Chrysin neuroprotekcinis potencialas: mechaninės įžvalgos ir terapinis neurologinių sutrikimų potencialas

Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche turi labai gerą neuroprotekcinį poveikį

1 Nacionalinio farmacinio išsilavinimo instituto Farmakologijos ir toksikologijos katedra ir

Tyrimai (NIPER) – Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, Indija

2 Farmakologijos katedra, Farmacijos mokslų mokykla, Lovely Professional universitetas, Phagwara 144411, Pendžabas, Indija; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Branduolinės medicinos katedra, Sanjay Gandhi medicinos mokslų institutas (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Utar Pradešas, Indija; pragya.mishra640@gmail.com

4 Atėnų nacionalinio ir Kapodistrijos universiteto Medicinos mokyklos Biologinės chemijos katedra,

1152 Atėnai, Graikija; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Neurofarmakologijos tyrimų stiprumas, Jeffrey Cheah medicinos ir sveikatos mokslų mokykla,

Monash University Malaysia, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malaizija; yam.paudel@monash.edu Susirašinėjimas: awanish1985@gmail.com; Tel.: plius 91-972-155-4158 arba plius 91-829-976-4600

Anotacija: Chrysin, augalinė biologiškai aktyvi molekulė, turi daugybę farmakologinių poveikių, įskaitant antioksidacinį, priešuždegiminį,neuroprotekcinis, ir priešvėžį. Vis daugiau įrodymų atskleidė didėjantį chrizino vaidmenį įvairiose srityseneurologiniaisutrikimai, įskaitant Alzheimerio ir Parkinsono ligas, epilepsiją, išsėtinę sklerozę, išeminį insultą, trauminį smegenų sužalojimą ir smegenų auglius. Remiantis naujausių ikiklinikinių tyrimų rezultatais ir tyrimų su žmonėmis duomenimis, šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys skiriamas molekuliniams mechanizmams, kuriais grindžiamasneuroprotekcinischrizino poveikis įvairiemsneurologiniailigų. Be to, kritiškai aptariami galimi iššūkiai ir Chrysin įtraukimo į neuroterapijos repertuarą galimybės.

Raktiniai žodžiai: chrizinas; antioksidantas;neuroprotekcinisagentai;neurologiniaisutrikimai; epilepsija; neurodegeneracinės ligos

1. Įvadas

Pasaulinės ligų naštos (GBD) tyrimas ir Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) šaltiniai praneša, kad bendras poveikis sveikataineurologiniaisutrikimai buvo nepakankamai įvertinti. Nuolat didėjant pasauliniam gyventojų amžiui, didėja pasaulinė naštaneurologiniaisutrikimai kelia didelį iššūkį besivystančių ir išsivysčiusių šalių sveikatos priežiūros sistemų palaikymui. Yra nedaug informacijos apie paplitimą, dažnumą ir ligų naštą, susijusią suneurologiniaisutrikimai Indijoje [1]. Per pastarąjį dešimtmetį padažnėjo sergamumasneurologiniaisutrikimai neigiamai paveikė gyvenimo kokybę, o tai turėjo rimtų socialinių ir ekonominių pasekmių. Dėl padidėjusio sužalojimu susijusių ir neužkrečiamųjųneurologiniaisutrikimams, tyrimai buvo skirti tinkamų valdymo strategijų kūrimui. Dažniausiaineurologiniaisutrikimai yra insultas, epilepsija, Alzheimerio liga (AD), Parkinsono liga (PD), išsėtinė sklerozė (IS), cerebrinis paralyžius, smegenų auglys ir trauminis smegenų sužalojimas (TBI), dėl kurių visame pasaulyje kyla didelių negalių [1-5 . Dauguma šiuo metu turimų farmakoterapinių metodų suteikia tik simptominį palengvėjimą. Be to, su vaistais susijęs nepageidaujamas poveikis dažnai apsunkina gydymą ir dar labiau pablogina šių pacientų gyvenimo kokybę. Todėl pastarąjį dešimtmetį didžioji dalis mokslinių tyrimų buvo nukreipta į tinkamų alternatyvų, turinčių geresnį saugos profilį, paiešką. Atsižvelgiant į tai, augalinės kilmės funkciniai maisto produktai, turintys daug įvairių gydomųjų ir saugos savybių, sulaukė vis didesnio mokslininkų dėmesio. Apskritai,

antriniai augalų metabolitai, įskaitant alkaloidus, flavonoidus, saponinus, terpenus ir kt., turi gydomąjį potencialą. Flavonoidai yra biologiškai aktyvios molekulės, gaunamos iš įvairių augalų ir gyvūnų šaltinių. Buvo pranešta, kad tūkstančiai flavonoidų turi platų spektrą naudos sveikatai [3, 4, 6].

