksidacinį, priešuždegiminį, priešvėžinį, širdies apsaugą, neuroprotekcinį ir estrogeninį / antiestrogeninį poveikį (Chen ir kt., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ahmadi ir Ebrahimzadeh, 2020). Tyrimai parodė, kad neuronų dariniai SK-N-BE ląstelės, kuriose ER ekspresija yra didesnė nei ER, apdorotos Res, padidina Ngb reguliavimą. Šis poveikis išlieka ir tada, kai šios ląstelės yra kartu stimuliuojamos E2, o tai rodo, kad Res yra E2 agonistas, kai yra ER, ir yra E2 antagonistas, kai yra ER (Cipolletti ir kt., 2019). Dėl kelių literatūroje pateiktų pranešimų, kad Ngb taip pat atlieka apsauginį vaidmenį vėžio ląstelėse (Emara ir kt., 2010; Ascenzi ir kt., 2016), Res buvo išbandytas dviejose ER teigiamose krūties ląstelių linijose (MCF{{). 16}} ir T47D). Abiejuose eksperimentuose Res, veikdamas E2-sukeltą ER signalizacijos kelią, sumažino Ngb kiekį, todėl vėžio ląstelės tapo mažiau atsparios chemoterapiniam vaistui paklitakseliui (Cipolletti ir kt., 2019).

Be Res, kvercetinas ir 8-prenil-naringeninas buvo tiriami kaip Ngb lygio moduliatoriai ER teigiamose krūties vėžio ląstelėse (1 papildoma lentelė). Abu jie rodo per didelę Ngb ekspresiją, o tai rodo, kad jų, kaip E2 agonistų, vaidmuo ER netrukdo E2 efektui, jei pastarasis vartojamas kartu (Cipolletti ir kt., 2019).

Apibendrinant galima pasakyti, kad Res, Nar, genisteinas ir Dzn veikia kaip antiestrogeninės molekulės esant ER (ty krūties vėžio ląstelėms), todėl sumažina E2-sukeliamą krūties vėžio ląstelių dauginimąsi. Atsižvelgiant į tai, šie polifenoliai sumažina Ngb lygį, todėl vėžio ląstelės yra labiau linkusios į ląstelių mirtį. Atkreipkite dėmesį, kad skirtingi šių junginių metabolitai (ty daidzeino metabolitai) veikia skirtingai nei jų pirmtakai (ty daidzeinas).

Kita vertus, Res ir Nar (taip pat ir genisteinas) veikia kaip estrogeninės molekulės esant ER potipiams (daugiausia išreikštiems neuronų kilmės ląstelėse), padidindamos Ngb lygį ir apsaugodamos neuronus nuo oksidacinio streso sužalojimo.

Norint atrasti naujus natūralius junginius, galinčius sukelti Ngb aktyvaciją, 457 Indonezijos fitochemikalai buvo įvertinti in silico naudojant molekulinio prijungimo techniką. Buvo pranešta, kad Ngb gali aktyvuoti 14-3-3 baltymas, tačiau hipoksijos metu 14-3-3 baltymas pasislenka į neuronų branduolius, sumažindamas Ngb neuroprotekcinę funkciją (Jayaraman ir kt., 2011). Siekiant nustatyti naujus junginius, kurie Ngb aktyvinimo procese imituoja 14-3-3 baltymą, buvo naudojamas virtualus atrankos tyrimas. Tarp visų patikrintų junginių dvi fitocheminės medžiagos: Miraksanthin-III ir Strigol (papildoma 1 lentelė) davė gerus surišimo balus ir panašias konformacijas, palyginti su pasirinktomis 14-3-3 liekanomis, o tai rodo, kad abu šie natūralūs produktai gali būti laikomi potencialiais Ngb aktyvatoriais ( Pangestu ir kt., 2018).

Trumpos grandinės riebalų rūgščių dariniai

Remiantis ankstesniais rezultatais, rodančiais, kad trumpos grandinės riebalų rūgščių dariniai sukėlė vaisiaus globino ekspresiją (Pace ir kt., 2002), cinamono, valproinės, sviesto, levulino ir gintaro rūgštys buvo tiriamos HN33 ląstelėse, siekiant išsiaiškinti, ar jos gali veikti kaip Ngb lygių reguliatorius (Jin ir kt., 2011). Iš patikrintų riebalų rūgščių tik cinamono ir valproinės rūgštys parodė atitinkamą Ngb indukciją (Jin ir kt., 2011; 1 papildoma lentelė). Valproinė rūgštis yra sintetinis junginys, esantis kelių prieštraukulinių vaistų sudėtyje, o cinamono rūgštis yra natūralus produktas, išgaunamas iš cinamono aliejaus. Mechanizmas, kuriuo šios riebalų rūgštys gali reguliuoti Ngb ekspresiją, nėra gerai suprantamas. Tyrimai parodė, kad valproinės rūgšties sukelta neuroprotekcijos nauda yra priskiriama histono deacetilazės slopinimui; tačiau atrodo, kad šis biologinis aktyvumas nėra susijęs su Ngb ekspresijos indukcija (Jin ir kt., 2011).