Žmonių mityboje flavonoidai sudaro didžiausią augalinės kilmės polifenolinių medžiagų grupę. Vidutiniškai su maistu suvartojama apie 50–800 mg flavonoidų per dieną. Kaip jau buvo plačiai apžvelgta kitur, flavonoidai daro teigiamą poveikį sveikatai dėl savo antioksidacinių, priešuždegiminių, antivirusinių ir antikancerogeninių savybių per kelis ląstelių signalizacijos kelius [7]. Maistas, kuriame gausu flavonoidų, pavyzdžiui, žalioji arbata, kakava ir mėlynės, daro teigiamą poveikį dėl flavonoidų sąveikos su keliais molekuliniais taikiniais. Pavyzdžiui, įrodyta, kad raudonajame vyne, šokolade ir žaliojoje arbatoje atskirtas epigalokatechino galatas (EGCG) slopina A sukeltą neuronų apoptozę ir kaspazės aktyvumą, skatindamas neuronų išlikimą hipokampe [8]. Be to, gervuogėmis papildyta mityba, praturtinta polifenoliais, buvo siejama su pagerėjusiu motoriniu ir pažinimo pajėgumu vyresnio amžiaus žiurkių modeliuose [9]. Tarp šeimos narių chrizinas yra daug žadantis natūralus flavonoidas, turintis daugybę neuroprotekcinio poveikio, nes mažina oksidacinį stresą, neurouždegimą ir apoptozę [3, 6, 7]. Chrizinas, taip pat žinomas kaip chrizino rūgštis, priklauso flavonų klasei. Jis daugiausia gaunamas iš medaus, propolio, vaisių ir daržovių, visų pirma iš augalo Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiora incarnate, pelkinio kaukolės kepurės ir Oroxylem indicum. Jis pasižymi įvairiomis farmakologinėmis savybėmis, įskaitant priešuždegimines, priešnavikines, antiastmines, antihiperlipidemines, kardioprotekcines,neuroprotekcinis,ir renoprotekcinis [3,8].

Nors yra keletas apžvalgų apie flavonoidų vaidmenį sveikatai ir ligoms, čia daugiausia nagrinėjameneuroprotekcinischrizino poveikis, ypačneurologiniaisutrikimus, remiantis besikaupiančiais ikiklinikiniais įrodymais, ir aptarti atsirandantį jo terapinį potencialą bei apribojimus, kuriuos reikia įveikti, kad jis būtų veiksmingas klinikinis.

cistanchehindi inneuroprotekcinis

2. Chrizino chemija ir farmakokinetika

Chrysin susideda iš dviejų sujungtų žiedų (A ir C), pritvirtintų fenilo žiedu (B) antroje C žiedo padėtyje. Be to, A žiedo 5 ir 7 padėtyse yra prijungta hidroksilo grupė (1 pav.) [3]. Polifenoliai nėra lengvai absorbuojami, ypač esterių, glikozidų ir polimerų pavidalu. Dėl mažos absorbcijos ir didelio metabolizmo bei šalinimo greičio jie turi prastą vidinį aktyvumą. Polifenoliai suyra į aglikonus ir įvairias aromatines rūgštis, juos hidrolizavus žarnyno fermentais. Aglikonai yra širdies glikozidai, laikomi stipriausiais glikozidais. Natūraliai susidarę flavonoidai metabolizuojami I ir II fazės reakcijų metu (konjugacija su metilinimu, sulfatavimu ir gliukuronizacija) ir pašalinami iš organizmo.

Norint įvertinti chrizino farmakologinę naudą ir biologinį prieinamumą, būtina suprasti nuotėkio pernešėjų vaidmenį ir jo metabolitų likimą. Yra trys pagrindiniai chrizino konjugatų pernešėjai: (a) su atsparumu daugeliui vaistų susijęs baltymas (MRP2), (b) atsparumas krūties vėžiui baltymas (BCRP) ir (c) ATP surišimo kasetė (ABC). MRP2, taip pat žinomas kaip ABCC2, yra pašalinimo ištekėjimo pernešėjas, kuris tiekia anijonus, įskaitant vaistų konjugatus ir konjuguotą bilirubiną. Jis daugiausia išreiškiamas kepenyse, inkstuose ir placentoje. Chrizino metabolitai Caco-2 ląstelėse pernešami per MRP2 [10]. Šiuos konjugatus sulfatazės ir gliukuronidai gali hidrolizuoti į chriziną, kai jie patenka į plonąją žarną. Tyrimai su Caco-2 ląstelių linijomis parodė, kad chrizinas pasižymi palankiomis membranos pernešimo savybėmis [10]. Tačiau didelis nepakitusio chrizino kiekis išmatų mėginiuose rodo prastą jo absorbciją žarnyne. BCRP (taip pat žinomas kaip ABCG2), svarbus 2 fazės metabolitų (chrizino konjugatų) ABC šeimos baltymų ištekėjimo pernešėjas, yra enterocitų ir hepatocitų viršūninėje membranoje.

Buvo pranešta, kad anijonų inhibitorius MK-571 sumažina chrizino metabolitų (gliukuronido ir sulfato konjugatų) pašalinimą iš Caco-2 ląstelių, o tai rodo, kad MRP2 gali slopinti chrizino gliukuronido ir sulfato konjugatų išsiskyrimą iki 71 proc. [11]. Mirtina chrizino dozė per burną yra 4350 mg/kg [12].

1 pav. Chrizino cheminė struktūra ir svarbūs priešuždegiminiam ir antioksidaciniam aktyvumui skirti farmakoforai.

Pagrindinis chrizino apribojimas yra jo prastas biologinis prieinamumas, daugiausia dėl didelio metabolizmo. Jis plačiai metabolizuojamas žarnyne, kepenyse ir keliose tikslinėse ląstelėse konjugacijos, biotransformacijos ir gliukuronidų bei sulfatų darinių gamybos būdu. Chrysin pasiskirstymo tūris yra labai mažas, o jo biologinis prieinamumas yra apie {{0}},003–0,02 proc. Chrizino metabolitų – sulfonato ir gliukuronido – kiekis šlapime ir plazmoje yra labai mažas, o didžiausia koncentracija yra tulžyje [13]. Tačiau šiuo metu dedamos didelės pastangos siekiant įveikti šį apribojimą, ir jie bus aptarti toliau.

3. Galimi Chrysin neuroprotekciniai mechanizmai

Pranešama, kad Chrysinas stengiasineuroprotekcinispoveikis įvairiais mechanizmais, įskaitant antioksidacines, priešuždegimines ir antiapoptotines funkcijas, MAO slopinimą ir GABA mimetikas. TheneuroprotekcinisChrizino mechanizmai parodyti 2 ir 3 paveiksluose.

3.1. Chrysin kaip antioksidantas

Chrysin yra flavonoidas, turintis difenilpropano (C6C3C6) skeleto sistemą. Struktūros ir aktyvumo ryšio tyrimais buvo įrodyta, kad difenilpropano (C6C3C6) skeletas ir hidroksilo (-OH) pakaitų padėtis yra labai svarbūs chrizino antioksidacinei ir priešuždegiminei veiklai (1 pav.). Tolesnis šių hidroksilo grupių pakeitimas metoksi arba etoksi grupėmis sumažina chrizino antioksidacinį ir priešuždegiminį aktyvumą, o C=C (tarp 2 ir 3 pozicijų) taip pat yra svarbus šiai veiklai. Svarbūs chrizino farmakoforai ir atitinkamas biologinis aktyvumas pavaizduoti 1 paveiksle [14].

Branduolinio faktoriaus eritroidinis 2-susijęs faktorius 2 (Nrf2), svarbus transkripcijos faktorius, skatinantis antioksidacinį poveikį, yra reguliuojamas chrizino [15]. Po aktyvavimo Nrf2 atsijungia nuo Keap1 ir migruoja į branduolį, kur prisijungia prie antioksidacinio atsako elemento (ARE) ir suaktyvina hemo oksigenazės -1 (HO-1) ir NAD( P)H chinono oksidoreduktazė 1 (NQO-1) (3 pav.). Pasroviui perduodama Nrf2 signalizacija skatina antioksidacinių faktorių (SOD, GSH ir GST) gamybą ir taip užkerta kelią oksidacinio streso sukeltam ląstelių pažeidimui [15].

Pagrindiniai oksidacinio streso tarpininkai yra įvairių tipų reaktyviosios deguonies rūšys (ROS) [16]. Oksidacinio streso metu sutrinka pusiausvyra tarp ROS susidarymo ir pašalinimo, todėl ROS kaupiasi ląstelės viduje [16,17]. Padidėjusi ROS ekspresija ląstelės viduje sukelia neurodegeneraciją dėl padidėjusios lipidų peroksidacijos, mitochondrijų disfunkcijos ir suaktyvinant apoptotinę ląstelių mirtį [18]. Chrysinas daro savoneuroprotekcinispoveikį daugiausia sumažinant prooksidantų kiekį (ROS ir lipidų peroksidaciją) ir padidinant antioksidantų gynybos faktorius (3 pav.) [19–23].

2 pav. Chrizino poveikis signalizacijos tinkluose, susijusiuose su daugybe neuropatologinių būklių.

Chrysin taip pat gali netiesiogiai paveikti oksidacinį stresą ląstelės viduje, skatindamas įvairių pagrindinių antioksidantų fermentų ekspresiją (2 pav.), įskaitant superoksido dismutazę (SOD), katalazę (CAT) ir glutationo peroksidazę (GPx) [22,24–26]. . Iš trijų mūsų organizme esančių SOD izoformų SOD1 ir SOD3 atlieka svarbiausius vaidmenis antioksidantų gynybos mechanizme [27, 28]. SOD, CAT ir GPx pasižymi antioksidacinėmis funkcijomis, katalizuodami labai reaktyvaus superoksido dismutaciją į mažiau reaktyvų vandenilio peroksidą (H2O2), iš H2O2 generuodami vandenį ir dioksido molekulę, tuo pačiu slopindami lipidų peroksidaciją [25, 28–30]. Glutationas (GSH), tripeptidas, kurio gausu citozolyje ir ląstelių organelėse, oksiduojamas į glutationo disulfidą (GSSG), o greitas GSH – GSSG – GSH tarpusavio konvertavimas palaiko ląstelių redokso pusiausvyrą [31]. Nustatyta, kad chrizinas skatina GSH ekspresiją, taip sumažindamas oksidacinį stresą [32].