Be to, dėl prieštraukulinio valproinės rūgšties aktyvumo buvo išbandyti ir kiti prieštraukuliniai vaistai, tačiau nė vienas iš jų neparodė Ngb indukcijos (Jin ir kt., 2011).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo

Kaip minėta aukščiau, Ngb yra neuroprotekcinis baltymas, susijęs su AD. Jis palaiko neuronų ląstelių išgyvenimą in vitro ir in vivo, apsaugodamas smegenis nuo AD progresavimo sukeltų pažeidimų (Khan ir kt., 2007; Li ir kt., 2008; Brittain ir kt., 2010). Neseniai atliktame tyrime bendras vaistas, sudarytas iš ibuprofeno ir lipoinės rūgšties (IBU-LA), buvo ištirtas kaip galimas Ngb ekspresijos induktorius AD žiurkės smegenų modelyje (Zara ir kt., 2013; 1 papildoma lentelė). Tiek IBU, tiek LA jau parodė apsauginį poveikį sergant AD (Weggen ir kt., 2001; Hager ir kt., 2007). IBU-LA kartu vartojamas vaistas yra labai atsparus fermentiniam skaidymui; ji kerta BBB, palankiai veikianti IBU ir LA pristatymą tiesiai į neuronus. Gauti rezultatai rodo, kad IBU-LA suleidimas po oda garantuoja aukštą Ngb lygį AD modelio žiurkės smegenyse, palyginti su jo kontrole (Zara ir kt., 2013).

Antidiabetinis vaistas

Metforminas (Met) yra geriamasis vaistas nuo diabeto, plačiai naudojamas -2 tipo diabetui gydyti (Thomas ir Gregg, 2017). Neseniai buvo ištirtas Metas dėl galimo vaidmens neurodegeneracinėse ligose (Rotermund ir kt., 2018). Tyrimo, atlikto su suaugusiomis Wistar žiurkėmis, metu gyvūnai buvo gydomi alkoholiu, kad sukeltų neurotoksiškumą, o Met buvo vartojamas per burną keletą dienų (papildoma 1 lentelė). Rezultatas rodo, kad reaguodamas į alkoholio sukeltą smegenų sužalojimą, Met padidino Ngb ekspresiją priekinėje skiltyje (Bonea ir kt., 2020). Be to, žiurkėms, gydomoms tik Metu, taip pat buvo nustatytas Ngb padidėjimas, patvirtinantis antioksidacines ir apsaugines biologines Met funkcijas (Bonea ir kt., 2020).

Išvada

Ngb yra globinas, atrastas prieš 20 metų. Nuo tada Ngb daugiausia buvo tiriamas dėl kelių biologinių funkcijų. Nemažai eksperimentinių įrodymų rodo, kad Ngb gali būti laikomas endogenine neuroprotekcine molekule, nes jos reguliavimas pagerina kritinį profilį, atsirandantį po išeminių insultų ir smegenų sužalojimų apskritai. Be to, keli tyrimai atskleidė, kad Ngb atlieka apsauginį vaidmenį neurogeneraciniuose sutrikimuose, tokiuose kaip AD ir HD, kur sumažėjusi Ngb ekspresija buvo susijusi su padidėjusia patologijų atsiradimo ir evoliucijos rizika.

Šioje apžvalgoje mes lyginame ir aptariame turimas medžiagas apie kelis iki šiol atrastus natūralius ir sintetinius junginius, kurie gali veikti kaip galimi Ngb farmakologiniai induktoriai, siekiant glaustai, bet išsamiai apibendrinti visą pagrindinę informaciją.

Šioje apžvalgoje pabrėžiamos cheminės struktūros, kurios gali įkvėpti būsimus tyrimus kuriant naujas molekules, galinčias moduliuoti Ngb lygį.

Endogeninė neuroprotekcija, kurią sukelia per didelė Ngb ekspresija, gali būti sėkminga terapinė strategija. Be to, farmakologinė Ngb indukcija natūraliomis ir sintetinėmis molekulėmis gali būti naudinga gydant neurodegeneracines ligas, kurioms iki šiol trūksta veiksmingų gydymo būdų.