3 pav. NRF-2 ir NF-KB kelio moduliavimas chrizinu. ROS/RNS tarpininkauja keičiant NRF-2 signalizaciją ir jungiasi su NF-KB signalizacijos keliu. NRF-2 signalizacija suaktyvina antioksidantų baltymų, ty hemo oksigenazės-1 (HO-1), NAD(P)H chinono oksidoreduktazės 1 (NQO-1) ir glutamato, ekspresiją. -cisteino ligazės katalizinis subvienetas (GCLC, greitį ribojantis fermentas glutationo sintezei). Hemo skilimas gamina anglies monoksidą (CO), kuris slopina redoksui jautrų NF-KB aktyvaciją. Pavaizduotos tikėtinos chrizino veikimo vietos.

3.2. Chrysin kaip priešuždegiminis agentas

Uždegimas yra natūrali organizmo reakcija į sužalojimą, infekciją ar traumą. Po indukcijos tai sukelia reakcijų kaskadą, kurios galiausiai pašalina įsibrovusius patogenus ir pradeda žaizdų gijimo procesą kartu su angiogeneze [33]. Pirmasis svarbus neurouždegimo žingsnis yra mikroglijų ląstelių aktyvinimas [34]. Mikroglijos aktyvacija daugiausia vyksta dėl c-Jun N-galinės kinazės (JNK) ir aktyvuotų B ląstelių (NF-KB) signalizacijos kelio branduolinio faktoriaus kappa lengvosios grandinės stiprinimo [35]. NF-KB signalizaciją gali apsunkinti su patogenu susijęs molekulinis modelis (PAMP) / su pažeidimu susijęs molekulinis modelis (DAMP) molekulės per į Toll panašius receptorius (TLR) ir pažangių glikuotų galutinių produktų receptorius (RAGE) [36]. Žemiau esantys NF-KB efektorių keliai apima iNOS, ciklooksigenazę-2 (COX-2) ir įvairius uždegimą skatinančius citokinus [37, 38]. Nustatyta, kad padidėjęs priešuždegiminių citokinų (IL-1, TNF- ir prostaglandinų) kiekis pažeidžia kraujo ir smegenų barjerą (BBB) ​​ir sukelia neuronų ląstelių apoptozę [39, 40]. DAMP ir PAMP aptikimas modelio atpažinimo receptoriais (PRR), tokiais kaip NLRP, skatina baltymų agregatų susidarymą, galiausiai sukeliančių uždegimų susidarymą (2 pav.) [41]. Inmosomos toliau skatina uždegimą skatinančių citokinų, tokių kaip IL-1, IL-18, sekreciją ir piroptozę, o tai sukelia sunkų uždegiminių ląstelių atsaką [42, 43].

Nustatyta, kad chrizino priešuždegiminis aktyvumas pasitarnaujaneuroprotekcinispo smegenų išemijos moduliuojant estrogenų receptorius [44]. Taip pat pranešta, kad Chrysin moduliuoja JNK ir NF-KB ekspresiją ir taip riboja neurouždegimo progresavimą [35, 45–47]. Įrodyta, kad jis moduliuoja NF-KB ekspresiją per PI3K/AKT/mTOR ir NLRP3 kelius ir panaikina neurouždegimą [45, 48–50]. Chrysin taip pat gali slopinti neurouždegimą, mažindamas uždegimo formavimąsi, susilpnindamas NLRP3 signalizacijos kelią [48, 49]. Kita vertus, chrizinas tiesiogiai slopina uždegimą skatinančius citokinus (IL-1, TNF- ir prostaglandinus) ir veikianeuroprotekcinisefektai [46,47,51].

3.3. Chrysin kaip antiapoptotinė priemonė

Apoptozė yra natūralus ląstelių mirties procesas, kurį skatina du mechanizmai, ty išorinis ir vidinis (Elmore, 2007). Išorinis kelias prasideda po to, kai ligandai, tokie kaip Fas ir TNF-, prisijungia atitinkamai prie mirties receptorių FasR ir TNFR (2 pav.) [52]. Tai sukelia mirties signalus ląstelės viduje, todėl suaktyvėja kaspazė-8, o tai dar labiau skatina kaspazės-3 aktyvavimą. Savo ruožtu kaspazė -3 pradeda daugybę reakcijų, žinomų kaip vykdymo kelias, kuris galiausiai sukelia apoptozę [52–55]. Kita vertus, vidinis kelias prasideda nuo įvairių išorinių dirgiklių, įskaitant spinduliuotę, toksinus, hipoksiją ir oksidacinį stresą, veikiant ląstelę. Tai padidina mitochondrijų membranų pralaidumą ir proapoptotinių baltymų išsiskyrimą į citozolį [56,57]. Šie įvykiai dar labiau suaktyvina kaspazę-9, o tai galiausiai suaktyvina kaspazę-3 ir taip suaktyvina vykdymo kelią [52,58]. Nustatyta, kad gydymas Chrysin sumažina neurodegeneraciją, nes slopina išorinius, vidinius ir apoptozės vykdymo kelius bei susilpnina TNF-, kaspazės-3/8 ekspresiją ir oksidacinį stresą (2 pav.) [47,59–61] .

BCL2 baltymų šeima atlieka svarbų vaidmenį kontroliuojant ir reguliuojant apoptozinį procesą. Apoptozės metu sumažėja antiapoptotinių baltymų (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w), o proapoptotinių baltymų (Bcl{{8}) ekspresija. }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik ir Blk) padidinamas [52]. Buvo pastebėta, kad chrizino skyrimas yra susijęs su padidėjusia anti-apoptotinių baltymų ekspresija ir sumažėjusia proapoptotinių baltymų ekspresija [59–63]. Nustatyta, kad chrizinas, veikiantis nereguliuojamą su apoptoze susijusių baltymų stadiją, slopina pelių smegenėlių granuliuotų neuronų neuronų mirtį [61].

3.4. Chrysin kaip MAO inhibitorius

Dopaminas (DA) yra vienas iš svarbiausių smegenyse esančių neurotransmiterių. Sumažėjęs DA lygis stebimas PD pacientų striatum ir hipokampo smegenų srityse. Dopamino biosintezė prasideda tirozino hidroksilinimu tirozino hidroksilaze, o per keletą reakcijų jis susintetinamas ir saugomas dopaminerginių neuronų sinaptinėse pūslelėse [64]. Nustatyta, kad Chrysin mažina dopamino išeikvojimą ir apsaugo nuo dopaminerginių smegenų neuronų neurodegeneracijos [61, 65]. Taip pat buvo pastebėta, kad gydymas chrizinu gali reikšmingai paskatinti dopamino lygio atsistatymą hipokampe ir smegenų prefrontalinėje žievės srityje [66].

Po išskyrimo iš neuronų dopaminą metabolizuoja MAO ir COMT (į DOPAC ir HVA) fermentus ir tam tikru mastu alkoholio/aldehido dehidrogenazės [64]. Chrizinas slopina MAO-A ir MAO-B aktyvumą [61,67] ir palaiko dopamino kiekį smegenyse. Be to, jo vartojimas apsaugo nuo dopamino, DOPAC ir HVA lygio pokyčių PD sukeltų gyvūnų smegenyse [65, 68], o tai palaiko terapinį chrizino potencialą sergant PD.

3.5. Chrysin neuroprotekcinis vaidmuo per GABA mimetinį veiksmą

GABA yra svarbiausias slopinantis neurotransmiteris smegenyse. Joje eksponuojama aneuroprotekcinispoveikis slopindamas smegenų sužalojimą, neuronų pažeidimą, autofagiją (padidėjus Bcl-2/Bax santykio reguliavimui ir aktyvinant AKT, GSK-3 ir ERK signalines molekules), taip pat neuronų ląstelių mirtį [69]. Tokiu būdu GABA demonstruoja terapinį potencialą įvairiose srityseneurologiniaisutrikimai [69,70]. Dauguma flavonoidų, įskaitant chriziną, turi GABA mimetinį poveikį [71]. Nustatyta, kad Chrysin moduliuoja GABAA receptorius ir taip panaikina nerimą ir į depresiją panašų elgesį [72–74]. Todėl jis gali veiktineuroprotekcinisper GABAerginės inervacijos moduliavimą.

4. Chrysin vaidmuo sergant įvairiais neurologiniais sutrikimais

TheneuroprotekcinisChrizino potencialas buvo plačiai ištirtas kelioseneurologiniaisutrikimai. Išsamus tyrimų, patvirtinančių chrizino vaidmenį įvairiose srityse, sąrašasneurologiniaisutrikimai pateikti 1 lentelėje.

1 lentelė. Eksperimentiniai įrodymai patvirtinaneuroprotekcinischrizino vaidmuo įvairioseneurologiniaisutrikimai.

4.1. Chrysinas mūsų eros metais

AD yra vienas iš labiausiai paplitusių progresuojančių neurodegeneracinių sutrikimų, kuriam būdinga demencija, o beta amiloido (A ) oligomerizacija ir tau baltymo hiperfosforilinimas laikomi svarbiais patologiniais požymiais. Šie nenormalūs baltymų agregatai inicijuoja įvairius ląstelių atsakus (neuro uždegimą, mitochondrijų disfunkciją, epigenetinius pakitimus ir BBB pokyčius) ir galiausiai sukelia neuronų mirtį [108].