Atviros prieigos pareiškimas:

Tai yra atviros prieigos žurnalas, o straipsniai platinami pagal Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4 sąlygas.0 Licencija, leidžianti kitiems perdaryti, koreguoti ir kurti darbą nekomerciniais tikslais. suteikiamas atitinkamas kreditas, o nauji kūriniai licencijuojami identiškomis sąlygomis.

Nuorodos

1. Abdul QA, Choi RJ, Jung HA, Choi JS (2016) Jūrinių dumblių fukosterolio nauda sveikatai: apžvalga: fukosterolio nauda sveikatai. J Sci Food Agric 96:1856-1866.

2. Acconcia F, Totta P, Ogawa S, Cardillo I, Inoue S, Leone S, Trentalance A, Muramatsu M, Marino M (2005) Išgyvenamumas ir apoptozinis 17beta-estradiolio efektas: ER alfa ir ER beta aktyvintos negenominės savybės signalizacija. J Cell Physiol 203:193-201.

3. Ahmadi R, Ebrahimzadeh MA (2020 m.) Resveratrolis – išsami naujausių priešvėžinių vaistų kūrimo ir kūrimo pažangos apžvalga. J Med Chem 200:112356.

4. Ascenzi P, di Masi A, Leboffe L, Fiocchetti M, Nuzzo MT, Brunori M, Marino M (2016) Neuroglobinas: nuo struktūros iki funkcijos sveikatos ir ligų srityje. Mol Aspects Med 52:1-48.

5. Avila-Rodriguez M, Garcia-Segura LM, Hidalgo-Lanussa O, Baez E, Gonzalez J, Barreto GE (2016) Tibolonas apsaugo astrocitines ląsteles nuo gliukozės trūkumo per mechanizmą, apimantį estrogenų receptorių beta ir neuroglobino ekspresijos reguliavimą. Mol Cell Endokrinolis 433:35-46.

6. Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE (2010) Tibolonas moterims po menopauzės: apžvalga, pagrįsta neseniai atliktais atsitiktinių imčių kontroliuojamais klinikiniais tyrimais. Gynecol Endocrinol 26:804-814.

7. Bilska-Wilkosz A, Iciek M, Górny M, Kowalczyk-Pachel D (2017) Hemoproteinų: hemoglobino, mioglobino ir neuroglobino vaidmuo endogeninių tiosulfatų gamybos procesuose. Int. J. Mol. Sci. 18:1315.

8. Bonea M, Filip GA, Toma VA, Baldea I, Berghain AS, Decea N, Olteanu D, Moldovan R, Crivii C, Vinași RC, Micluția IV (2020) Metformino moduliuojantis poveikis etanolio sukeltam nerimui, redokso disbalansui , ir tarpląstelinės matricos lygiai Wistar žiurkių smegenyse. J Mol Neurosci 70:1943-1961.

9. Brittain T, Skommer J, Raychaudhuri S, Birch N (2010) Antiapoptotinis neuroprotekcinis neuroglobino vaidmuo. Int J Mol Sci 11: 2306-2321.

10. Burmester T, Hankeln T (2014) Stuburinių globinų funkcija ir raida. Acta Physiol (Oxf) 211:501-514

11. Burmester T, Weich B, Reinhardt S, Hankeln T (2000) Stuburo globinas, išreikštas smegenyse. Nature 407:520-523.

12. Cardinale A, Fusco FR, Paldino E, Giampà C, Marino M, Nuzzo MT, D'Angelo V, Laurenti D, Straccia G, Fasano D, Sarnataro D, Squillaro T, Paladino S, Melone MAB (2018) Lokalizacija neuroglobinas Huntingtono ligos R6/2 pelės modelio smegenyse. Neurol Sci 39:275-285.

13. Chen C, Wei YZ, He XM, Li DD, Wang GQ, Li JJ, Zhang F (2019a) Naringeninas sukuria neuroapsaugą nuo LPS sukelto dopamino neurotoksiškumo slopindamas mikroglijos NLRP3 uždegimo aktyvaciją. Front Immunol 10:936.

14. Chen JY, Zhu Q, Zhang S, Ouyang D, Lu JH (2019b) Resveratrolis eksperimentiniuose Alzheimerio ligos modeliuose: sisteminga ikiklinikinių tyrimų apžvalga. Pharmacol Res 150:104476.

15. Chen LM, Xiong YS, Kong FL, Qu M, Wang Q, Chen XQ, Wang JZ, Zhu LQ (2012) Neuroglobinas susilpnina Alzheimerio tipo tau hiperfosforilinimą aktyvuodamas Akt signalizaciją. J Neurochem 120:157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com