Tyrimai parodė, kad chrizinas gali turėti teigiamą poveikį AD ligų modeliams. Gyvūnų gydymas magnetinėmis PEGilinto silicio dioksido nanosferomis, kuriose yra chrizino, sumažino A sukeltą atminties sutrikimą, galbūt dėl ​​to, kad sumažėjo hipokampo lipidų peroksidacijos lygis ir padaugėjo antioksidantų molekulių (GSH, GPX, katalazės, SOD, GSH). 22,83,109]. Kitame tyrime buvo įrodyta, kad laisvasis chrizinas ir CN-SLN sumažino mokymosi sutrikimą ir A sukeltą neurouždegimą, sumažindami IL-1, IL{{8} raišką. } ir TNF- smegenyse [82]. Įrodyta, kad sergant MTZ sukelta hipotiroze ir su ja susijusia demencija, gydymas chrizinu sumažina atminties praradimą, sumažindamas sumažėjusį glutamato kiekį ir Na plius / K plius -ATPazės aktyvumą [110].

4.2. Chrysinas PD

PD yra antras pagal dažnumą neurodegeneracinis sutrikimas, kuriam būdingi motoriniai (bradikinezija, rigidiškumas, drebulys) ir nemotoriniai pasireiškimai (skausmas, šlapimo pūslės ir žarnyno sutrikimai, depresija). Dėl lėtinės būklės pacientas dažnai sutrikdo eiseną, netinkamą pusiausvyrą ir pažinimo sutrikimus [5,81].

Įrodyta, kad Chrysin turi teigiamą poveikį įvairiuose eksperimentiniuose PD modeliuose. 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridino (MPTP) sukeltame eksperimentiniame PD modelyje gydymas chrizinu sumažino dopaminerginių neuronų praradimą, galbūt sušvelninant apoptozę moduliuojant AKT/GSK3 kelią ir atkuriant BCL2 šeimos baltymų disbalansą [61]. Gydymas Chrysin taip pat sumažino 6-hidroksidopamino (6-OHDA) sukeltą dopaminerginį neuronų nykimą substantia nigra pars compacta dopaminerginiuose neuronuose, nes sušvelnino oksidacinį stresą aktyvinant NRF2/HO{14. }} kelias ir neurouždegimas [65,78]. Chrysin atstatė striato dopaminerginį neuronų praradimą ir pagerino dopamino apykaitą juostoje [77], palaikydamas apsauginį chrizino poveikį motorinėms funkcijoms [76].

4.3. Chrysin serga epilepsija

Epilepsija yra pražūtinganeurologiniaisutrikimas, kuriam būdingi neprovokuoti pasikartojantys priepuoliai, kurie gali būti siejami su nenormaliu neuronų aktyvumu. Epilepsijos patomechanizmas dar nėra visiškai suprantamas. Tačiau sužadinamosios ir slopinančios neurotransmisijos disbalansas smegenyse gali prisidėti prie priepuolių atsiradimo ir plitimo. Be to, jonų kanalų ekspresijos pokyčiai smegenyse laikomi tikėtina pagrindine priežastimi [111–113].

Hidroetanoliniame Passiflora incarnata L. ekstrakte, jo vandeninėje formoje (PIAE), taip pat Passiflora incarnata hidroetanoliniame (PIHE) ekstrakte yra veikliosios medžiagos chrizino. Nustatyta, kad jų vartojimas sumažino pentilentetrazolo (PTZ) sukeltų priepuolių pradžios laiką, jų sunkumą ir nejudrumo laikotarpį [86,87]. Pyrus pashia vaisių etanolinio ekstrakto (kurių sudėtyje yra veikliosios medžiagos chrizino) vartojimas PTZ sukeltų traukulių metu parodė prieštraukulinį poveikį, taip pat antioksidacinį poveikį [85].

kas yra acistanchedėlParkinsono liga

4.4. Chrysin serga IS

IS yra gana dažna centrinės nervų sistemos liga, kuriai būdinga uždegiminė demielinizacija. Mielino apvalkalas yra būtinas smegenų ir nugaros smegenų neuronų aksonų apsaugai, o IS laikoma autoimunine liga. Gyvūnų modelis, naudojamas imituojant IS patogenezę ir tiriant terapines intervencijas, yra eksperimentinis autoimuninio encefalomielito (EAE) modelis. Nustatyta, kad chrizino skyrimas MS gyvūnų ligų modeliuose pagerino klinikinius balus. Be to, histono deacetilazės inhibitoriai (HDACi) buvo pasiūlyti kaip galimi veiksmingi agentai gydant uždegimines neurologines ligas, įskaitant IS, dėl jųneuroprotekcinisir imunosupresinis poveikis. Chrysin gali blokuoti HDAC ekspresiją ir sumažinti neurouždegimą EAE modelyje [114]. Tai taip pat sukelia svorio mažėjimą, mažina citotoksiškumą gyvūnams, o tai rodo, kad chrizino sukeliamas HDAC slopinimas gali būti naudingas graužikų EAE modelyje [93].

Chrysin taip pat gali turėti reikšmingą poveikį žmogaus DC (dendritinėms ląstelėms). Jis gali toliau pašalinti monocitus periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse (PBMC) in vitro ir slopinti uždegiminių citokinų gamybą, taip pat metabolinį PBMC aktyvumą, skatinamą lipopolisacharido (LPS). Be to, buvo įrodyta, kad Chrysin sukelia DC fenotipinius ir funkcinius pokyčius [94]. Visi šie atradimai rodo, kad chrizinu apdoroti m-DC gali sumažinti HLA-DR kostimuliacines molekules ir sukelti T ląstelių proliferaciją. Todėl buvo pasiūlyta, kad slopinantis chrizino poveikis antigeno pateikimui gali atlikti gyvybiškai svarbų vaidmenį EAE ir MS patogenezėje [109]. Be to, buvo pranešta, kad chrizinas slopina kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulės - 1 ekspresiją slopindamas NF-KB/MAPK signalizaciją, kuri taip pat yra reikšmingai susijusi su IS patogeneze [46].

4.5. Chrysin dėl trauminio ir išeminio smegenų pažeidimo

TBI laikoma viena iš įprastų etiologijųneurologiniaisutrikimai. Yra įvairių klinikinių TBI požymių, įskaitant sumažėjusį budrumą, dėmesį, atminties praradimą, regėjimo pablogėjimą, raumenų silpnumą ir kt. Nustatyta, kad gydymas chrizinu sumažina TBI sukeltą akių motorinę disfunkciją ir atminties sutrikimą, nes slopina neurouždegimą ir apoptozę, padidindamas Bcl-2 šeima ir sumažėjęs Bax baltymo reguliavimas [62,89]. Kitame tyrime chrysin padėjo sumažinti su TBI susijusį nerimą ir į depresiją panašų elgesį. Be to, buvo įrodyta, kad gydymas chrizinu (10 ir 20 mg/kg) sumažina smegenų edemą po išeminio insulto [89]. Chrysin dar labiau sumažino po išeminį sužalojimą, sumažindamas priešuždegiminių citokinų (TNF- ir IL-10) ekspresiją, taip pat sumažindamas proapoptotinį (Bax) ir padidindamas anti-apoptotinių (Bcl2) baltymų ekspresiją. darantisneuroprotekcinisefektai [45,89].

4.6. Chrysinas Gliome

Gliomos yra labiausiai paplitę smegenų augliai, kuriuos sukelia glijos ląstelių nenormalus dauginimasis, atsirandantis tiek smegenyse, tiek nugaros smegenyse. Glialinės ląstelės, įskaitant astrocitus, oligodendrocitus ir mikroglijas, palaiko neuronų funkciją. Įrodyta, kad propolyje esantys junginiai, tokie kaip CAPE ir chrizinas, gali slopinti NF-KB signalizacijos kelią, pagrindinę signalizacijos ašį gliomos vystymuisi ir progresavimui [115]. Be to, buvo pastebėta, kad etanolinis propolio ekstraktas sąveikauja su TMZ kompleksu ir gali slopinti glioblastomos progresavimą [115].

Gydymas Chrysin sustabdo gliomos ląstelių ciklą G1 fazėje padidindamas P21 (waf1/cip1) baltymą ir aktyvuodamas P38-MAPK [100]. Chrysin kartu su pušies spyglių ekstraktais gali reguliuoti O-6-metilguanino-DNR metiltransferazės (MGMT) slopinimą ir AKT signalizaciją, kurios vaidina pagrindinį vaidmenį gliomagenezėje [99]. Chrysin pasižymėjo didesniu antiglioblastomos aktyvumu, palyginti su kitais junginiais (PWE, pinocembrinu, tilirozidu) GBM8901 ląstelėse. Jis buvo susijęs su sumažėjusiu augimu nuo 25 iki 100 uM, priklausomai nuo laiko GBM8901 ląstelėse [99]. Tačiau, priešingai nei kiti junginiai, chrizinas nepažeidė kitų glijos ląstelių linijų (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 ir žiurkių mišrių glijos ląstelių), o tai rodo, kad jis gali turėti specifinių antiglioblastomos savybių, nepaveikdamas normalių ląstelių. 99]. Kaspazės -3 ir poli (ADP-ribozės) polimerazės (PARP) skilimas buvo toliau aptiktas gydant chrizinu, ir buvo įrodyta, kad jis sumažina proliferaciją ir sukelia apoptozę esant didelėms koncentracijoms [98].

4.7. Galimi Chrysin apribojimai ir sušvelninimo strategijos

Ikiklinikiniai įrodymai patvirtinaneuroprotekcinischrizino vaidmuo; tačiau klinikiniai tyrimai yra riboti dėl prasto junginio biologinio prieinamumo [116,117]. Mažas biologinis prieinamumas (mažiau nei 1 proc.) daugiausia susijęs su prastu jo tirpumu vandenyje, taip pat dėl ​​didelio ikisisteminio ir pirmojo praėjimo metabolizmo [118, 119]. Didžioji dalis suvartoto chrizino lieka neabsorbuota ir išsiskiria su išmatomis, o tai rodo prastą jo biologinį prieinamumą [118,120–122]. Todėl pirmenybė turėtų būti teikiama įvairiems chrizino biologinio prieinamumo gerinimo būdams. Chemiškai pagrindiniai chrizino karkasai gali būti pakeisti, kad būtų geresnis biologinis prieinamumas ir metabolinis stabilumas, išlaikant joneuroprotekcinismechanizmai. Formulės pagrįsti smegenų biologinio prieinamumo didinimo metodai atrodo tinkami išlaikant neuroprotekcinius mechanizmus.

Pastaraisiais metais tyrimai buvo skirti kelių formulių kūrimui, siekiant pagerinti chrizino veiksmingumą, įveikiant mažo biologinio prieinamumo problemą. Nanoformuliacijos metodai pagerino smegenų biologinį prieinamumą. Nustatyta, kad natrio oleato pagrindu pagamintos natrio oleato nanoemulsijos, kurių sudėtyje yra chrizino, slopina chrizino konjugaciją per pirmąjį praėjimą gliukuronidu ir padidino didžiausią koncentraciją plazmoje 4- kartus [119]. Chrizino pripildyta PLGA-PEG nanodalelių formulė pagerino chrizino įsisavinimą ląstelėse T47D ir MCF7 ląstelių linijose [123]. Be to, chrizino kokristalai buvo sukurti su citozinu ir tiamino hidrochloridu, siekiant padidinti tirpimo ir tirpumo greitį 3-4- kartus, todėl buvo nustatyta, kad in vivo ir in vitro tyrimais pagerėjo chrizino absorbcija [124]. Dėl chrizino pripildytų kietų lipidų nanodalelių pagerėjo biologinis prieinamumas per burną ir pan.neuroprotekcinispoveikis mažesnėmis dozėmis [125]. Pastaruoju metu sukūrus chrizinu įkrautus biotinu konjuguotus nanostruktūrinius lipidų nešiklius (NLC), didžiausia chrizino koncentracija plazmoje buvo sėkmingai padidinta 5–8- kartus [126]. Apskritai nanoformuliacijos metodas pagerino biologinį prieinamumą ir metabolinį stabilumą, išlaikant neuroprotekcinį poveikį. Be to, šio metodo tinkamumas chrizino biologiniam prieinamumui gerinti dar turi būti nustatytas klinikinėje sąrangoje.

cistanche augalas

4.8. Išvados ir ateities perspektyvos

Nauji ikiklinikiniai įrodymai rodo, kad flavonoidai yra daug žadantis pagrindas ateityje kuriant vaistus, susijusius suneurologiniailigų. Chrysin pasirodė kaip veiksmingas flavonoidas ir sulaukė didelio tyrimo dėmesio. TheneuroprotekcinisChrizino poveikis buvo įrodytas dėl jo antioksidacinio, priešuždegiminio, antiapoptozinio ir MAO slopinimo potencialo. Nepaisant kelių ikiklinikinių tyrimų, kuriuose pabrėžiamas tikėtinas chrizino vaidmuo įvairioseneurologiniaiŠiuo metu trūksta klinikinių įrodymų, daugiausia dėl prasto biologinio prieinamumo ir metabolinio stabilumo. Sintetinių chrizino analogų ir nanoformuliacijų kūrimas gali būti perspektyvi strategija, padedanti įveikti su chrizinu susijusius farmakokinetinius iššūkius. Tolimesnis specifinių į smegenis nukreiptų nanoformulių kūrimas ir chrizino tiekimas į nosį gali turėti papildomų pranašumų gerinant smegenų biologinį prieinamumą, apeinant pirmojo praėjimo efektą ir kuriant būsimų klinikinių tyrimų pagrindus.

Autoriaus indėlis: Conceptualization, AM ir EA; metodika, RB, PSM, AM; formali analizė, AM, NK; tyrimas, RB, AM; ištekliai, RB, PSM; duomenų tvarkymas, AM, RB; rašymas – originalaus projekto rengimas, AM, RB, PSM; rašymas – peržiūra ir redagavimas, CP, YNP, EA; vizualizacija, AM; priežiūra, AM, EA, CP Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas: Šis darbas negavo išorės finansavimo.

Institucinės peržiūros tarybos pareiškimas: Netaikoma.

Informuoto sutikimo pareiškimas: Netaikoma.

Duomenų prieinamumo pareiškimas: šiame tyrime nebuvo sukurta ar analizuojama naujų duomenų. Dalijimasis duomenimis netaikomas šiam straipsniui.

Padėkos: Autorius (AM) nori padėkoti Chemijos ir trąšų ministerijos Farmacijos departamentui, Govt. Indijos ir Nacionalinio farmacijos švietimo ir tyrimų instituto (NIPER), Guwahati, reikalingos infrastruktūros ir įrenginių. Vaizdai buvo „Sukurti naudojant BioRender.com“.

Interesų konfliktai: autoriai pareiškia, kad nėra su šiuo darbu susijusio interesų konflikto.